宮頸癌篩查難點(diǎn)與對策

1、宮頸癌篩查難點(diǎn)與對策第一頁，共三十九頁。內(nèi)容2第二頁，共三十九頁。中國宮頸癌篩查的現(xiàn)狀3篩查的現(xiàn)狀中國80%的人在健康方面的投入花在了臨死前一個月的治療上 -有病才會關(guān)注現(xiàn)有篩查主要是“時機(jī)性篩查：婦女因不適去醫(yī)院就診，在醫(yī)院偶然進(jìn)行的篩查，多集中在城市婦女，篩查方法包括HPV檢測和液基細(xì)胞學(xué)主要是細(xì)胞學(xué)衛(wèi)生部辦公廳副主任毛群安指出： 我們中國人必須要轉(zhuǎn)變觀念，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)必須從過去重治療轉(zhuǎn)為以預(yù)防為主。第三頁，共三十九頁。中國宮頸癌篩查的現(xiàn)狀4篩查的現(xiàn)狀我國政府在“十二五規(guī)劃中提出要重視宮頸癌的篩查和預(yù)防，但人均資源有限?！敖M織性篩查：普通人群篩查國家兩癌篩查，由婦科等臨床科室承擔(dān)202

2、2-2022年 國家啟動農(nóng)村婦女兩癌篩查，共計完成1169萬人次，其中多采用巴氏細(xì)胞學(xué)涂片20222022年期間，國家方案每年為1000萬名農(nóng)村婦女免費(fèi)進(jìn)行宮頸癌篩查健康體檢：僅少局部有疾病防范意識人群或單位進(jìn)行體檢但實(shí)際上，中國大陸年齡25-65歲婦女，高達(dá)3.52億，這些人群都是宮頸癌篩查的適齡人群。中國宮頸癌篩查市場的滲透率2%，而美國和歐洲的市場滲透率為30% 和8%第四頁，共三十九頁。20222022年國家兩期宮頸癌篩查工程結(jié)果2022-2022年不同地區(qū)宮頸癌前病變及浸潤癌檢出率1/10萬5五年共檢出43,654例宮頸癌及癌前病變共計檢測70,050,000人宮頸癌前病變37,84

3、8例檢出率0.05%宮頸癌5,806例檢出率0.008%第五頁，共三十九頁。中國流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)與國家兩癌篩查數(shù)據(jù)比照宮頸癌前病變檢出率、宮頸癌檢出率比照62022-2022年國家兩癌篩查中，宮頸癌前病變和宮頸癌檢出率明顯偏低！1、趙方輝，喬有林等 2022年柳葉刀腫瘤學(xué)雜志. Lancet Oncology. November 12, 2022 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70256-42、劉穎。中國農(nóng)村婦女“兩癌檢查工程介紹。國家衛(wèi)生計生委婦幼健康效勞司，2022.8第六頁，共三十九頁。國家衛(wèi)計委針對兩癌篩查問題提出建議建議：7加強(qiáng)工程管理加強(qiáng)基層人員培訓(xùn)加強(qiáng)信息管

4、理，提高信息質(zhì)量探索更有效的“兩癌檢查方法，提高篩查效果-探索更有效的適合中國的篩查模式：2022年開始應(yīng)用HPV檢測作為宮頸癌初篩方法試點(diǎn)第七頁，共三十九頁。目前中國HPV檢測行業(yè)現(xiàn)狀截至2022年底，共有27個廠家超過60種HPV檢測產(chǎn)品技術(shù)種類繁多進(jìn)口/國產(chǎn)FDA/CE/CFDA雜交捕獲法/膜雜交法/熒光定量PCR法臨床醫(yī)生的困惑那些方法準(zhǔn)確性高？那些結(jié)果有臨床意義？第八頁，共三十九頁。9目前中國宮頸癌篩查策略第九頁，共三十九頁。內(nèi)容10第十頁，共三十九頁。我們關(guān)注什么？11第十一頁，共三十九頁。2022年3月全國婦產(chǎn)科年會郎景和院士提出“八字方針：12精確篩查，風(fēng)險分層第十二頁，共三十

5、九頁。宮頸病變與HPV感染的關(guān)系13約70%的HPV感染會在1年內(nèi)自我去除，約90%的HPV感染會在2年內(nèi)自我去除，約10%的HPV感染會持續(xù)存在。高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌明確病因第十三頁，共三十九頁。篩查中初篩的根本或核心是什么？14什么是篩查？在外表健康的人群中，運(yùn)用快速、簡便的檢驗(yàn)、檢查或其它方法，將那些可能有病的人同那些可能無病的人區(qū)分開來，篩查試驗(yàn)不是診斷試驗(yàn)，僅是一種初步檢查，對篩查試驗(yàn)陽性者或可疑陽性者，必須進(jìn)行進(jìn)一步確診，以便對確診病人采取必要的措施。宮頸癌篩查中初篩的核心和根本是提高篩查的靈敏度，減少漏診從技術(shù)和方法學(xué)上不斷變革和提升，其本質(zhì)也是為了提升靈敏度巴氏涂片液基

6、細(xì)胞學(xué)HPV檢測篩查策略的不斷更新，不同方法先后次序的組合，均是為了提升篩查靈敏度，同時最小化對人群的傷害單獨(dú)細(xì)胞學(xué)初篩細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV初篩第十四頁，共三十九頁。美國ASCCP指南的糾結(jié)：聯(lián)合篩查？單獨(dú)HPV初篩？HPV檢測雜交捕獲二代技術(shù)careHPV/HC2推動ASCCP指南的更新2001 美國ASCCP指南推薦采用細(xì)胞學(xué)單獨(dú)初篩，HPV DNA檢測用于ASCUS婦女的分流管理2006 年ASCCP和2022 ACOG指南推薦HPV DNA檢測+液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查30歲以上婦女2022/2022年ASCCP發(fā)表指南將高危型HPV檢測聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查間隔延長至5年美國NCI組織的采用雜交捕獲二

7、代技術(shù)進(jìn)行的著名ALTS研究，即ASCUS/LISIL Triage Study研究數(shù)據(jù)發(fā)表來自歐洲7項(xiàng)研究薈萃分析和長達(dá)6年隨訪數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合篩查雜交捕獲二代技術(shù)+細(xì)胞學(xué)與單獨(dú)采用細(xì)胞學(xué)篩查的CIN的累積發(fā)病風(fēng)險比照結(jié)果美國Kaiser醫(yī)學(xué)中心采用雜交捕獲二代技術(shù)對近100萬婦女長達(dá)9年的篩查隨訪研究數(shù)據(jù)結(jié)果第十五頁，共三十九頁。指南明確指出：第一步初篩：30-65歲婦女首選高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測第二步分流：重復(fù)聯(lián)合篩查、HPV16/18分型、陰道鏡5年常規(guī)篩查陰道鏡選擇1：12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測3年后聯(lián)合檢測選擇2：16/18分型陰道鏡12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)

8、檢測美國ACS/ASCCP/ASCP指南推薦聯(lián)合篩查方案第十六頁，共三十九頁。美國ASCCP指南的糾結(jié)：聯(lián)合篩查？單獨(dú)HPV初篩？HPV檢測雜交捕獲二代技術(shù)careHPV/HC2推動ASCCP指南的更新2001 美國ASCCP指南推薦采用細(xì)胞學(xué)單獨(dú)初篩，HPV DNA檢測用于ASCUS婦女的分流管理2006 年ASCCP和2022 ACOG指南推薦HPV DNA檢測+液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查30歲以上婦女2022/2022年ASCCP發(fā)表指南將高危型HPV檢測聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查間隔延長至5年美國NCI組織的采用雜交捕獲二代技術(shù)進(jìn)行的著名ALTS研究，即ASCUS/LISIL Triage Study研究

9、數(shù)據(jù)發(fā)表來自歐洲7項(xiàng)研究薈萃分析和長達(dá)6年隨訪數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合篩查雜交捕獲二代技術(shù)+細(xì)胞學(xué)與單獨(dú)采用細(xì)胞學(xué)篩查的CIN的累積發(fā)病風(fēng)險比照結(jié)果美國Kaiser醫(yī)學(xué)中心采用雜交捕獲二代技術(shù)對近100萬婦女長達(dá)9年的篩查隨訪研究數(shù)據(jù)結(jié)果2022年ASCCP發(fā)表暫行版指南，推薦單獨(dú)HPV初篩可用于現(xiàn)行宮頸癌篩查的替代方案。暫行版？第十七頁，共三十九頁。美國指南對于單獨(dú)HPV檢測用于宮頸癌初篩考慮Greater China Commerical Summit研究比較了單獨(dú)細(xì)胞學(xué)、聯(lián)合篩查25-29歲單獨(dú)細(xì)胞學(xué)、30歲以上聯(lián)合Cobas HPV檢測、Cobas HPV單獨(dú)檢測三種篩查策略。針對CIN3+病變

10、，單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查敏感性為47.8%， 細(xì)胞學(xué)聯(lián)合Cobas HPV檢測篩查敏感性為61.7%， 單獨(dú)Cobas HPV檢測篩查敏感性為76.1%。ASCCP正式指南依然不會采納ATHENA數(shù)據(jù)結(jié)果批準(zhǔn)Cobas分型檢測應(yīng)用于宮頸癌初篩。ATHENA研究是目前全球規(guī)模最大的宮頸癌篩查臨床工程，使用羅氏Cobas 4800 HPV檢測、液基細(xì)胞學(xué)檢測對大于25歲的婦女進(jìn)行平行篩查，目的在評價Cobas 4800 HPV檢測針對高級別宮頸病變的臨床檢出率，來論證PCR分型檢測是否可用于宮頸癌初篩，進(jìn)而為美國未來指南修改提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第十八頁，共三十九頁。聯(lián)合篩查的準(zhǔn)確性最高可達(dá)100%Great

11、er China Commerical Summit目前，大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測，敏感性最高可達(dá)100%2. Mayrand, M.H. et al. (2007) Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N. Engl. J. Med. 16, 1579.3. Ronco, G. et al. (2006) Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at re

12、cruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J. Natl. Cancer Inst. 11, 765.4. Biscotti, C.V. et al. (2005) Assisted primary screening using the automated ThinPrep imaging system. Am. J. Clin. Pathol. 2, 281.5. ThinPrep Pap Imaging System Operation Summary and

13、Clinical Information. Part no. 86093-001 Rev. E.00.2006. Cytyc Corporation.雜交捕獲二代技術(shù)第十九頁，共三十九頁。ASCCP、ACS、ASCP聯(lián)合全球25家權(quán)威機(jī)構(gòu)，成立6個小組共同回憶分析1995-2022年間1萬多篇文獻(xiàn)，并專門篩選評估HPV檢測在篩查中的應(yīng)用。結(jié)論推薦中明確指出：2022ASCCP supporting information美國ASCCP指南對于HPV檢測方法的推薦雜交捕獲二代技術(shù) 是目前全球大規(guī)模篩查中應(yīng)用最為廣泛有效的方法，任何HPV檢測方法包括HPV分型與雜交捕獲二代技術(shù)相比，其臨床性能有待

14、進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。第二十頁，共三十九頁。指南明確指出：第一步初篩：30-65歲婦女首選高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測第二步分流：重復(fù)聯(lián)合篩查、HPV16/18分型、陰道鏡5年常規(guī)篩查陰道鏡選擇1：12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測3年后聯(lián)合檢測選擇2：16/18分型陰道鏡12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測美國ACS/ASCCP/ASCP指南推薦聯(lián)合篩查方案第二十一頁，共三十九頁。FDA批準(zhǔn)的四種HPV檢測技術(shù)臨床效能比較1. M.J. Bannicker. et al. J Clin Microbiol. 2022; 2. Cervista HR Test Package Insert;

15、全基因組雞尾酒混合探針敏感性為97.5%1僅針對L1區(qū)設(shè)計探針敏感性為91.4%1僅針對L1/E6E7區(qū)設(shè)計探針敏感性為92.8%2僅針對E6E7區(qū)設(shè)計探針敏感性為91.4%1第二十二頁，共三十九頁。歐洲推薦的單獨(dú)采用HPV檢測做初篩的方案歐洲EUROGIN推薦：單獨(dú)采用高危型HPV檢測做初篩準(zhǔn)確性比較：幾種高危型HPV檢測做初篩準(zhǔn)確性比較*Yongjung Park. et al.Comparison of the Abbott RealTime High-Risk Human Papillomavirus (HPV), Roche Cobas HPV, and Hybrid Capture

16、 2 Assays to Direct Sequencing and Genotyping of HPV DNA. Journal of Clinical Microbiology. 2022,50:2359-2365.雜交捕獲二代技術(shù)第二十三頁，共三十九頁。2022年歐洲EUROGIN宮頸癌篩查指南推薦將常見的HPV檢測技術(shù)分為兩類：雜交捕獲二代技術(shù)及所有PCR方法所有HPV檢測技術(shù)，性能不低于金標(biāo)準(zhǔn)雜交捕獲二代技術(shù)HC2的臨床性能的95%，方可用于宮頸癌的初篩2022.2 EUROGIN Meeting2022年歐洲EUROGIN大會推薦雜交捕獲二代技術(shù)檢測用于宮頸癌初篩2022年歐洲EU

17、ROGIN大會確定了HPV檢測的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)來保證初篩的效果第二十四頁，共三十九頁。WHO guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. World Health Organization 2022WHO宮頸癌篩查指南推薦HPV檢測陽性判斷值1.0pg/ml是雜交捕獲二代技術(shù)HC2/careHPV特有的判斷標(biāo)準(zhǔn)為什么推薦這個檢測標(biāo)準(zhǔn)？第二十五頁，共三十九頁。感染HPV病毒不代表患宮頸癌-設(shè)定檢測閾值非常重要還沒有發(fā)生細(xì)胞學(xué)改變的患者，病毒感染量較低就不會進(jìn)

18、展為CIN病變，病毒感染量較高那么有發(fā)生CIN病變的風(fēng)險；已經(jīng)發(fā)生細(xì)胞學(xué)改變的患者，病毒感染量較低那么轉(zhuǎn)歸的幾率較高，病毒感染量較高那么進(jìn)展的幾率較高；26CIN病變進(jìn)展為高級病變無CIN病變CIN轉(zhuǎn)歸風(fēng)險人群一過性感染第二十六頁，共三十九頁。當(dāng)Cutoff值在1.0pg/ml時，無論是自體采樣還是醫(yī)生采樣，臨床性能都是最優(yōu)的HC2設(shè)定臨床陽性判斷值即：cut off1.0pg/ml，相當(dāng)于病毒載量為5000拷貝/檢測，也相當(dāng)于104拷貝/SJ. L. BELINSON*, Y. L. QIAO et al Shanxi Province cervical cancer screening s

19、tudy II: Self-sampling for high-risk human papillomavirus compared to direct sampling for human papillomavirus and liquid based cervical cytology. Int J Gynecol Cancer 2003, 13, 819826為何WHO宮頸癌篩查指南推薦此陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)-準(zhǔn)確性好第二十七頁，共三十九頁。為何WHO宮頸癌篩查指南推薦此陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)-重復(fù)性好100000.111010010000.11101001000 RLU/PC (Observed)Pan

20、el A Panel B RLU/PC (Expected)第二十八頁，共三十九頁。不同方法學(xué)的探針設(shè)計HC2 HPV檢測“全長雞尾酒探針技術(shù)國外基于PCR方法的HPV檢測“寡核苷酸探針技術(shù)8000bp，基于全長，涵蓋HPV DNA所有區(qū)域14種不同型別探針混合準(zhǔn)確，不漏診約200bp，僅基于L1片斷， 非全長僅3種探針混合病毒基因缺失、突變會造成漏診約100-150bp，僅基于L1片斷， 非全長僅1種通用探針病毒基因缺失、突變會造成漏診其他國產(chǎn)PCR方法 “寡核苷酸探針技術(shù)HPV16HPV18HPV31HPV33HPV35HPV39HPV45HPV51HPV52HPV56HPV58HPV59

21、HPV68HPV66HPV病毒基因組為環(huán)狀雙鏈DNA，含有8000個堿基對。HPV 16HPV 1812種HR通用探針13種HR通用探針第二十九頁，共三十九頁。HPV 病毒基因L1片段缺失導(dǎo)致漏診“由于L1開放編碼框架在整合過程中發(fā)生缺失，使用L1引物會導(dǎo)致23%的假陰性結(jié)果Capone et al, Clin Cancer Research 2000, 6:4171-4175“使用共同的L1引物，擴(kuò)增后結(jié)果顯示，在56份樣本中有23例的L1片段缺失 Karlsen et al, JCM 1996, 34(9): 2095-2100 (Invasive cervical carcinoma p

22、opulation)“在PCR檢測系統(tǒng)中，應(yīng)該使用多種共同引物和型別特異性引物Karlsen et al, JCM 1996, 34(9): 2095-2100 (Invasive cervical carcinoma population)惡性進(jìn)展和與宿主細(xì)胞DNA整合時，可以造成病毒基因 L1片段的大量缺失第三十頁，共三十九頁。全基因組探針(HC2 HPV)L1基因段探針(PCR HPV)L1基因段缺失檢測到陽性結(jié)果HPV DNA檢測探針檢測到陽性結(jié)果檢測到陽性結(jié)果HC2全長基因探針 V.S PCR方法L1 寡核苷酸探針L1片段喪失導(dǎo)致的假陰性L1基因段未缺失第三十一頁，共三十九頁。初篩后

23、，對高風(fēng)險人群的進(jìn)一步分層管理32核心是采用特異度高的方法識別“病人技術(shù)方法的選擇對單純HPV陽性的人群進(jìn)一步風(fēng)險分層管理：很多方法可以應(yīng)用以進(jìn)一步區(qū)分高風(fēng)險人群例如：重復(fù)細(xì)胞學(xué)和HPV 檢測，HPV分型檢測，HPV病毒負(fù)荷/載量，,P16/Ki67, L1蛋白，宿主基因甲基化分析，mRNA檢查等初篩后，對高風(fēng)險人群分流方法的選擇應(yīng)考慮醫(yī)院現(xiàn)有的條件和病人隨訪依從性靈活選擇重復(fù)細(xì)胞學(xué)和HPV檢測是最簡單和方便實(shí)用的分流和隨訪的方法如果有條件，可以采用以上提到的其他輔助方法進(jìn)行人群的分流和管理Binnicker, B.S. et al. (2022) Comparative Evaluation

24、 of Three Commercial Systems for Detection of High-Risk Human Papillomavirus in Cervical and Vaginal ThinPrep PreservCyt Samples and Correlation with Biopsy Results. J. Clin.Microbiol. 52, 3763. Mayrand, M.H. et al. (2007) Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical can

25、cer. N. Engl. J. Med. 16, 1579.Ronco, G. et al. (2006) Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J. Natl. Cancer Inst. 11, 765.Biscotti, C.V. et al. (2005) Assisted primary screening using

26、 the automated ThinPrep imaging system. Am. J. Clin. Pathol. 2, 281.6. cobas HPV Test Package Insert. 05641268001-01, Doc. Rev. 1. April 2022. Roche Molecular Systems, Inc.APTIMA HPV Assay Package Insert. 503789, Rev. A. 2022. Gen-Probe Incorporated.American Cancer Society, American Society for Colp

27、oscopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology. Screening Guidelines: Supplementary Report. 2022.You-Lin Qiao eta. SIX-YEAR REGRESSION AND PROGRESSION OF CERVICAL LESIONS OF DIFFERENT HPV VIRAL LOADS IN VARIED HISTOLOGICAL DIAGNOSES。Int J Gynecol Cancer. 2022 May ; 23(4):

28、 716723.Silvia Franceschi et al.EUROGIN 2022 roadmap on cervical cancer prevention. Int. J. Cancer: 128, 27652774 (2022)Chris J. Meijer et al. Clinical utility of HPV genotyping. Gynecologic Oncology 103 (2006) 1217第三十二頁，共三十九頁。多元化的篩查策略和模式33建議采用多元化的篩查策略和模式，原因：中國醫(yī)療水平開展不均衡，不同區(qū)域差異很大，婦女的篩查意識和醫(yī)生的篩查觀念千差萬別。

29、因此單一的篩查策略很難滿足或適合差異化的區(qū)域需求。各地應(yīng)根據(jù)各自的實(shí)際水平和現(xiàn)有醫(yī)療條件選擇適合的篩查策略和模式，以簡單、實(shí)用、易于操作和管理為原那么，過分復(fù)雜的篩查模式和路徑，在臨床實(shí)踐中很難掌握和普及。新技術(shù)的應(yīng)用之前，應(yīng)該是制度先行，標(biāo)準(zhǔn)先行，培訓(xùn)先行聯(lián)合篩查的模式效果最佳答案，但本錢也最高：細(xì)胞學(xué)的優(yōu)勢在于特異度高，HPV檢測的優(yōu)勢在于靈敏度高，二者聯(lián)合可以同時到達(dá)最佳答案的靈敏度和特異度。對細(xì)胞學(xué)開展較好的地方、經(jīng)濟(jì)條件興旺區(qū)域或三級醫(yī)院可以采用聯(lián)合篩查模式次序篩查模式，細(xì)胞學(xué)初篩，HPV分流的次序篩查模式，是目前醫(yī)院常用的模式，這種模式很好的利用了細(xì)胞學(xué)的現(xiàn)有資源，同時結(jié)合HPV檢

30、測進(jìn)一步分流ASCUS人群。但是這種模式需要有良好的細(xì)胞學(xué)水平和完善的質(zhì)量控制。細(xì)胞學(xué)的水平?jīng)Q定了初篩的效果。第三十三頁，共三十九頁。多元化的篩查策略和模式一34聯(lián)合篩查的模式效果最佳答案，但本錢也最高：細(xì)胞學(xué)的優(yōu)勢在于特異度高，HPV檢測的優(yōu)勢在于靈敏度高，二者聯(lián)合可以同時到達(dá)最佳答案的靈敏度和特異度。對細(xì)胞學(xué)開展較好的地方、經(jīng)濟(jì)條件興旺區(qū)域或三級醫(yī)院可以采用聯(lián)合篩查模式第三十四頁，共三十九頁。多元化的篩查策略和模式二35次序篩查模式，HPV初篩，細(xì)胞學(xué)分流的次序篩查模式這種模式充分利用HPV檢測靈敏度高的優(yōu)勢，在初篩時提高了篩查靈敏度，降低了漏診率。而HPV陽性的婦女采用細(xì)胞學(xué)分流，充分發(fā)

31、揮細(xì)胞學(xué)特異度高的優(yōu)勢。在保證良好的效果的前提下，又降低了篩查的本錢，具有最好的篩查本錢效益。需要澄清的是HPV初篩，細(xì)胞學(xué)分流的模式不是要放棄細(xì)胞學(xué)，而是要把精力和資源更多地投入到提高細(xì)胞學(xué)質(zhì)量的工作中去。把細(xì)胞學(xué)的開展重點(diǎn)從“開展數(shù)量優(yōu)先，轉(zhuǎn)為“提高質(zhì)量優(yōu)先CA CANCER J CLIN 2022;00:000-000American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines f