基藥培訓(xùn)合理用藥

1、合 理 用 藥 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部王若倫 藥物是防治疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，在疾病的治療中大部分療效是通過藥物治療而獲得的，可見藥物在防治疾病占有重要地位。但是歷史上多例藥害事件告誡我們，如果不能在了解疾病和藥物的基礎(chǔ)上合理地使用藥物，就要付出慘痛的代價。 據(jù)WHO資料，當(dāng)前全球死亡人數(shù)中有近1/7不是死于自然衰老及疾病，而是死于不合理用藥。 據(jù)有關(guān)部門統(tǒng)計，我國每年因藥源性疾病而住院的患者達250多萬人，醫(yī)院住院患者中每年約有19.2萬人死于用藥不當(dāng)。 90年代統(tǒng)計，我國聾、啞兒童達180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以24萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖甙類

2、(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。 例如“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾。什么是合理用藥？合理用藥 當(dāng)前，WHO與美國衛(wèi)生管理科學(xué)中心共同制定了合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標準，即：藥物正確無誤；用藥指征適宜；療效、安全性、使用途徑、價格對患者適宜；調(diào)配無誤；劑量、用法、療程妥當(dāng)；患者依從性良好。解讀“合理用藥”標準（一）選擇何種藥物病情藥物患者情況（二）選擇何種藥物劑型、給藥途徑及給藥方法藥物劑型給藥方法 （給藥時間、給藥間隔、服藥要求、輸液速度）（三）正確調(diào)劑（四）依從性良好（一） 選擇何種藥物病情藥物患者情況分類、藥理作用藥動學(xué)特點不良反應(yīng)藥物相互作用病因誘因發(fā)病機理并發(fā)癥老年人孕婦哺乳

3、期婦女兒童 針對疾病的病因、誘因、發(fā)病機理、并發(fā)癥用藥，盡量選擇藥物作用選擇性高、副作用小的藥物 不同疾病用藥時需關(guān)注的諸多病情因素的重點因素不一樣。 例如： 感冒主要依據(jù)癥狀用藥 感冒癥狀 發(fā)熱、頭痛 鼻塞、流涕、打噴嚏 咳嗽 咳嗽藥物的選擇治療根據(jù)病因選擇不同的藥物因過敏所致的咳嗽 抗過敏藥；因使用ACEI引起的咳嗽 及時停藥；因支氣管哮喘所致的咳嗽 支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素；因呼吸系統(tǒng)感染引起的咳嗽 抗生素治療；胃食管反流癥所致的咳嗽 使用H2受體拮抗劑或PPI+胃動力藥，不同疾病用藥時需關(guān)注的諸多病情因素的重點因素不一樣（一） 選擇何種藥物病情藥物患者情況分類藥理作用藥動學(xué)特點不良反應(yīng)

4、藥物相互作用病因誘因發(fā)病機理并發(fā)癥老年人孕婦哺乳期婦女兒童 針對疾病的病因、誘因、發(fā)病機理、并發(fā)癥用藥，盡量選擇藥物作用選擇性高、副作用小的藥物了解藥物舉例感冒藥常見抗感冒藥物的組分比較藥名解熱鎮(zhèn)痛藥抗組胺藥鎮(zhèn)咳興奮藥縮血管藥物抗病毒藥及其它百服寧（日）對乙酰氨基酚偽麻黃堿右美沙芬百服寧（夜）對乙酰氨基酚偽麻黃堿右美沙芬氯苯那敏泰諾感冒片加合百服寧對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 偽麻黃堿右美沙芬氯苯那敏咖啡因常見抗感冒藥物的組分比較藥名解熱鎮(zhèn)痛藥抗組胺藥鎮(zhèn)咳興奮藥縮血管藥物抗病毒藥及其它百服寧(日）對乙酰氨基酚偽麻黃堿右美沙芬百服寧(夜）對乙酰氨基酚偽麻黃堿（30mg）右美沙芬氯苯那敏（2mg）泰諾

5、感冒片加合百服寧對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 偽麻黃堿右美沙芬氯苯那敏白加黑（日）對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚速效傷風(fēng)膠囊偽麻黃堿偽麻黃堿偽麻黃堿偽麻黃堿90mg右美沙芬右美沙芬新康泰克苯海拉明白加黑（夜）麗珠感樂特非那丁氯苯那敏4mg對乙酰氨基酚咖啡因氯苯那敏人工牛黃感冒通雙氯芬酸鉀氯苯那敏人工牛黃咖啡因熟悉藥物的藥動學(xué)特點舉例：膽道感染/腦膜炎 膽汁/腦脊液細菌培養(yǎng)結(jié)果：大腸埃希菌 藥敏結(jié)果：對頭孢噻肟、頭孢他啶、 頭孢哌酮、頭孢曲松等敏感 抗菌藥物如何選擇？關(guān)注藥物相互作用 （1）體外藥物相互作用（藥物配伍禁忌） （2）藥效學(xué)方面的藥物相互作用 （3）藥動學(xué)方面的相互作用體外藥物相互

6、作用（藥物配伍禁忌） 藥物聯(lián)用時由于制劑不合理，發(fā)生直接的物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物改變。 屬于藥劑學(xué)范疇。體外藥物相互作用常發(fā)生于： 向靜脈輸液瓶內(nèi)加入一種或多種藥物存在配伍禁忌 主要體現(xiàn)在：*理化配伍不當(dāng)。 例如：VitC注射液與氨茶堿、維生素K、青霉素G等有配伍禁忌，故應(yīng)分開使用。體外藥物相互作用 溶媒的選擇葡萄糖注射液0.9% 氯化鈉注射液葡萄糖注射液pH值 ： 3.25.5 特點： （1）葡萄糖屬多羥基醛，在水溶液中為3種互變異構(gòu)體互相平衡，每種異構(gòu)體均可在輸液中與其它藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)， （2）葡萄糖對酸、堿、熱不穩(wěn)定，pH值3.25.5輸液中無法觀察到配伍變化，初配時亦難以觀察到變化

7、或沉淀！0.9氯化鈉注射液pH值 ：4.5-7.0 特點： 含Na離子、Cl離子 PH值呈酸性的藥物及易發(fā)生鹽析的藥物不宜用氯化鈉注射液作溶媒。溶媒特點不宜用葡萄糖注射液作溶媒的藥物藥物名稱不宜配伍的原因青霉素鉀、鈉鹽在近中性溶性中較穩(wěn)定，葡萄糖對青霉素的水解有催化作用，且隨著葡萄糖濃度的增加而青霉素分解加速氨芐西林鈉、氨芐西林一舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦注射液氨芐西林鈉在葡萄糖注射液中主要是B一內(nèi)酰胺環(huán)的水解反應(yīng)。在弱酸性葡萄糖注射液中分解較快不宜用0.9%NaCl注射液作溶媒的藥物藥物名稱不宜配伍的原因兩性霉素B不可與含電解質(zhì)的溶媒配制，pH不能4.25，否則將產(chǎn)生沉淀氟羅沙星（筠菲）、依諾

8、沙星（澤力）、培氟沙星可與氯離子發(fā)生反應(yīng)，使溶解度減小而產(chǎn)生沉淀多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）嚴禁用電解質(zhì)的溶液稀釋（二）藥效學(xué)方面的藥物相互作用 藥物作用的發(fā)揮，可視為它和機體的效應(yīng)器官、特定組織、細胞受體、或某種生理活性物質(zhì)（如酶等）相作用的結(jié)果。 不同性質(zhì)的藥物對“受體”可起激動（興奮）或阻滯（拮抗、抑制）作用。 兩種藥物作用于同一“受體”或同一生化過程中，就可發(fā)生相互作用，產(chǎn)生效應(yīng)的變化。（三）藥動學(xué)相互作用 一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄、消除速率等常可受聯(lián)合應(yīng)用的其它藥物的影響而有所改變，因而體內(nèi)藥量或血藥濃度增減而使藥效增強或減弱。藥物代謝性相互作用 藥動學(xué)相互作用中代謝性相互作用發(fā)

9、生率最高，約占藥動學(xué)相互作用的40%，臨床意義也最為嚴重。 藥物代謝的主要場所是肝臟。肝臟進行生物轉(zhuǎn)化則依賴于微粒體中的多種酶系，其中最重要的是細胞色素P450混合功能氧化酶系統(tǒng),cytochrome P450,縮寫為CYP。 迄今為止，已發(fā)現(xiàn)人肝臟有20多個CYP450亞族，但涉及藥物代謝的CYP450酶系主要是CYP1、CYP2、CYP3三個亞族的7種同工酶。 代謝性相互作用的96%是由P450酶系介導(dǎo)。藥物代謝性相互作用 肝微粒體細胞色素P450酶系統(tǒng)，可受很多因素影響，比如遺傳、年齡、機體狀態(tài)、疾病、吸煙、飲酒等，尤其是藥物，能夠顯著影響藥酶的活性。藥酶誘導(dǎo)劑 有些藥物具有誘導(dǎo)藥物代謝

10、酶活性增強（酶促作用），使其它藥物或本身代謝加速、導(dǎo)致藥效減弱； 藥酶抑制劑 有些藥物具有抑制藥物代謝酶活性（酶抑作用），減慢其它藥物或本身代謝、導(dǎo)致藥效增強，同時也有引起中毒的危險。 第一例因應(yīng)用抗組胺藥誘發(fā)嚴重心臟并發(fā)癥病例報道：1989年：1名既往無心臟病歷史的39歲婦女的用藥史頭孢克洛特非那丁+醋酸甲羥孕酮6d6d后，因發(fā)生陰道念珠菌病而停用頭孢克洛。特非那丁+醋酸甲羥孕酮第8d起，開始應(yīng)用過去因陰道念珠菌病而用過的酮康唑。特非那丁+醋酸甲羥孕酮+酮康唑第10d起，她因暈厥和心電圖QTc間期延長達655ms而住院，并于10h后經(jīng)心電圖證實為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。 特非那丁為第二代非鎮(zhèn)

11、靜性抗組胺藥物，1972年研制，1983年申報，經(jīng)過26個月的審評，F(xiàn)DA于1985年批準問世，迅速成為最受臨床歡迎的抗過敏反應(yīng)藥。 但在19861996年間，WHO國際藥物監(jiān)測合作中心收到17個國家976例抗組胺藥物引起的心臟毒性反應(yīng)的報告。其中因使用特非那丁而發(fā)生嚴重心律失常致死者達98例。其次是阿司米唑（息斯敏）為25例。發(fā)生的機制就是代謝性相互作用。 為此，F(xiàn)DA于1998年2月將其停止使用并撤出市場。其他國家不是停止使用，就是又改為處方藥限制使用。 阿司米唑（息斯敏），西安楊森制藥公司也將阿司米唑片由原來10mg/片改為3mg/片，既保留其抗過敏作用，又最大限度減少其不良反應(yīng)。（一）

12、 選擇何種藥物病情藥物患者情況分類、藥理作用藥動學(xué)特點不良反應(yīng)藥物相互作用病因誘因發(fā)病機理并發(fā)癥老年人孕婦哺乳期婦女兒童 針對疾病的病因、誘因、發(fā)病機理、并發(fā)癥用藥，盡量選擇藥物作用選擇性高、副作用小的藥物了解病人（關(guān)注特殊人群的用藥）老年人孕婦哺乳期婦女兒童肝腎功能不全者其他并發(fā)癥情況例如：泌尿系統(tǒng)感染，氟喹諾酮類藥物的選擇？解讀“合理用藥”標準（一）選擇何種藥物病情藥物患者情況（二）選擇何種藥物劑型、給藥途徑及給藥方法藥物劑型給藥方法 （給藥時間、給藥間隔、服藥要求、輸液速度）（三）正確調(diào)劑（四）依從性良好藥物常見劑型口服制劑 片劑、膠囊、 緩釋制劑、控釋制劑注射劑 無菌粉針、小容量注射劑

13、、輸液劑氣霧劑滴眼劑、滴鼻劑膜劑栓劑控釋制劑特點： 藥物在規(guī)定的溶劑中按要求緩慢恒速或接近恒速地釋放，即定時定量地釋放。4個組成部分： 藥物儲庫 控釋部分 能源 傳遞孔道舉例：硝苯地平控釋片（拜新同） 格列吡嗪控釋片（瑞易寧）緩釋制劑特點： 藥物在規(guī)定的溶劑中按要求緩慢地非恒速地釋放。舉例： 小丸劑（將不同粒徑、不同包衣厚度的小丸裝入空膠囊制成膠囊劑或片劑，速釋小丸和具有不同緩釋速率的小丸組配） 新康泰克緩釋膠囊 緩釋異樂定 （ 5-單硝酸異山梨酯）正確服用不同劑型藥品沖劑加開水溶解后沖服。膠囊有軟、硬及腸衣膠囊，均應(yīng)整粒服用。片劑普通片可嚼碎或溶化后服。腸衣片不可嚼碎或溶化后服?？蒯屍?、緩釋

14、片必須整片吞服，否則破壞結(jié)構(gòu)，影響療效。泡騰片必須用水溶解后服，以增加吸收面積，見效快。咀嚼片嚼碎后服，見效快。給藥途徑給藥途徑注射法非注射法靜脈注射靜脈滴注肌肉注射皮下注射口服局部用藥給藥時間 不同藥物要求給藥的時間不同，只有按時用藥才能使體內(nèi)維持治療需要達到的血藥濃度，達到最好的治療效果。需清晨服藥的：抗抑郁藥（氟西汀、帕羅西汀等）利尿劑（速尿、安體舒通）驅(qū)蟲藥（阿苯達唑）睡前或晚上服藥的血脂調(diào)節(jié)藥：洛伐他汀及其它他汀類；鈣劑：清晨或睡前服用 人血鈣水平在晚上和清晨最低，睡前服可使鈣得到更好的利用。飯前（30分鐘）服藥的：1 胃壁保護藥：如硫糖鋁、碳式碳酸鉍等（使藥物充分作用于胃壁） 2

15、胃動力藥，如嗎丁啉（使及時發(fā)揮作用) 3 口服降血糖藥：如格列本脲、格列吡嗪等；糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（要求用餐前即刻吞服或與第一口食物一起咀嚼）. 4 某些抗生素：如羅紅霉素、阿齊霉素等。餐后（30分鐘）服藥的1 對胃有刺激性藥物如阿司匹林、水楊酸、保泰松、消炎痛等（避免對胃產(chǎn)生刺激性）2 維生素B2 （隨食物緩慢進入小腸）3 某些抗生素：頭孢呋辛酯片服藥注意二膦酸鹽類藥：如羥乙膦酸鹽、阿侖膦酸鹽等必須空腹服藥，服藥前后2小時不宜進食，且不能與鐵劑、抗酸劑、導(dǎo)瀉劑及其它含鋁、鈣、鎂制劑同服。 （福善美：為盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，應(yīng)在清晨用一滿杯白水送服，且在服藥后至少30分鐘之

16、內(nèi)和當(dāng)天第一次進食前，避免躺臥。本藥不應(yīng)在就寢時及清早起床前服用。否則會增加食道不良反應(yīng)的危險） 時辰藥理學(xué): 研究晝夜節(jié)律對藥物作用、毒性和體內(nèi)過程的影響。 近20年很多研究證明，人體的許多生理功能如心舒出量、胃酸分泌、血漿蛋白量、肝藥酶活性、尿和膽汁的排泄等均存在晝夜節(jié)律，因此不同時間用藥可能產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄過程。 近年來對“時辰藥理學(xué)”研究中涉及的藥物有：激素類、抗高血壓藥、抗哮喘藥、抗酸藥、抗生素、抗癌藥等。糖皮質(zhì)激素 內(nèi)源性皮質(zhì)激素的分泌早強晚弱， 皮質(zhì)激素對促皮質(zhì)激素分泌的負反饋作用早弱晚強。 皮質(zhì)激素對促皮質(zhì)激素分泌的負反饋作用越強，ADR越大。 晚上用藥：對內(nèi)源

17、性皮質(zhì)激素抑制作用強，時間長，午夜給藥即使是劑量不大，次晨的分泌高峰受到明顯抑制； 早晨給藥，此時正值腎上腺皮質(zhì)分泌活動高峰剛過，對內(nèi)源性皮質(zhì)激素的抑制程度很弱，時間也較短。 優(yōu)化給藥方案： 傳統(tǒng)的tid改為qd，全日量早晨一次頓服或隔日早晨一次頓服。優(yōu)點： 對垂體-腎上腺皮質(zhì)的負反饋抑制作用可以減輕，相應(yīng)的不良反應(yīng)減少，療效并不降低； 減少病人每日多次服藥的麻煩，提高患者用藥依從性?？垢哐獕核幯獕旱臅円棺兓仔透哐獕海?血壓有兩個高峰期，即上午811點，下午36點時為最高，中午時間降低，夜間血壓最低。非勺型高血壓降壓藥起效時間:服藥后0.5h達峰時間：服藥后23h 根據(jù)時辰藥理學(xué)服藥法服用降

18、壓藥，即在兩個血壓高峰期服藥: 早上 8：00 下午 2：30 藥物作用達峰時間與血壓波動的2個高峰期呈同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。 長效制劑：上午1次用藥即可。 給藥間隔給藥間隔：一般根據(jù)藥物的半衰期給藥。 但有些藥物有后效應(yīng)，即血藥濃度雖然低于有效濃度以下，但藥效仍可維持一段時間，對于這類藥物可以一次給較大劑量，并延長給藥間隔時間?？股氐慕o藥間隔抗生素后效應(yīng)抗生素分類（根據(jù)抗生素PK/PD研究分類） 濃度依賴型： 時間依賴型或非濃度依賴型：抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）： 某些抗生素或抗菌藥物作用于細菌一定時間，去除抗生素后，對細菌的生長抑制作用仍可

19、持續(xù)一段時間。目前發(fā)現(xiàn)幾乎所有的抗生素均具有抗生素后效應(yīng)。根據(jù)PK/PD研究，合理制訂抗生素給藥方案一、濃度依賴性： 殺菌活性與藥物濃度有密切關(guān)系； 給藥方案：一日劑量一次給予二、時間依賴性或非濃度依賴性： 殺菌活性與TMIC有關(guān) 給藥方案：延長TMIC，按q12h或q8h給藥合理的給藥方法 輸注速度輸注速度過快：循環(huán)血量突然增加，加重心臟負擔(dān)，引起心衰和肺水腫，特別是小兒、老年人及心衰和肺水腫患者等更易發(fā)生；導(dǎo)致藥物的血藥濃度升高過快，超出安全治療范圍，產(chǎn)生毒性作用，特別是一些治療指數(shù)窄、毒性作用大的藥物。輸注速度過慢： 血藥濃度低于應(yīng)有的治療濃度，達不到搶救和治療效果。輸注速度的控制藥物的

20、性質(zhì)治療需要藥物成分藥物的滲透壓藥液濃度藥物的刺激性臨床上應(yīng)用時應(yīng)注意控制滴速不宜太快的藥物：1）滲透壓大的藥物：氨基酸類藥物2）脂肪乳、蛋白提取物等3）血藥濃度超過安全治療范圍引起毒性反應(yīng)的藥物，或滴速過快易引起不良反應(yīng)的藥物。 例如：氨茶堿、氨基糖苷類抗生素、氟喹諾酮類、萬古霉素、苯巴比妥等4）調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡的藥物，例如：氯化鉀5）易刺激血管引起靜脈炎等不良反應(yīng)的藥物例如：紅霉素 氯化鉀如果輸入過快，則鉀離子來不及向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，過量后出現(xiàn)疲乏、肌張力降低，反射消失、周圍循環(huán)衰竭、心率減慢甚至心臟停搏，有多例致死亡報道。中藥注射劑黃芪多糖注射劑伯恩250mg加入到500ml溶媒中即刻靜脈滴注，滴注時間不少于2.5小時紅花黃色素注射劑上善150mg加生理鹽水250ml溶解后靜脈滴注，滴速不高于30滴/分銀杏葉提取物注射液金納多17.5mg/5ml與溶媒的混合比例為1：10。若輸液為500