04-創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批項(xiàng)目審查務(wù)實(shí)與展望-顧漢卿

1、創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批項(xiàng)目審查務(wù)實(shí)與展望中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)顧漢卿天津醫(yī)科大學(xué)天津市泌尿外科研究所 一、前言 二、哪些醫(yī)療器械產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械？ 三、關(guān)于發(fā)明專利。 四、創(chuàng)新產(chǎn)品應(yīng)是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)。 五、產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。 六、申報(bào)的產(chǎn)品已基本定型。 一、前 言 一年前召開(kāi)的全國(guó)科技創(chuàng)新大會(huì)、兩院院士大會(huì)、中國(guó)科協(xié)第九次代表大會(huì)，是我國(guó)歷史上又一次科技盛會(huì)，具有重要的里程碑意義。 習(xí)近平總書記在會(huì)上作了重要講話，從戰(zhàn)略和全局的高度，深刻論述了把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)的戰(zhàn)略意義，系統(tǒng)論述了推進(jìn)我國(guó)科技創(chuàng)新的戰(zhàn)略目標(biāo)和任務(wù)，以及如何建設(shè)科技強(qiáng)國(guó)一系列重大問(wèn)題。 之后，黨中央、國(guó)務(wù)院頒發(fā)了國(guó)

2、家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略剛要，對(duì)我國(guó)加快推進(jìn)創(chuàng)新發(fā)展做出了全面部署。 我們?cè)趯W(xué)習(xí)貫徹習(xí)近平總書記重要講話和全國(guó)科學(xué)創(chuàng)新大會(huì)精神、認(rèn)真落實(shí)國(guó)家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略綱要的過(guò)程中，首先想到的是如何創(chuàng)新發(fā)展我國(guó)的醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)，如何加快創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市。 醫(yī)療器械的創(chuàng)新，主要源于三個(gè)方面： 1. 基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提供了許多新的臨床解決方案，通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的方式，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械來(lái)達(dá)到新的臨床方案的實(shí)施。這些創(chuàng)新思路開(kāi)發(fā)的新的醫(yī)療器械使許多不愈之癥得到有效的治療。 2.進(jìn)入21世紀(jì)，多學(xué)科交叉、研究發(fā)展了許多高新技術(shù)。如：3D打印技術(shù)、機(jī)器人智能技術(shù)、基因測(cè)序技術(shù)、基因重組技術(shù)、組織工程技術(shù)、納米表面修飾改性

3、技術(shù)、材料生物功能改性技術(shù)、互聯(lián)網(wǎng)+技術(shù)、信息云技術(shù)等高新技術(shù)。這些技術(shù)一旦和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)結(jié)合，就誕生了一大批創(chuàng)新醫(yī)療器械。 3.已有的醫(yī)療器械產(chǎn)品的更新?lián)Q代、企業(yè)的轉(zhuǎn)型，從技術(shù)層面講依然依賴于上述高新技術(shù)的介入，提高制造技術(shù)的轉(zhuǎn)型與升級(jí)是核心。3 這三個(gè)方面是互相關(guān)聯(lián)、交叉融合的，它們將構(gòu)成我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新的主流。而重點(diǎn)是創(chuàng)新醫(yī)療器械上市。 為了加快創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市，總局從2014年2月發(fā)布了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）（食藥監(jiān)械管（2014）13號(hào)）文件，提出了被批準(zhǔn)的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以走綠色通道，加快上市速度、企業(yè)可以減少投入，讓更多的創(chuàng)新高科技醫(yī)療器械快速受惠于普通百姓。 已收到創(chuàng)

4、新產(chǎn)品申請(qǐng)近600項(xiàng)，其中進(jìn)口28項(xiàng)，其余為國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品。 已審查了近585項(xiàng)，通過(guò)審查的126項(xiàng)。 二、哪些醫(yī)療器械產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械？ 特別要強(qiáng)調(diào)，我們申報(bào)的是創(chuàng)新醫(yī)療器械是指具體的產(chǎn)品。這就清楚地表明，創(chuàng)新的是產(chǎn)品，而不是技術(shù)。當(dāng)然產(chǎn)品創(chuàng)新離不開(kāi)技術(shù)創(chuàng)新，但二者審批的要求是不同的。 根據(jù)國(guó)家總局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的規(guī)定，同時(shí)符合下列四點(diǎn)的產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械：1、申請(qǐng)者在中國(guó)依法擁有申報(bào)產(chǎn)品核心技術(shù)的發(fā)明專利權(quán)，或者依法通過(guò)受讓取得在中國(guó)發(fā)明專利權(quán)或其使用權(quán)；或者核心技術(shù)發(fā)明專利的申請(qǐng)已由國(guó)務(wù)院專利行政部門公開(kāi)。2、產(chǎn)品主要工作原理/作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，產(chǎn)品性能或者安全性與同

5、類產(chǎn)品比較有根本性改進(jìn)，技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先水平。3、該產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。4、已完成該產(chǎn)品的前期研究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過(guò)程真實(shí)和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。 三、關(guān)于發(fā)明專利 發(fā)明專利是企業(yè)產(chǎn)品自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的法律文件，也是保護(hù)創(chuàng)新醫(yī)療器械知識(shí)產(chǎn)權(quán)的根據(jù)。 為此，創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的審評(píng)中特別關(guān)注：申報(bào)的產(chǎn)品有沒(méi)有發(fā)明專利以及該發(fā)明專利保護(hù)的是不是產(chǎn)品的核心技術(shù)。國(guó)家局希望批準(zhǔn)的創(chuàng)新醫(yī)療器械知識(shí)產(chǎn)權(quán)能得到國(guó)家法律的保護(hù)。 對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療器械的核心技術(shù)的專利水平要求是很高的，要求核心技術(shù)在國(guó)內(nèi)申報(bào)的產(chǎn)品中是首次使用，而且是該核心技術(shù)的使用使產(chǎn)品的性能有顯著提高，居國(guó)際領(lǐng)先水平。 在這里

6、我們強(qiáng)調(diào)的是申報(bào)產(chǎn)品核心技術(shù)的發(fā)明專利，審評(píng)的是產(chǎn)品的核心技術(shù)專利水平。并不是審評(píng)申報(bào)企業(yè)的專利數(shù)量和專利水平。因此申報(bào)材料中沒(méi)必要，也不該把企業(yè)的所有專利羅列一遍，即便是把與申報(bào)產(chǎn)品同類的發(fā)明專利羅列也是沒(méi)有必要的。喧賓奪主，反而把申報(bào)產(chǎn)品的發(fā)明點(diǎn)、創(chuàng)新點(diǎn)淡化了，適得其反。 審查申報(bào)創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品發(fā)明專利的過(guò)程中我們感到一些問(wèn)題是企業(yè)應(yīng)該避免、需要改進(jìn)的和引起重視的。 1、不符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）對(duì)申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)專利的要求的產(chǎn)品，這些申報(bào)資料千萬(wàn)不要報(bào)。 2、申報(bào)資料中有關(guān)產(chǎn)品核心技術(shù)中國(guó)發(fā)明專利的相關(guān)文件不齊全，均不會(huì)批準(zhǔn)。 完整的文件包括：（1）已批

7、準(zhǔn)發(fā)明專利的產(chǎn)品，專利文件應(yīng)包括：發(fā)明專利批準(zhǔn)證書和專利全文（含：摘要、權(quán)利要求、說(shuō)明書等內(nèi)容）（2）已有公開(kāi)的發(fā)明專利的產(chǎn)品，專利文件應(yīng)包括：發(fā)明專利受理通知書，發(fā)明專利公開(kāi)的通知書（或公告）和公開(kāi)的專利全文（含：摘要、權(quán)利要求、說(shuō)明書等內(nèi)容）。（3）購(gòu)買發(fā)明專利權(quán)的產(chǎn)品（或已公開(kāi)發(fā)明專利）：除提供上述文件1（或文件2）外，還需提供購(gòu)買專利合同（有蓋章及簽字正式合同）的副本，以及專利局有關(guān)專利權(quán)人變更的通知（或公告）。（4）購(gòu)買產(chǎn)品發(fā)明專利使用權(quán)，除提供上述文件1（或文件2）外還需提供購(gòu)買專利使用權(quán)的合同（要求同3）及專利局的登記表或公證機(jī)關(guān)的公證書。 3、光有國(guó)外專利和國(guó)際專利，這些專利沒(méi)

8、有在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)發(fā)明專利并已公開(kāi)或取得發(fā)明專利。這些專利的產(chǎn)品，盡管技術(shù)水平不低，申請(qǐng)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批也不會(huì)獲得批準(zhǔn)。原因是這些產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)不能在中國(guó)得到法律保護(hù)。 4、由以上的敘述不難看出，我們強(qiáng)調(diào)發(fā)明專利的重要性的原因，目的是為了保證進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的產(chǎn)品，它的知識(shí)產(chǎn)權(quán)能得到國(guó)家法律的保護(hù)。正由于這個(gè)原因?qū)徳u(píng)中對(duì)產(chǎn)品的發(fā)明專利不足以保護(hù)產(chǎn)品知識(shí)產(chǎn)權(quán)的問(wèn)題，對(duì)不是首次使用的發(fā)明專利或者產(chǎn)品中沒(méi)有使用專利中技術(shù)等問(wèn)題都提出一些補(bǔ)充和加強(qiáng)專利的建議。 5、關(guān)于發(fā)明專利技術(shù)水平的審評(píng)。正如前所述，CFDA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療器械發(fā)明專利技術(shù)水平要求很高的。因此并

9、不是發(fā)明專利的產(chǎn)品一定能獲批，也不是一些“小的”“簡(jiǎn)單的”發(fā)明專利的產(chǎn)品一定不會(huì)獲批，關(guān)鍵是這些專利能不能給產(chǎn)品的安全有效性帶來(lái)顯著的提高，用數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話。 6、關(guān)于發(fā)明專利的組合。資料中理想的發(fā)明專利組合應(yīng)該是：（1）申請(qǐng)產(chǎn)品的核心技術(shù)的發(fā)明專利，說(shuō)明書應(yīng)涵蓋申報(bào)產(chǎn)品。（2）申報(bào)產(chǎn)品的發(fā)明專利，資料說(shuō)明書中應(yīng)說(shuō)明所使用的核心技術(shù)是哪些，并說(shuō)明核心技術(shù)已申報(bào)了發(fā)明專利。我們?cè)谫Y料中期待能看到（1）、（2）的組合。 一個(gè)企業(yè)建立適合自己產(chǎn)品的專利體系是件非常重要的事情。要保護(hù)企業(yè)產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，僅僅靠幾個(gè)專利是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，一定要建立體系。這個(gè)體系越完整，越齊全，越豐富，那么產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)既不侵犯別人

10、的專利，又能保護(hù)好自己產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，對(duì)于創(chuàng)新醫(yī)療器械，尤為重要。 四、創(chuàng)新產(chǎn)品應(yīng)該是國(guó)內(nèi)首創(chuàng) 強(qiáng)調(diào)的是：（1）產(chǎn)品主要的作用原理/作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)；（2）產(chǎn)品的性能或安全性有根本改進(jìn)，技術(shù)處于國(guó)際領(lǐng)先水平。 實(shí)際上這一條是對(duì)發(fā)明專利的技術(shù)水平的要求。產(chǎn)品的發(fā)明專利也好，核心技術(shù)的發(fā)明專利也好，必須是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)。國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的概念是指國(guó)內(nèi)沒(méi)有相同的產(chǎn)品被國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)上市。 同時(shí)，這些產(chǎn)品的核心技術(shù)的應(yīng)用，使產(chǎn)品的性能或者安全性有根本性改進(jìn)。根本性改進(jìn)是指相關(guān)的產(chǎn)品性能與安全性的檢測(cè)指標(biāo)與國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品相比有統(tǒng)計(jì)意義上的進(jìn)步，即應(yīng)該用數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話，而不是用文字描述來(lái)表達(dá)。同時(shí)，性能達(dá)

11、國(guó)際領(lǐng)先。 在這里想談一下查新的問(wèn)題：創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序文件中提到的是信息或?qū)＠麢z查機(jī)構(gòu)出具的查新報(bào)告即可。后來(lái)，創(chuàng)新醫(yī)療器械審查辦公室又規(guī)定了查新報(bào)告必須是一年之內(nèi)的查新報(bào)告。這二條現(xiàn)在越來(lái)越多的申報(bào)資料都符合要求。 問(wèn)題是這二類機(jī)構(gòu)出具的查新報(bào)告都有自己的局限性。專利檢索機(jī)構(gòu)往往從專利的科學(xué)性、新穎性和實(shí)用性這些方向來(lái)出具報(bào)告。信息機(jī)構(gòu)的報(bào)告往往從申請(qǐng)者的創(chuàng)新點(diǎn)與文獻(xiàn)中的相比有沒(méi)有相同性來(lái)論述。當(dāng)然這些報(bào)告，很好，符合我們法規(guī)的規(guī)定。 另一個(gè)問(wèn)題是評(píng)審中必須了解申報(bào)產(chǎn)品的工作原理與作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，國(guó)內(nèi)沒(méi)有申報(bào)產(chǎn)品上市，審查中很想了解同類產(chǎn)品上市的情況。前二種查新報(bào)告往往沒(méi)有回答這

12、個(gè)問(wèn)題。再有申報(bào)產(chǎn)品的性能或安全性與同類產(chǎn)品比較有沒(méi)有達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，這也是這兩種查新報(bào)告中往往沒(méi)有報(bào)告。這些問(wèn)題答案的查新資料，企業(yè)在產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程應(yīng)了解，在設(shè)計(jì)輸入中應(yīng)形成報(bào)告，并在申報(bào)資料中應(yīng)提供。實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)提供這些資料的單位很少。影響產(chǎn)品的批準(zhǔn)。 五、產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值 這里并不是指申報(bào)的產(chǎn)品在臨床能不能使用，而是指申報(bào)的創(chuàng)新醫(yī)療器械與已在臨床應(yīng)用的同類產(chǎn)品相比，或者與臨床的“金標(biāo)準(zhǔn)”相比，它在有效性、安全性以及降低臨床費(fèi)用這三方面，有一方面有特別的貢獻(xiàn)，數(shù)據(jù)與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析能說(shuō)明問(wèn)題，即可以認(rèn)為應(yīng)該具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。 創(chuàng)新醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用，往往伴隨一種疾病新的臨床解

13、決方案的誕生。新的與傳統(tǒng)的臨床解決方案相比，一定要具有優(yōu)勢(shì)。這種優(yōu)勢(shì)不僅企業(yè)要用產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證性能的數(shù)據(jù)說(shuō)話，更需要文獻(xiàn)資料的證明以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及結(jié)果加以佐證。 其中，權(quán)威機(jī)構(gòu)、著名專家發(fā)表的文章，尤其是與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)研究相關(guān)的專家在國(guó)內(nèi)外著名刊物發(fā)表的署名文章最能說(shuō)明問(wèn)題。 創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的審評(píng)不要求企業(yè)必須進(jìn)行和完成產(chǎn)品的臨床驗(yàn)證。但是，若企業(yè)能提供申報(bào)產(chǎn)品臨床驗(yàn)證的完整報(bào)告，哪怕是部分臨床案例的總結(jié)報(bào)告，方法與結(jié)果正確。那么必定會(huì)提高該產(chǎn)品獲得創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的幾率。目前認(rèn)為體外診斷試劑創(chuàng)新申請(qǐng)必須提供部分臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)。 按新的醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法規(guī)定，需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三

14、類醫(yī)療器械目錄中的醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)是必須經(jīng)國(guó)家總局批準(zhǔn)方能在臨床實(shí)施。因?yàn)椋瑒?chuàng)新醫(yī)療器械就大多數(shù)而言，它的臨床方案問(wèn)題較多，特別是它的適應(yīng)癥、禁忌癥以及方案設(shè)計(jì)計(jì)算，對(duì)照組與主要考核指標(biāo)的選擇都容易出錯(cuò)，多聽(tīng)一些審查員及臨床專家的意見(jiàn)，絕對(duì)不會(huì)錯(cuò)。 其次，是臨床驗(yàn)證的中期檢查總結(jié)，希望企業(yè)能開(kāi)展此項(xiàng)工作，以便發(fā)現(xiàn)臨床方案的問(wèn)題并及時(shí)調(diào)整。對(duì)于創(chuàng)新醫(yī)療器械下一階段的申報(bào)注冊(cè)又是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，雖與創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審評(píng)關(guān)系不大，但與產(chǎn)品注冊(cè)關(guān)系很大務(wù)請(qǐng)重視。 六、申報(bào)的產(chǎn)品已完成前期工作并有基本定型產(chǎn)品 這里講的前期工作是指按質(zhì)量體系開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的要求完成了： （1）設(shè)計(jì)輸入；（2）產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證（有效

15、性、安全性、動(dòng)物試驗(yàn)等驗(yàn)證工作）；（3）產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸出。同時(shí)，根據(jù)設(shè)計(jì)輸出，進(jìn)行：1）生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)；2）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；3）工藝過(guò)程質(zhì)量控制；4）產(chǎn)品的質(zhì)量控制（性能指標(biāo)、檢測(cè)方法與驗(yàn)證、生物學(xué)評(píng)價(jià)、產(chǎn)品貨架說(shuō)明驗(yàn)證、滅菌驗(yàn)證、包裝性能驗(yàn)證等）。 對(duì)一些產(chǎn)品，影響其定型的特殊性能驗(yàn)證應(yīng)完成，如：體內(nèi)植入物與導(dǎo)管的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，耐疲勞實(shí)驗(yàn)，免疫原性驗(yàn)證，病毒滅活驗(yàn)證等實(shí)驗(yàn)。 申請(qǐng)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批，性能檢測(cè)不一定要全部完成，但制定好技術(shù)要求與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)還是很重要的工作，能提供也是產(chǎn)品基本定型的佐證。沒(méi)有也不影響審批。 以上四個(gè)方面的工作同時(shí)都完成了，符合條件才能通過(guò)專家審評(píng)。之后，尚需經(jīng)創(chuàng)新辦工作會(huì)議審

16、核通過(guò)，以及公示征求意見(jiàn)。都通過(guò)了才能認(rèn)為被批準(zhǔn)成為創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的產(chǎn)品。 在這里，還有一項(xiàng)工作對(duì)于今后產(chǎn)品上市是很重要的，就是申報(bào)產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。新的醫(yī)療器械管理?xiàng)l例十分重視風(fēng)險(xiǎn)管理。風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)產(chǎn)品管理環(huán)節(jié)，它是一個(gè)過(guò)程管理。在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的整個(gè)過(guò)程不斷地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析與管理，把所有在開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)因素通過(guò)管理轉(zhuǎn)化為可控制因素，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的最終風(fēng)險(xiǎn)控制。 申報(bào)資料中安全風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告要體現(xiàn)過(guò)程管理的概念，各階段的風(fēng)險(xiǎn)管理都要包括其中。 還有一個(gè)要強(qiáng)調(diào)一下，凡是申報(bào)產(chǎn)品是省部級(jí)以上批準(zhǔn)的項(xiàng)目，務(wù)請(qǐng)將批準(zhǔn)原件的蓋章復(fù)印件附上。審評(píng)中，在相同條件下，優(yōu)先通過(guò)省部級(jí)以上批準(zhǔn)的項(xiàng)目。 由于創(chuàng)新醫(yī)療器械申請(qǐng)的審查