缺血神經(jīng)保護(hù)

1、關(guān)于缺血神經(jīng)保護(hù)第一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月急性缺血性卒中 局部缺血Blood flow to brain interruptedCentral region of tissue infarcts rapidly coreInfarct extends to ischemic regi

2、on around core ischemic penumbraProcesses of cellular injury/death very different in these 2 regionsTx objectives limit infarct growth protect against penumbral destruction “neuroprotection”第四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月缺血核心和半暗帶第六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PenumbraInfarction缺血性卒中的病理生理第七張，P

3、PT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)神經(jīng)保護(hù)Neuroprotection神經(jīng)恢復(fù)Neurorestoration靶向缺血半暗帶全部有功能的組織時(shí)間窗0-24小時(shí)，或許更長(zhǎng)24小時(shí)以后，數(shù)周？數(shù)月？目的控制分子事件調(diào)節(jié)功能組織的活動(dòng)第十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)劑的作用有神經(jīng)保護(hù)缺血損害減輕無(wú)神經(jīng)保護(hù)永久缺血性損害Reference: 1. Fisher M. The ischemic penumbra: iden

4、tification, evolution and treatment concepts. Cerebrovasc Dis. 2004;17(suppl 1):1-6.第十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)市場(chǎng)第十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月缺血細(xì)胞死亡的機(jī)制第十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)

5、保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)應(yīng)用的范圍神經(jīng)外科心臟外科Beating heart心臟驟停頸動(dòng)脈治療創(chuàng)傷卒中（缺血性和出血性）第二十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月潛在治療縮短缺血時(shí)間減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度減少細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度阻斷谷氨酸作用Block effects of glutamate抑制自由基Trap free radicals抑制PARP活性阻斷caspase活性阻斷白細(xì)胞黏附改變細(xì)胞膜流動(dòng)性降低組織溫度第二十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)劑:夭折的嬰兒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效臨床試驗(yàn)無(wú)效卒中神經(jīng)保護(hù)治療

6、是否是基礎(chǔ)科學(xué)工作者編織的夢(mèng)？Is Neuroprotective Stroke Therapy Just a Fanasy Invented by Basic Scientists?第二十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月缺血神經(jīng)保護(hù)劑：路在何方？New Pharmacological agentsCocktail approachConsummating the Marriage Between the Laboratry and BedsideGrotta JC. University of Texas-Huston Medical School第二十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)

7、作于2022年6月 Ubiquitin-Proteasome Complex第二十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Ubiquitin-Proteasome Complex第二十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Ubiquitin-Proteasome Complex第二十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Hu et al, J. Neurosci, 2000, 20(9):3191Following 15 min global cerebral ischemia, protein aggregates are ubiquitin labeledCA1DG第二十七

8、張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血管保護(hù)治療第三十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Synthesis and Screening10,000Pre-clinical development appraisal6,000Phase I50Sub-acute toxicity 20Phase IIA (PoC) 15Chronic toxicity 10Clinical Phase II 5Carcinogenicity 3PLA1Market1Post Market?Proba

9、bility of Success = 1 in 10,000COST PER COMPOUND $US1 BN New discovery compounds第三十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第三十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)劑的誤區(qū)(Pitfalls)臨床前研究的時(shí)窗極短，而臨床研究的時(shí)窗較長(zhǎng)臨床前治療靶區(qū)是半暗帶，而臨床試驗(yàn)則不是臨床前治療偏向?qū)屹|(zhì)的保護(hù)，而臨床不針對(duì)特定的臨床定位尚不清楚確切療程臨床前研究療效判定主要依據(jù)梗死面積，而臨床主要依據(jù)

10、行為學(xué)臨床前主要依據(jù)早期預(yù)后，而臨床是遠(yuǎn)期評(píng)價(jià)卒中模型為同質(zhì)性,而人類卒中為異質(zhì)性預(yù)后測(cè)量方法比實(shí)際療效更重要用小規(guī)模試驗(yàn)回答大規(guī)模試驗(yàn)要回答的問(wèn)題第三十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第三十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Oxygen MetabolismO2RBC Hb-O2CellsMitochondria e - transportH2O2H2OO2O2.-SERP-450PHSAAPGsLTsH2OO2O2.-PeroxisomeOxidasesO2Membr

11、aneMPxNOSNO.H2O2O2.-NO.HOCl-PSO21O2hn第三十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月自由基損傷線粒體References: 1. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci. 1999;22(9):391-7. 2. Sasaki C, K

12、itagawa H, Zhang WR, Warita H, Sakai K, Abe K. Temporal profile of cytochrome c and caspase-3 immunoreactivities and TUNEL staining after permanent middle cerebral artery occlusion in rats. Neurol Res. 2000;22(2):223-8.第三十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月缺血/再灌注使自由基產(chǎn)生增加神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞Stroke. 2004;35:1449-1453第四十張，

13、PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月NXY-059Disodium 4- (tert-butylimino) methyl benzene-1,3-disulfonate N-oxideTraps free radicalsMeets STAIR criteria for neuroprotectantefficacy in rodent and primate in both transient and permanent modes of acute ischaemic strokereduces infarct size and preserves brain functionWell

14、 tolerated in humanstarget plasma concentration of 260 M exceeds effective levels in animal models第四十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月SAINT I outcomes 1.20 (1.01-1.42)第四十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月mRS第四十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Subgroup interactions with primary endpoint not significant Treatm

15、ent-timep=0.92Treatment-agep=0.62Treatment-severityp=0.72Treatment-alteplasep=0.93Treatment-diabetesp=0.98Treatment-glucosep=0.27etc第四十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Safety: ICH after thrombolysis Asympt ICHSympt ICH20.9%P0.005第四十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月SAINT-I結(jié)論The administration of NXY-059 within six hours a

16、fter the onset of acute ischemic stroke significantly improved the primary outcome (reduced disability at 90 days), but it did not significantly improve other outcome measures, including neurologic functioning as measured by the NIHSS score. Additional research is needed to confirm whether NXY-059 i

17、s beneficial in ischemic stroke.第四十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Treatment Interactions with Important Covariates第四十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Primary Outcome at 90 Days According tothe Score on the Modified Rankin Scale第五十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月SAINT-IINXY-059 is ineffective for the treat

18、ment of acute ischemic stroke within 6 hours after the onset of symptoms.第五十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月國(guó)內(nèi)II期臨床結(jié)果入組病例229例，實(shí)際完成病例213例ESS評(píng)分：神經(jīng)功能缺損評(píng)分、有效率在第7天、14天、21天均有顯著性差異，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)差異逐步明顯；ADL評(píng)分：日常生活活動(dòng)量表評(píng)分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有顯著性差異，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)差異逐步明顯*復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,江蘇省人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，必存治療急性腦梗

19、塞_隨機(jī)、雙盲、疊加、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)第五十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月依達(dá)拉奉組對(duì)照組24hr最終綜合改善率73.8(31/42例)25.6%(10/39例)安全性85.7%(36/42例)76.9%(30/39例)有效率69%(29/42例)20.5%(8/39例)72hr最終綜合改善率64.8(81例/125例)32.0(40例/125例)日本III期臨床CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininf

20、arction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters. 三期臨床有效!Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9第五十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第五十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Kidwell CS et al,

21、 Ann Neurol 52:698-703, 2002Reperfusion injury ?第五十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月再灌注增加自由基的產(chǎn)生MMP 活化再灌注DNA氧化損傷自由基炎性細(xì)胞活化細(xì)胞因子(TNF, IL-1)References: 1. Schild L, Reiser G. Oxidative stress is involved in the permeabilization of the inner membrane of brain mitochondria exposed to hypoxia/reoxygenation and low mic

22、romolar Ca2+. FEBS J. 2005;272(14):3593-601. 2. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci. 1999;22(9):391-7. 3. Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat Rev Neurosci. 2003;4(5):399-415. 第五十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血管再通時(shí)間與出血轉(zhuǎn)化Stroke 2001;32:1079-1084第五十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血管灌注后的高灌注綜合征第五十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第六十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于