低劑量輻射超敏感性分子機制的研究進展

1、低劑量輻射超敏感性分子機制的研究希望1細胞凋亡與hrs在低劑量輻射下，p53不但作為抑癌基因對腫瘤細胞的生長增殖舉行調控，并且可以通過加強腫瘤細胞的低劑量放射超敏感性來加強對腫瘤細胞的殺傷。但是，也有報道提出了hrs與p53無關的不雅點5,6。krueger等5研究了t98g、u373、r4和3.7細胞的hrs征象，創(chuàng)造hrs與細胞的凋亡有關；此中t98g和u373細胞表達突變型p53、r4和3.7細胞表達野生型p53、t98g和r4細胞表示出hrs，而u373和3.7細胞未出現(xiàn)hrs，由此得出hrs與p53無關的結論。提示在hrs征象中，大概存在著與p53無關的其他凋亡途徑。2細胞周期調控與

2、hrs眾所周知，dna損傷的修復與細胞周期調控是影響細胞放射敏感性的兩個緊張因素。電離輻射照耀哺乳動物將導致細胞g1、s和g2期的延緩，這些延緩是由細胞周期中一系列的查抄點所介導的。此中s期的查抄點重要是制止受損dna的復制，g1/s和g2/期的查抄點那么是讓受損dna在進入s或期之前有富足的時間舉行修復。整個歷程包羅對受損dna的感到識別，以及由此啟動的一系列的信號傳導和末了的效應階段(細胞殞命、dna斷裂鏈的修復、基因突變)10。此中對損傷的識別有著緊張的職位，它直接影響著厥后的一系列歷程，對細胞的殞命、修復和基因突變有著決定性的作用。如今以為，at是識別dna斷裂雙鏈最緊張的因子，它的活

3、化將引起細胞周期的檢測停滯與dna的修復。2.1at概述2.2at介導的細胞周期停滯信號傳導通路g1/s期停滯的信號傳導通路如下：損傷感覺器at感覺識別dna斷裂鏈后，其1981位絲氨酸自我磷酸化而活化，隨后引起p53卵白表達程度的升高及磷酸化，p53的磷酸化促進了細胞周期依靠性磷酸轉移酶按捺劑(dki)p21的表達，后者按捺了與細胞周期卵白yline、ylina相結合的dk的活性，并由此制止細胞由g1期進入s期11。g2/期停滯的信號傳導通路如下：損傷感覺器at感覺識別dna斷裂鏈后活化，隨后，at通過激活細胞周期檢測點激酶2(hk2)，使d25磷酸化而失活，后者失活后不克不及將細胞周期卵白

4、依靠性激酶d2(即dk1，在細胞周期調控中起著調控g2至期的作用)上的thr14/tyrl5磷酸基團去磷酸化，使得d2無法激活，細胞停滯在g2/接壤處12。2.3at與hrshrs可簡樸的明白為：細胞在低劑量輻射下，修復淘汰，殞命增長；在厥后劑量地區(qū)輻射下，修復增多，殞命淘汰。云云差異的效應，使研究者把目光的核心投向損傷的識別和信號傳導階段。而at是識別dna斷裂雙鏈最緊張的因子。at在hrs中的作用大概是：低劑量輻射下，未能激活dna損傷的感覺器at，dna損傷信號無法傳導，at介導的細胞修復通路不克不及被激活，從而導致細胞的殺傷作用加強，表示出hrs；隨著輻射劑量的增長，dna損傷的感覺器

5、at被激活，dna損傷信號舉行傳導，細胞被停滯、修復，細胞的殺傷反而落落，表示出輻射抗性。2.4細胞周期與hrs研究表現(xiàn)，與g1期和s期比擬，g2期細胞的hrs更明顯。arple等10對中國倉鼠v79細胞株舉行0.110gy劑量的60射線照耀后，創(chuàng)造當劑量1gy時，細胞出現(xiàn)hrs，hrs重要產(chǎn)生在g2期細胞，g1期和s期細胞沒有出現(xiàn)。與倉鼠v79細胞系一樣，人膠質瘤t98g細胞系也存在hrs，運用流式細胞術檢測t98g細胞在低劑量輻射下(0.3gy)細胞內組卵白h3磷酸化程度(組卵白h3的磷酸化通常代表細胞進入期)，創(chuàng)造受損的細胞未產(chǎn)生g2/期停滯，而直接進入期。因此得出hrs大概是受損的g2

6、期細胞在未經(jīng)修復的環(huán)境下直接進入期所引起。2.5細胞周期查抄點與hrs在信號傳導通路中，查抄點繼承著信號傳感器的腳色。g1/s期停滯高度依靠于p53卵白，如今已創(chuàng)造有凌駕50%的惡性腫瘤細胞p53基因產(chǎn)生突變，即表達突變型p53基因，它們只有通過不依靠于p53的g2/查抄點，來檢測受損dna。g2/的查抄點包羅通例查抄點和特異查抄點兩種，前者是不依靠at激酶，而依靠輻射劑量的查抄點，它的作用是將g1或s期擔當輻射的細胞制止在g2期；與之相反，后者依靠at激酶，與at活化雷同，只有當輻射劑量達0.4gy時才被激活，而在110gy區(qū)間不依靠輻射劑量，活性穩(wěn)定，它的作用是制止g2期受損細胞在未經(jīng)修復

7、的環(huán)境下進入期16。使研究者感愛好的是，特異查抄點活化的輻射劑量閾值與產(chǎn)生輻射抗拒的劑量閾值相似。因此，推測hrs的產(chǎn)生氣制中大概也包羅g2/特異查抄點17。3dnadsbs的修復與hrs如今，已有大量研究資料表白，dna是輻射致死效應中細胞內最緊張的靶，而在dna的種種損傷中，dna雙鏈斷裂又是與細胞殞命干系最嚴密的一種。因此，在細胞輻射敏感性的研究中人們起首思量到，是不是細胞中dnadsbs的天生量及其修復本領決定了細胞的輻射敏感性。比力同等的見解是電離輻射引起的dna雙鏈斷裂，假設能通過某種修復機制使其彼此毗連起來，細胞就存活，表示為放射抗拒；而缺乏修復或錯誤修復輻射導致的dnadsbs那么成為細胞殞命的關鍵因素。4結語與預測邇來，hrs引起了越來越多人的存眷，它是對傳統(tǒng)的放射生物學的一個有益的增補和生長，對臨床放射治療有著緊張的引導意義。有些對輻射通例支解劑量2gy表示出對抗的細胞，在低劑量輻射時卻表示出非常敏感，因此就有大概使用低劑量超敏征象來方案新的支解方法，從而進步治療增益比，但條件條件是放射抗拒的腫瘤比正常構造的超敏性更強。假設能尋出決定低劑量超敏反響的分子，我們就能通過檢測細胞中是否存在這些分子而選擇出對低劑量輻射敏感的個別及細胞。如今對hrs的研究還只是處于