T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

1、第十二章 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì) 胞免疫應(yīng)答Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responsesIntroduction一、免疫應(yīng)答的有關(guān)概念細(xì)胞免疫（cellular immunity）或者細(xì)胞介導(dǎo)免疫cell-mediated immunity，CMI：是指T細(xì)胞識(shí)別特異抗原后，發(fā)生活化、增生、分化，并產(chǎn)生效應(yīng)的全過程。免疫應(yīng)答（immune response，IR)：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程（正免疫應(yīng)答）。或者失去活化潛能，出現(xiàn)無能、凋亡的現(xiàn)象。（負(fù)免疫

2、應(yīng)答）免疫應(yīng)答分類： 正免疫應(yīng)答和負(fù)免疫應(yīng)答 體液免疫和細(xì)胞免疫 初次應(yīng)答和再次應(yīng)答 生理性免疫應(yīng)答和病理性免疫應(yīng)答Introduction免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段TD 抗原+ APC提呈靜止Th0細(xì)胞活化Th細(xì)胞輔佐靜止B細(xì)胞TI抗原輔佐前體CD8 CTL效應(yīng)Th1淋巴因子CD8 CTL靶細(xì)胞細(xì)胞免疫漿細(xì)胞免疫球蛋白體液免疫感應(yīng)階段增生和活化階段效應(yīng)階段 MHC限制性： TCR recognizes self-MHC molecule while TCR識(shí)別抗原肽具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用。 抗原識(shí)別：TCR與抗原肽-MHC分子的結(jié)合過程。 特點(diǎn)：雙識(shí)別第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的

3、識(shí)別MHC分子限制免疫細(xì)胞相互作用APC, Ag肽-MHC, CD4+ Th 靶細(xì)胞、Ag肽-MHC、CD8+ CTL第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程：專職APC攝取、處理、提呈將抗原以抗原肽MHC II類分子復(fù)合物形式有效地提呈給CD4+Th細(xì)胞識(shí)別以抗原肽MHC I類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，有效地提呈給CD8+Th細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞加工處理及提呈外源性抗原內(nèi)源性抗原二、APC和T細(xì)胞的相互作用（一）T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合 在淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)： T細(xì)胞 APC LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3特點(diǎn)：可逆，無特異Ag肽則 解離。第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗

4、原的識(shí)別二、APC和T細(xì)胞的相互作用 （一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 （二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 免疫突觸形成 抗原肽-MHC分子復(fù)合物（peptide MHC, pMHC) 第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別免疫突觸：T細(xì)胞在和APC識(shí)別結(jié)合的過程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結(jié)構(gòu)上，并相互靠攏成簇，形成細(xì)胞間相互結(jié)合的部位。第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別Immunological synapse免疫突觸形成的三個(gè)階段免疫突觸 中心：TCR-肽-MHC復(fù)合物 內(nèi)層：B7-CD28； CD58-CD2 外圍：ICAM-1-_LFA-11.增強(qiáng)TCR-pMHC的作用2.促進(jìn)

5、信號(hào)分子相互作用第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別免疫突觸的平面模式圖第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化一、T細(xì)胞活化涉及的分子 T細(xì)胞活化的第一信號(hào) T細(xì)胞活化的第二信號(hào) 細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化T細(xì)胞活化的條件： Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 （coreceptor）MHC I/ MHC II Signal 2:（costimulators）： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化T細(xì)胞的活化的雙信號(hào)

6、T細(xì)胞的活化的反饋性調(diào)節(jié)Costimulators and Cytokines若缺乏協(xié)同刺激信號(hào)（CD28-B7），T 被誘導(dǎo)凋亡或?yàn)闊o能狀態(tài)（anergy）。沒有細(xì)胞因子的作用，T細(xì)胞不能充分活化。CD28參與IL-2轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)IL-2mRNA表達(dá)。第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化Costimulators and CytokinesClinical application 增強(qiáng)免疫應(yīng)答：腫瘤（轉(zhuǎn)染B7、CD28 gene) 抑制免疫應(yīng)答：器官移植/自身免疫性疾病/ 過敏性疾病(抗體阻斷B7，CD28 ） 第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞外環(huán)境變化細(xì)胞膜受體

7、改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞至細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化轉(zhuǎn)位至核內(nèi)活化相關(guān)基因細(xì)胞內(nèi)的生化事件細(xì)胞外信號(hào)一種信號(hào)形式另一種信號(hào)形式第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化p59fyn參與T細(xì)胞活化的早期PTK(protein tyrosine kinase)p56LCKP59fynZAP70圖12-5 TCR/CD3復(fù)合物及其輔助受體活化信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PLC-活化途徑MAP 激酶活化途徑了解內(nèi)容三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因（了解）四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化TeTeTeTm活化T細(xì)胞分泌IL-2，表達(dá)IL-2R活化T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞CD4+Th0Th1,細(xì)胞免疫為主Th2,體液免疫、抗寄

8、生蟲感染Th17,免疫早期炎癥反應(yīng)，受IFN-、 IL-4抑制調(diào)節(jié)Treg, 抑制Th1/Th2Tm,免疫記憶、再次免疫IL-12IL-4IL-6,TGF-, IL-23TGF-1. CD4+ effector T的增殖分化CD8+ T細(xì)胞的增殖分化兩種方式Th依賴性: 靶細(xì)胞不表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子。 靶細(xì)胞內(nèi)抗原釋放后，被APC攝取加工提呈至表面，其中pMHC-II給Th（產(chǎn)生IL-2輔助pCTL活化）,而pMHC-I給CTL-P。Th非依賴性 靶細(xì)胞表面高表達(dá)共刺激分子時(shí)，CTL-P直接被靶細(xì)胞活化。Th依賴性CD8+T細(xì)胞活化 一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能 （一）Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性-抗

9、胞內(nèi)病原體感染 1. Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用： 活化；誘生與募集 2. Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用 3. Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 激活巨噬細(xì)胞：釋放細(xì)胞因子(如IFN-)活化巨噬細(xì)胞；通過其表面的CD40L與巨噬細(xì)胞表面的CD40結(jié)合活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌能力；Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用誘生和趨化作用： 1. 產(chǎn)生IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬 細(xì)胞。 2. 感染部位的Th1細(xì)胞分泌TNF- 和TNF-(淋巴毒素)，它可使炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加，而使吞噬細(xì)胞粘附其表面。Th1細(xì)胞對(duì)巨噬

10、細(xì)胞的作用 M的活化受到嚴(yán)格的控制首先，只有提呈抗原給T細(xì)胞的M會(huì)最直接、最快速地被活化。在其周圍的沒有感染的M不能被活化。另外，由于IFN- mRNA的半壽期短，大大限制其有效活性時(shí)間，藉此限制效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)M的活化。 再者，M可分泌IL-10，它可抑制IFN-產(chǎn)生，從而抑制M活化。巨噬細(xì)胞活化后的效應(yīng)增強(qiáng)抗原提呈和激活T細(xì)胞能力Th1對(duì)T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖而放大免疫效應(yīng)產(chǎn)生TNF- 和TNF-活化中性粒細(xì)胞促進(jìn)其殺傷作用Effector functions of Th1 cells一、 Th細(xì)胞的效應(yīng)功能（一） Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性（二）

11、Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫應(yīng)答參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 特點(diǎn)：高效、特異、持續(xù)殺傷靶細(xì)胞 過程： 識(shí)別、結(jié)合靶細(xì)胞 CTL極化 致死性打擊第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能效-靶細(xì)胞結(jié)合和CTL的極化效應(yīng)T高表達(dá)粘附分子可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)受體的靶細(xì)胞，再識(shí)別特異性抗原后發(fā)生極化。CTL的極化：CTL內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)向效-靶細(xì)胞接觸部位重新排列和分布，從而使效應(yīng)分子有效作用于靶細(xì)胞。CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制： 穿孔素/顆粒酶途徑 Fas/ FasL途徑 第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能 穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素（

12、perforin):類似MAC 顆粒酶(granzyme):絲氨酸蛋白酶CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制 Fas/ FasL途徑CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 CTL殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn)： 特異性識(shí)別靶細(xì)胞 受MHC限制 連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性三、記憶性T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞（Tm）：對(duì)特異性抗原有記憶能力、壽命較長的T淋巴細(xì)胞，再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能小 結(jié)T細(xì)胞活化過程中APC與T細(xì)胞的相互作用T細(xì)胞活化的條件巨噬細(xì)胞與CD4+ Th1細(xì)胞之間的相互作用CTLp是如何識(shí)

13、別抗原肽進(jìn)而增殖、分化成效應(yīng)CTL的？CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制和特點(diǎn)兒童常見癥狀的鑒別與處理發(fā)熱 驚厥嘔吐 腹痛頭痛 腿痛兒童常見癥狀發(fā)熱是最常見的癥狀，見于各種全身性和（或）局部性感染，以及許多非感染性疾病它是小兒很多疾病中的一種癥狀，是對(duì)疾病的反射性反應(yīng)人在安靜狀態(tài)下，體溫一般恒定，呈明顯晝夜變化，清晨最低，晚上最高，但一日之差不超過1飲食、劇烈運(yùn)動(dòng)、哭鬧、情緒激動(dòng)等都可使體溫暫時(shí)性升高，這不屬于病理性發(fā)熱發(fā) 熱正常體溫3637.4低熱37.5 38中度發(fā)熱38.1 39高熱39.1 41超高熱41發(fā) 熱發(fā)熱的觀察精神狀態(tài)；面色；呼吸；伴隨癥狀如嘔吐、頭痛處理措施 通風(fēng)散熱，解開衣服多飲水、

14、吃清淡易消化的食物 物理降溫：冷毛巾濕敷、洗溫水浴 體溫超過39時(shí)給退熱劑或洗溫水澡發(fā) 熱驚厥是常見的一類不隨意運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為全身或局部肌群突然發(fā)生不自主收縮現(xiàn)象，常伴有意識(shí)障礙癥狀驚厥下列臨床征象的任何一項(xiàng)應(yīng)警惕驚厥的發(fā)作極度煩躁或不時(shí)“驚跳”，精神緊張神情驚恐，四肢肌張力突然增加呼吸突然急促，暫停或不規(guī)律體溫驟升，面色劇變驚厥驚厥先兆多數(shù)為驟然發(fā)作，典型者為突然意識(shí)喪失或跌倒，兩眼上翻或凝視、斜視，頭向后仰或轉(zhuǎn)向一側(cè)，口吐白沫，牙關(guān)禁閉，面部、四肢呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，伴有呼吸屏氣，面色紫紺，大小便失禁，經(jīng)數(shù)秒、數(shù)分或數(shù)十分鐘后驚厥停止，進(jìn)入昏睡狀態(tài)。發(fā)作停止后不久意識(shí)恢復(fù)驚厥臨床癥狀驚 厥

15、高熱引起的驚厥發(fā)生率很高，占兒童期的30%特點(diǎn)多發(fā)年齡為6個(gè)月至3歲上感引起者占60%全身性抽搐并伴有意識(shí)障礙癥狀，停止后，意識(shí)很快恢復(fù)一次發(fā)熱性疾病中，一般只發(fā)作1次，很少發(fā)作2次以上抽搐時(shí)間短暫可追尋到高熱驚厥史和家族遺傳史預(yù)后良好，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇（1%3%）處理措施保持呼吸道通暢，防止窒息：平臥；清除口、鼻、喉內(nèi)的分泌物或嘔吐物；人工呼吸驚厥發(fā)作時(shí)，應(yīng)進(jìn)行緊急止驚，觀察抽搐情況防止意外損傷控制驚厥：首選藥物安定或用水化氫醛灌腸法止驚針刺取穴人中、合谷穴或用拇指指壓人中、印堂、合谷等穴位驚厥護(hù)理專人守護(hù)，防止意外損傷注意監(jiān)護(hù)，詳細(xì)記錄呼吸、脈搏、血壓、體溫、精神、神志以及瞳孔變化和驚厥發(fā)

16、作情況高熱者應(yīng)及時(shí)松解衣褲以利散熱，并采用物理法降溫供給充足的熱量與水分，觀察排泄物性狀，注意留取標(biāo)本，并及時(shí)送檢驚厥嘔吐嘔吐是小兒常見癥狀之一，多由消化系統(tǒng)疾病引起，也可由全身各系統(tǒng)和器官的多種疾病引起神經(jīng)性嘔吐咽食過急過快，條件發(fā)射；心理障礙，厭食消化系統(tǒng)疾病動(dòng)力性、感染性、消化道畸形消化道外疾病顱內(nèi)疾?。焊鞣N腦膜炎、腦炎、腦外傷等呼吸道消化道疾?。荷细小⒅夤苎?、肺炎等其他：喂養(yǎng)不當(dāng)、各種食物或藥物中毒 嘔吐病因嘔吐處 理一般處理：嘔吐后飲適量開水、避免劇烈運(yùn)動(dòng)頻繁嘔吐：及時(shí)給予口服補(bǔ)鹽液或送醫(yī)院給予輸液長期嘔吐：及時(shí)送醫(yī)院進(jìn)行檢查，針對(duì)病因進(jìn)行治療。盡量減少引起嘔吐的不良刺激，同時(shí)少食

17、多餐，增加熱量，保證營養(yǎng)補(bǔ)充嘔吐鑒別診斷年齡：不同的年齡有不同的嘔吐原因嘔吐方式一般嘔吐：常伴有惡心，嘔吐物量多少不定 噴射狀嘔吐：大量嘔吐物從口鼻噴涌而出 伴隨癥狀嘔吐伴頭痛、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)體征陽性常提示顱內(nèi)感染嘔吐伴發(fā)熱、惡心、上腹部不適須注意病毒性肝炎嘔吐伴發(fā)熱、腹痛、腹瀉者要想到可能是消化道感染嘔吐腹痛是小兒時(shí)期最常見的癥狀之一，可以是腹內(nèi)臟器病變，也可以是腹外病變；可以是器質(zhì)性的，也可以是功能性的臨床表現(xiàn)：小兒腹痛隨幼兒年齡大小而有不同的表現(xiàn)腹痛腹痛病 因兒內(nèi)科疾?。杭毙晕秆?、胃腸炎、胃及十二指腸潰瘍、病毒性肝炎兒外科疾?。杭毙躁@尾炎、機(jī)械性腸梗阻、腸套疊等處 理病因診斷未明確前，禁止服用止痛藥，以免耽誤病情患功能性腸痙攣發(fā)作時(shí)應(yīng)臥床休息，保暖，注意飲食，喝一點(diǎn)熱鹽開水，必要時(shí)服用解痙藥物疑似患有急性腹痛時(shí)，應(yīng)立即送醫(yī)院進(jìn)行診治是指頭部的痛覺感受器受到物理因素和生物因素的刺激引起的一種癥狀，通常指頭顱上半部的疼痛，不包括面部、咽喉及耳內(nèi)的疼痛頭痛病 因全身性疾病發(fā)熱、慢性消耗性疾病或其他原因所致、高血壓、代謝失調(diào)的疾病、各種中毒、神經(jīng)官能性頭痛顱腦外局部因素眼部疾病、鼻竇炎、鼻咽部疾病、中耳炎、頸部疾病顱腦內(nèi)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、顱腦損傷、顱內(nèi)占位性病變、腦血管病變頭痛診斷要點(diǎn)病史頭痛發(fā)生的緩急頭痛的部位頭痛發(fā)生的時(shí)間及持續(xù)時(shí)間性質(zhì)程