抗生素合理應(yīng)用-課件

1、抗生素合理應(yīng)用 內(nèi)蒙古北方醫(yī)院呼吸科 主要內(nèi)容一、北方醫(yī)院細(xì)菌耐藥分析二、抗生素合理應(yīng)用三、 G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用北方醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況分析送檢痰和咽拭子培養(yǎng)送檢痰和咽拭子培養(yǎng)281例，培養(yǎng)陽性110例，陽性率為39.1%，痰培養(yǎng)110株細(xì)菌分布 常用藥物對(duì)腸桿菌科細(xì)菌敏感性分析數(shù)據(jù)分析痰標(biāo)本中念珠菌陽性檢出率最高，其次是大腸桿菌和肺炎克雷伯菌和綠膿桿菌。金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及不動(dòng)桿菌屬中的鮑曼不動(dòng)桿菌在痰標(biāo)本中檢出率低，但它們的耐藥性很高。另外，本地區(qū)肺部感染的微生物主要是革蘭陰性桿菌，以綠膿桿菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。綠膿桿菌產(chǎn)生金屬酶，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰

2、胺酶（ESBLS），導(dǎo)致耐藥性高，檢出率高。常用抗生素的分類一.-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型-內(nèi)酰胺類天然青霉素半合成耐酶青霉素廣譜青霉素第一代第二代第三代第四代碳青霉烯類單環(huán)類頭霉素類 -內(nèi)酰胺/酶抑制劑頭孢菌素類頭孢菌素類第一代第二代第三代頭孢噻吩頭孢唑啉頭孢拉定頭孢硫脒頭孢噻啶頭孢羅齊頭孢呋辛頭孢孟多頭孢尼西頭孢替安頭孢雷特頭孢噻肟頭孢曲松頭孢他啶頭孢哌酮頭孢唑肟頭孢咪唑第四代頭孢吡肟頭孢匹羅非典型-內(nèi)酰胺類非典型-內(nèi)酰胺類單環(huán)類頭霉素類-內(nèi)酰胺/酶抑制劑碳青霉烯類氨曲南頭孢西丁頭孢美唑阿莫西林/棒酸替卡西林/棒酸氨芐西林/舒巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亞胺培

3、南/西司他丁美羅培南 帕尼培南二.氨基糖苷類 鏈霉素 慶大霉素 妥布霉素 奈替米星 西索米星 阿米卡星三.大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素 克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 氟紅霉素 地紅霉素四.喹諾酮類萘啶酸吡哌酸諾氟沙星（氟哌酸）依諾沙星（氟啶酸）洛美沙星 諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星司帕沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星六.抗真菌藥物真菌靶位抗真菌藥物細(xì)胞膜(干擾固醇合成)多烯類(二性霉素B, 制霉菌素)吡咯類 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑抗代謝藥物:(干擾DNA 和 RNA 合成)氟胞嘧啶細(xì)胞壁棘白菌素類葡聚糖合成酶抑制劑 卡泊芬凈（caspofungin）普那米星（Pradimicins）尼柯霉

4、素（Nikkomycins）抗菌藥物的特性青霉素類抗菌藥物GG假單孢菌厭氧菌青霉素半合成耐酶青霉素*廣譜青霉素*：對(duì)產(chǎn)青霉酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌有效。：氨芐青霉素不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌無效； 抗假單孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧芐西林The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52頭孢菌素類抗菌藥物GG假單孢菌金葡菌第一代第二代第三代*第四代氨曲南*:限于頭孢他啶、頭孢哌酮；：甲氧西林敏感金葡菌The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53碳青霉烯類 泰能、美平：不能覆蓋

5、的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麥芽窄食單孢菌 屎腸球菌 軍團(tuán)菌 衣原體 肺炎支原體The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52氨基糖苷類覆蓋大部分的G-菌與青霉素有協(xié)同作用糞腸球菌李斯特氏菌不能覆蓋的G-菌淋病奈瑟氏菌腦膜炎奈瑟氏菌蔥頭伯克氏菌嗜麥芽窄食單孢菌不動(dòng)桿菌The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54喹諾酮類抗菌藥物GG假單孢菌衣原體支原體軍團(tuán)菌環(huán)丙沙星氧氟沙星洛美沙星-左氧氟沙星加替沙星莫西沙星 在我國(guó)，環(huán)丙沙星體外藥敏試驗(yàn)對(duì)大腸桿菌的耐藥率超過70% 新

6、一代喹諾酮類藥物對(duì)非典型致病菌有肯定療效1. The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：522. Wang H（王輝）, Chen MC（陳民鈞）. Diagn Microbiol infect Dis, 2005;51:201-208.糖肽類萬古霉素、替考拉寧 全部G+菌 艱難梭菌 G-無效The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54抗真菌藥物抗菌藥物的特性 抗菌譜 組織濃度 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用有效組織濃度肺/支氣管 幾乎各類抗菌藥物 氨基糖苷類：在呼吸道分泌物中易被

7、滅活 -單獨(dú)使用時(shí)，臨床療效低于藥敏試驗(yàn)有效組織濃度腦脊液 青霉素 氯霉素 磺胺類 頭孢呋辛 頭孢曲松 頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢吡肟 美羅培南 萬古霉素 氟康唑The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：58-61有效組織濃度膽道系統(tǒng)亞胺培南 美洛培南哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 頭孢曲松 頭孢哌酮/舒巴坦The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10有效組織濃度泌尿系統(tǒng) 亞胺培南 呋喃妥因 三代頭孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉維酸 氨芐西林 慶大霉素（？）/阿米卡星美洛

8、培南 氟喹諾酮The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23抗菌藥物的特性 抗菌譜 組織濃度 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用PK/PD（藥動(dòng)-藥效）與抗菌藥物活性根據(jù)PK/PD的關(guān)系，將抗菌藥物分為2種類型濃度依賴型（concentration-dependency） （峰）濃度依賴型（peak/MIC-dependency） 曲線下面積和（峰）濃度依賴型 （AUC/MIC and peak/MIC-dependency）時(shí)間依賴型（time-dependency）時(shí)間依賴型抗菌藥物藥物-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外）克林霉素氟胞嘧

9、啶目標(biāo)TMIC%至少達(dá)到4050%以上方案Q6h、Q8h、至少Q(mào)12h給藥（頭孢曲松除外）峰濃度依賴型抗菌藥物藥物氨基糖苷類目標(biāo)Peak/MIC810方案Qd給藥曲線下面積和（峰）濃度依賴型抗菌藥物藥物阿奇霉素喹諾酮類糖肽類兩性霉素B目標(biāo)根據(jù)MIC，保證24小時(shí)內(nèi)藥物濃度和單次給藥濃度方案Qd、Bid給藥，同時(shí)保證單次給藥濃度氟喹諾酮：兼顧峰濃度和曲線下面積24h-AUC/MIC必須12524h給藥劑量維持適宜的AUC 調(diào)整每日用藥量Peak/MIC必須10單次給藥劑量保證適宜的Peak 調(diào)整單次用藥量抗菌藥物的特性 抗菌譜 組織濃度 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE

10、）這一概念在20世紀(jì)70年代中期提出，是指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到抑制的效應(yīng)。我們所熟悉的傳統(tǒng)的用藥方案是使體內(nèi)藥物獲得穩(wěn)態(tài)且大于最低有效濃度的劑量。采用以PAE+維持有效濃度時(shí)間為給藥間隔，優(yōu)化了傳統(tǒng)給藥方案，不僅能降低藥費(fèi)開支，而且能充分發(fā)揮機(jī)體的免疫功能，有效地降低藥害事件的發(fā)生。 PAE的機(jī)制 各種抗菌藥物均可產(chǎn)生PAE，但PAE準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。 1.-內(nèi)酰胺類，是藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜上細(xì)胞壁合成所必需的酶的結(jié)合，破壞了細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌形成無細(xì)胞壁的球狀體，PAE代表了細(xì)菌再合成細(xì)胞壁所需時(shí)間。2.大環(huán)內(nèi)脂類，是藥物與細(xì)菌核糖體不斷可逆性結(jié)合，生成細(xì)菌蛋

11、白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。PAE是藥物消除后，細(xì)菌蛋白得以恢復(fù)合成的過程。 PAE的機(jī)制3.喹諾酮類，是通過與細(xì)菌的DNA回旋酶亞基A結(jié)合，抑制酶的切割與連結(jié)功能，阻止了DNA的復(fù)制。藥物清除后，酶功能的恢復(fù)尚需一段時(shí)間而呈現(xiàn)PAE。影響PAE的因素 1.細(xì)菌種類、抗生素種類 抗生素對(duì)G+球菌產(chǎn)生的PAE，以氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類的最長(zhǎng)，氟喹諾酮類的次之，-內(nèi)酰胺類及葉酸抑制劑磺胺類的最短; 對(duì)G-桿菌，氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類具有顯著的PAE，-內(nèi)酰胺類則產(chǎn)生很短甚至負(fù)值的PAE。影響PAE的因素2.聯(lián)合使用抗生素 抗生素聯(lián)用對(duì)PAE的影響不一，對(duì)不同菌屬致病菌也有區(qū)別。公認(rèn)的是-內(nèi)酰胺類與氨

12、基苷類聯(lián)用PAE可顯著的延長(zhǎng)。3.其它影響因素 機(jī)體的病理生理狀態(tài)、免疫功能、感染部位及聯(lián)合用藥等都會(huì)對(duì)PAE產(chǎn)生影響。PAE的臨床意義1. 以前抗生素的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）等。對(duì)PAE的研究，進(jìn)一步完善了藥效動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。2.為臨床設(shè)計(jì)最佳給藥方案。以往抗菌藥物給藥方案的設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)維持血藥濃度高于MIC，當(dāng)血清和組織藥物濃度低于MIC時(shí)，由于PAE存在，細(xì)菌生長(zhǎng)可持續(xù)受到抑制，故可延長(zhǎng)給藥間隔。亞-MIC效應(yīng)（SME）抗菌藥物后效應(yīng)期亞抑菌濃度效應(yīng) 指抗菌藥物給予以超抑制濃度的劑量，隨后獲得亞抑菌濃度可使PAE延長(zhǎng)，使細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間被抑制的現(xiàn)象。 抗菌藥物的

13、持續(xù)效應(yīng) 抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE） 指細(xì)菌在抗菌藥物作用后復(fù)蘇所需要的時(shí)間 亞-MIC效應(yīng)（SME） 指抗菌藥物濃度降至MIC以下細(xì)菌生長(zhǎng)仍被抑制或產(chǎn)生絲狀形態(tài)學(xué)改變 阿奇霉素的SME可達(dá)70小時(shí)以上抗菌藥物的特性 抗菌譜 組織濃度 藥代學(xué)/藥效學(xué) 持續(xù)效應(yīng) 毒副作用肝功損害時(shí)慎用或不用減量慎用避免使用廣譜青霉素類紅霉素酯化物三代頭孢（頭孢他啶除外）利福平紅霉素四環(huán)素類克林霉素磺胺類甲硝唑氯霉素伊曲康唑酮康唑兩性霉素B抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則腎功損害時(shí)慎用或不用減量慎用避免使用一代頭孢氨基糖苷類頭孢呋辛糖肽類頭孢他啶、頭孢唑肟伊曲康唑注射液頭孢吡肟氟胞嘧啶亞胺培南、美羅培南四環(huán)素類氨曲南呋喃

14、妥因氟喹諾酮類磺胺甲噁唑/甲氧芐啶氟康唑兩性霉素B*1.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 * 2. 徐叔云主編,實(shí)用臨床藥理學(xué),華夏出版社,1996,1ed ,580抗生素相關(guān)性腹瀉（腸炎）表現(xiàn)腹瀉在抗菌藥物治療中或治療結(jié)束后110天出現(xiàn)廣譜青霉素或頭孢菌素類易于引發(fā)便常規(guī)檢查可以正常便查腸道菌群有良好提示多由艱難梭菌、真菌所致治療口服金雙岐、整腸生等調(diào)整腸道菌群藥物口服甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌藥物口服萬古霉素口服抗真菌藥物（如氟康唑）感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療 經(jīng)驗(yàn)性用藥 經(jīng)驗(yàn)性換藥（1）開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇降階梯治療。（2）

15、隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果改用針對(duì)性強(qiáng)，相對(duì)窄譜抗生素，抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案2、優(yōu)化抗菌治療是近年國(guó)際抗菌治療的新趨勢(shì)強(qiáng)調(diào)： A 據(jù)感染類型和個(gè)體化給藥 B 在了解流行病學(xué)和病原菌分布基礎(chǔ)上用藥 C 據(jù)藥物特點(diǎn)和PK/PD-MIC選藥 D 減少定植菌，減少對(duì)醫(yī)療環(huán)境的影響3 R 原 則 Right time 恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī) Right patient 合適的患者 Right Antibiotic 正確的抗菌藥物2 RDM 原 則 Right patient 合適的患者 Right Antibiotic 正確的抗菌藥物 DoseDuration 劑量、療程 Minimat resistant 盡可能

16、低的耐藥起始充分治療 (Initial Adequate Therapy)目標(biāo)：提高患者的生存率， 降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性3.American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1):388-416.恰當(dāng)

17、治療(Appropriate) 起始充分治療(Initial Adequate Therapy)起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)充分治療 (AT)不充分治療(Inadequate therapy)不僅包括不恰當(dāng)治療（Inappropriate therapy， IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌），還包括起始恰當(dāng)治療延誤（DIAT）。6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164死亡率1.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685. 不充分治療可能比未接受起始治

18、療的效果更差！一項(xiàng)對(duì)65例VAP患者的前瞻性研究顯示不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差帶來的問題由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素，導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)，病情好轉(zhuǎn)后又惡化嚴(yán)重的病人導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)延誤，甚至死亡病情早期迅速進(jìn)展，感染持續(xù)存在 結(jié)果是患者生存率降低，即死亡率增加與不充分治療（不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤）相比，接受充分治療的患者死亡率明顯下降（ 29.2% vs 63.5% ，P=0.007）p = 0.009p = 0.007p = 0.036死亡率6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164起始充分治療不恰

19、當(dāng)治療起始恰當(dāng)治療延誤不恰當(dāng)治療起始恰當(dāng)治療延誤起始充分治療能夠明顯降低死亡率一項(xiàng)在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究顯示起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.死亡率一項(xiàng)在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究顯示7.Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:12101218死亡率ureidopenicillin/monobactam藥物使用率（%）喹諾酮頭孢吡肟碳青霉烯一項(xiàng)在美國(guó)20所ICU 病房3

20、98例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性、隊(duì)列研究顯示對(duì)于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率明顯降低；進(jìn)一步分析不同抗菌藥物的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療明顯降低死亡率；碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高 8.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)106例HAP/VAP患者的觀察性隊(duì)列研究顯示遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療可顯著提高HAP/VAP生存率P0.005P0.005遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療可顯著縮短中重度

21、感染患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間一項(xiàng)對(duì)美國(guó)106例HAP/VAP患者的觀察性隊(duì)列研究顯示，8.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787肺內(nèi)感染（經(jīng)驗(yàn)用藥）社區(qū)獲得（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體、軍團(tuán)菌）青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、一代頭孢、新喹諾酮類二代頭孢或三代頭孢單用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類新喹諾酮類，或聯(lián)合一代頭孢內(nèi)酰胺類/ 內(nèi)酰胺酶抑制劑，或碳青霉烯類醫(yī)院獲得（金葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌、真菌）碳青霉烯類（泰能、美平）廣譜青霉素聯(lián)合氨基糖苷類，或萬古霉素（MRSA）抗假單孢廣譜青霉素及

22、三代頭孢/酶抑制劑、四代頭孢抗真菌類根據(jù)患者的病情、狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病選擇藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22：199202腹腔感染（常見致病菌）常見致病菌大腸桿菌克雷伯菌腸桿菌屬（產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌）腸球菌屬厭氧菌美國(guó)外科感染協(xié)會(huì)(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌藥物治療指南單藥方案亞胺培南/西司他丁，氨芐西林/舒巴坦，頭孢替坦，頭孢西丁，美洛培南哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉維酸聯(lián)合用藥氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厭氧菌藥氨曲南 + 克林霉素頭孢呋新 + 甲硝唑環(huán)丙沙星 + 甲硝唑3-4代頭孢菌素(

23、頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢塞肟， 頭孢曲松) + 抗厭氧菌藥John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002美國(guó)外科感染協(xié)會(huì)(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌藥物治療指南(續(xù)) 高危病人用藥方案單藥方案亞胺培南/西司他丁，美洛培南哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合用藥氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厭氧菌藥氨曲南 + 克林霉素環(huán)丙沙星 + 甲硝唑3-4代頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢塞肟， 頭孢曲松) + 抗厭氧菌藥John E. Mazuski et al, Sur

24、gical Infections, Vol 3, No. 3, 2002皮膚、軟組織感染（經(jīng)驗(yàn)用藥）常見致病菌金葡菌化膿性鏈球菌大腸桿菌、克雷伯桿菌、腸桿菌屬厭氧菌治療廣譜青霉素、一代頭孢青霉素二代、三代、四代頭孢，喹諾酮類甲硝唑、替硝唑，克林霉素，優(yōu)立新，安滅菌抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療 經(jīng)驗(yàn)性用藥 經(jīng)驗(yàn)性換藥經(jīng)驗(yàn)性換藥未獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果觀察72小時(shí)療效考慮非典型致病微生物感染考慮ESBL、MRSA、VRE考慮厭氧菌獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果治療無效：參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果用藥治療有效：維持原治療不變（無論所用藥物藥敏試驗(yàn)是否敏感）細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床60年代分離出第一例-內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)越來越多的針對(duì)各種抗生素的耐藥菌對(duì)抗耐藥的新藥不斷研制開發(fā)細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā)Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9近年來出現(xiàn)多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡菌（M