兒科重癥藥疹診斷及治療課件

1、重癥大皰型藥疹的早期診斷和處理2014.3.19 湖北省婦幼保健院兒童重癥醫(yī)學(xué)科 夏治概述藥疹表現(xiàn)形式：臨床和病理上呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（heterogeneity）；大皰型藥疹（bullous drug eruption, BDE):部分類型藥疹可表現(xiàn)為水皰或大皰，見于固定型藥疹、血管炎型藥疹、紫癜型和假性紫癜性藥疹（pseudoporphyria drug eruption）、大皰型類天皰瘡、天皰瘡、重癥多形紅斑等重癥大皰型藥疹：（Severe bullous drug eruptions, SBDEs）重癥多形紅斑（erythema multiforme major, EMm）Stevens

2、-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）國內(nèi)常稱 “大皰性表皮壞死松解 ”（Bullous epidermal necrolysis, BENL）Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）歷史回顧Von Hebra（1866）首報 “多形性滲出性紅斑 ”Stevens 及Johnson（1922）報告：急性皮膚粘膜損害為主要表現(xiàn)的“

3、Stevens-Johnson綜合征”Lyell（1956）首報“ 中毒性表皮壞死松解”，統(tǒng)稱“ Lyell 綜合征 ”Melish及Glasgow （1970）證實(shí)以表皮內(nèi)皰為主的病例由金葡菌噬菌體組55/71型引起，命名為“ 葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征”（Staphylococcal scalded skin syndrome， SSSS）關(guān)注SBDEs的理由發(fā)病有增多趨勢；生命威脅較大；命名含義的混亂及病因?qū)W解釋不一樣；治療對策需再認(rèn)識。SBDE的早期診斷三要素共同特征：以紅斑、水皰、粘膜出血、糜爛為主；發(fā)熱：常為早期癥狀，而且可以發(fā)生在皮疹出現(xiàn)前；粘膜受累：粘膜受累的頻率依次為口咽部、

4、眼、生殖器和肛門，通常于皮損前13天出現(xiàn)。 SBDE的早期診斷三個富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（1）麻疹樣紅斑：感染（麻疹、CMV、EBV）&藥物反應(yīng)鑒別要點(diǎn)：皮疹的發(fā)病順序、疹形的演變、粘膜受累與否及先后、發(fā)熱和發(fā)疹的規(guī)律血液學(xué)檢測：血清學(xué)檢測嗜酸細(xì)胞計數(shù)某些特定的感染容易引發(fā)藥物反應(yīng)EB病毒感染 麻疹樣疹、淋巴結(jié)腫大、異常淋巴細(xì)胞增多、肝功能損害與藥物超敏反應(yīng)綜合征重疊巨細(xì)胞病毒感染 麻疹樣紅斑、機(jī)體免疫功能異常、骨髓抑制后發(fā)生等復(fù)雜因素或癥狀重疊HIV感染 皮疹的多形性、感染性皮膚損害和變態(tài)反應(yīng)皮膚損害重疊等SBDE的早期診斷三個富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（2）發(fā)熱的問題 感染性發(fā)熱 藥物反應(yīng)？SBDE的早期

5、診斷三個富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（3）重癥化預(yù)測是否有發(fā)熱是否有粘膜受累早發(fā)皮疹的形態(tài)皮疹加重的速度藥物因素（包括發(fā)病否是否及時停藥）血液學(xué)檢測（看嗜酸細(xì)胞計數(shù)）基礎(chǔ)疾?。▊魅拘詥魏思?xì)胞增多癥）SBDE的病因診斷明確致敏的藥物明確致敏的藥物對于治療十分重要；全面停用藥物不是臨床治療的上策；到目前為止，沒有一種實(shí)驗(yàn)室檢測手段可以十分方便準(zhǔn)確地明確致敏的藥物；病史詢問和分析對于尋找致敏的藥物仍然是基本、關(guān)鍵和無可替代的手段。SBDE的病因診斷注意思維的變遷藥物種類的分析服藥與發(fā)疹的關(guān)系（潛伏期可以在周以上）注意容易忽視的藥物致敏藥物分析 50年代 1. 磺胺類 2. 解熱鎮(zhèn)痛類 3. 抗生素類 4. 鎮(zhèn)靜

6、、催眠藥 90年代1. 抗生素類 2. 抗炎鎮(zhèn)痛藥3. 抗痛風(fēng)類4. 抗癲癇類各類致病藥物的品種亦有很大的改變。種類繁多，變化極大。據(jù)華山醫(yī)院的統(tǒng)計，在20世紀(jì)不同年代有下列變化（僅列出前四類）：致敏藥物分析（致敏藥物危險性評價）長期應(yīng)用的藥物： 卡馬西平(Carbamazepine) 苯巴比妥(Phenobarbital) 苯妥英(Phenytoin) 丙戊酸(Valproic acid) 非甾體抗炎藥(NSAIDS) 別嘌醇(Allopurinol) 皮質(zhì)激素(Corticosteroids) 自Roujeau, et al. New Engl J Med 1995; 333:1600SB

7、DE的病因診斷容易忽視的藥物人工合成的抗生素（喹諾酮類藥物等）；生物制劑的使用問題（IFN等）；中藥（“純中藥”等）；食品添加劑中的藥物成分或交叉過敏問題分型共識A：皮疹特征界定 靶樣損害常為SBDEs的特征性表現(xiàn)， 具有重要診斷價值，但并非關(guān)鍵。 典型的靶形損害界定典型靶樣疹：三層同心帶區(qū)（紫紅色盤形斑、水腫性隆起、紅斑性外環(huán)）不同皮損類型的界定類型皮損表現(xiàn)特征典型靶形損害 單個圓形不規(guī)則的環(huán)狀損害，直徑3cm，界限（typical target） 清楚，至少可以分出3個帶區(qū)高起的不典型靶形損害 圓形、水腫性可觸性損害，類似于EM，但僅（raised atypical target） 有2個

8、帶區(qū)，或界限不清扁平的不典型靶形損害 圓形損害類似于EM，但僅有2個帶區(qū)，界限（flat atypical target） 不清，呈扁平，除中央因水皰可高起斑疹伴或不伴水皰非可觸性紅斑或紫癜樣斑丘疹。邊緣不規(guī)則，(macules with or without blister) 可以相互融合。水皰可發(fā)生在部分或全部斑疹SBDE臨床分型分型臨床表現(xiàn)大皰型多型紅斑 表皮剝脫10%BSA，伴有局限性典型靶形損害（bullous EM） 或高起的不典型靶損害SJS 表皮剝脫30%BSA，廣泛性紫癜樣斑疹，伴扁平（TENwith spots）不典型靶形損害。不伴斑疹的TEN表皮剝脫30%BSA，大片表皮

9、剝脫，無紫癜樣斑疹(TEN without spots)SBDE的治療病因治療針對病理生理治療支持治療創(chuàng)面處理病因治療的原則原則：停用一切可疑的致敏藥物；愈早停用致敏藥物的病例，其預(yù)后越好；基礎(chǔ)疾病和SBDE的權(quán)衡問題關(guān)鍵治療藥物的停用和替代抗結(jié)核藥物：同類中選擇（INHPASRFP） 喹諾酮藥物 抗生素類：氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等 鎮(zhèn)靜抗癲癇藥物：安定的使用 病因治療中的病毒感染問題病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率；病毒感染中以單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、HIV等為主；人皰疹病毒6型（HHV-6）存在再激活現(xiàn)象，表現(xiàn)為藥物介導(dǎo)的遲發(fā)性 ，異型淋巴細(xì)胞、顯著淋巴結(jié)腫大和多峰型病情波動

10、表現(xiàn) 抗病毒治療價值有限（已經(jīng)激活的免疫反應(yīng)無價值） 針對病理生理治療藥物選擇（皮質(zhì)激素、IGIV、環(huán)孢素等）藥物劑量療程糖皮質(zhì)激素應(yīng)用目前觀點(diǎn)：及時、足量效果：促進(jìn)皮損愈合，改善全身情況，縮短 病程，降低病死率。給藥方式：根據(jù)臨床類型和使用時機(jī)，可用氫化可的松200600mg/日，病情平穩(wěn)后逐漸緩慢減量，療程1014天。 必要時可采用沖擊療法，如甲潑尼松，每日1g，連用3天。 近期主張依患者體重、病情進(jìn)展程度先用亞劑量療法，即每日0.5g，連用23天后視病情變化減量或逐漸增加劑量。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問題注意點(diǎn)：24h連續(xù)(或分2次)、緩滴；勿隨意更換制劑品種；勿隨意改變給藥途徑；病情穩(wěn)定后

11、緩慢減量；靜滴停止后酌用維持量；密切觀察副反應(yīng)。治療后病情反復(fù)需注意排除I激活大劑量丙種球蛋白沖擊療法 皮質(zhì)激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，或有并發(fā)重癥感染的征象，可按0.20.4g/kg/日劑量靜脈注射丙種球蛋白，連用3天 ；大劑量注射丙種球蛋白可出現(xiàn)一系列副反應(yīng)，輕者可有惡寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、顏面潮紅、血壓變化、惡心和胸痛等，重者偶可發(fā)生休克、無菌性腦脊髓膜炎、急性腎衰、血小板減少和肺水腫 支持治療抗感染治療問題臟器功能支持水電酸堿失衡的糾正對癥治療處理原則-臟器功能支持腎功能衰竭 1.分析原因（腎前性、腎性、腎后性，注意并發(fā)急性腎小管壞死） 2.觀察指標(biāo)（記錄出入量、血壓等） 3.氮質(zhì)

12、血癥（生化指標(biāo)、原因分析、由此引起的并發(fā)癥） 4.處理（高血容量、高鉀血癥、透析等）處理原則臟器功能支持肝臟功能衰竭 1.常見藥物及其分析 2.肝損害指標(biāo)判斷 3.處理（保肝、支持等）處理原則臟器功能支持呼吸衰竭 1.分析原因（多繼發(fā)于肺部感染或其他臟器功能衰竭或原發(fā)病） 2.臨床判斷（呼吸、血?dú)夥治龅龋?3.處理（呼吸道通暢、吸氧、正壓呼吸等） 影響B(tài)ENL預(yù)后的多因素分析1.年齡： 51歲 6/12死亡(50%)。 治愈組32例，平均35.6歲； 病死組11例，平均59.8歲。 2.皮損范圍：病死組幾均為全身性，伴粘膜損害；治愈組8/32為非全身性，4例無粘膜損害。 3.血漿尿素氮：病死組

13、10/11增高(8.9mmol/L ); 治愈組無一例增高。4.激素起用時間：病后4日內(nèi)起用，3/31(9.7%)病死；病后525日起用，8/12(66.7%)病死。5.并發(fā)感染：病死組均伴一種以上感染；治愈組7/32伴感染。常見其他皮疹SSSS川崎病藥物超敏反應(yīng)手足口病麻疹紅人綜合征。川崎病萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥（staphylococcal scalded skin syndrome ）本癥是以全身泛發(fā)性紅斑、松弛性大庖及大片表皮剝脫為特征的急性皮膚病。大多數(shù)發(fā)生于嬰兒，偶見于成人。主要為凝固酶陽性的噬菌體組71型金黃色葡萄球菌，此菌產(chǎn)生的毒素可以引起小兒的皮膚松解壞死，其他病原菌為鏈球

14、菌、溶血性鏈球菌 【臨床表現(xiàn)】1.面部（尤其口周）或頸部開始出現(xiàn)2. 兩、三天內(nèi)擴(kuò)展全身3.局部皮膚潮紅，基底上出現(xiàn)水皰 4.觸痛明顯，皰壁薄易破，尼氏征陽性 5.發(fā)熱、腹瀉【并發(fā)癥】 支氣管肺炎、敗血癥、膿腫、壞疽 、噬血細(xì)胞綜合癥紅人綜合征常見于首次靜脈使用萬古霉素的患者。多在開始輸液 410 min后發(fā)生。也可在輸完液以后不久出現(xiàn)。其他途徑使用萬古霉素（如口服、腹膜內(nèi)注藥）及其他藥物，如環(huán)丙沙星、兩性霉素 B、利福平 、替考拉寧等也可引起該綜合征。藥物超敏綜合征藥物超敏綜合征是具有藥物過敏和病毒感染復(fù)合特征的一種疾病,致敏藥物較為局限,具有遲發(fā)性、遷延性,常伴有重要臟器損害等特點(diǎn)。藥疹是由于藥物過敏引起的,但近年來對于重癥藥疹的臨床研究發(fā)現(xiàn),部分患者雖然祛除了致敏藥物,其病情仍進(jìn)行性惡化,深入研究發(fā)現(xiàn),此類患者體內(nèi)存在潛伏感染病毒的再激活,常見者為人皰疹病毒6型(human herpes virus 6,HHV-6)。這類藥疹的致敏藥物較為局限,潛伏期一般在服藥后3周以上,曾稱之為過敏綜合征。臨床表現(xiàn)初發(fā)皮損多為斑丘疹或多形紅斑樣損害,大多伴有顏面部腫脹,口周及口唇部可以出現(xiàn)伴有鱗屑的紅斑或丘疹,但無Stevens-Johnson綜合征(SJS)樣的壞死性損害,皮損逐漸相互融合,發(fā)展成為紅皮病頸部淋巴結(jié)增大;肝、腎