腦梗死溶栓治療研究的新進展

1、腦梗死溶栓治療研究的新進展【摘要】急性腦梗死已成為我們生活中一種常見而嚴重的疾病，是致死致殘的主要疾病之一。十余年來，它的治療方法進展較慢，而罹患人數(shù)卻在不斷增長，本文主要總結了近年來腦梗死溶栓治療的局部新進展?！娟P鍵詞】溶栓治療;腦梗死;藥物治療腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，約占全部腦卒中的6080，是一種高致殘及致死的腦血管玻及時恢復血流和改善組織代謝可以搶救梗死周圍僅有功能改變的缺血半暗帶，防止形成壞死。而局部或全身的溶栓治療在臨床工作中獲得了良好的療效，備受關注，現(xiàn)將這一領域的研究進展綜述如下：1溶栓治療的時間窗1995年發(fā)表的theni

2、ndsrt-pastrkestudy結果顯示：在3小時內(nèi)使用rt-pa溶栓對腦梗死平安、有效1。次年，fda批準了該藥物的臨床應用。自從rt-pa被批準用于三小時內(nèi)靜脈溶栓后，這個溶栓的時間窗一直都是學者們辯論的焦點。目前尚沒有確鑿的病理生理學的根據(jù)支持只能應用于此時間窗，而更多的實驗數(shù)據(jù)提示病人可能從超時間窗的溶栓治療中獲益。其理論根源在于缺血半暗帶的發(fā)現(xiàn)，目前公認的觀點是：在嚴重缺血腦組織核心區(qū)周圍存在著無電興奮但仍然存活的腦細胞，影像學上表現(xiàn)為壞死核心區(qū)周圍的缺血半暗帶，其功能雖然發(fā)生障礙，但形態(tài)學改變處于可逆的過程，如腦血流能迅速恢復，那么功能尚可恢復，如腦血流進一步下降，那么發(fā)生組織

3、壞死。因此，如何挽救缺血半暗帶尚存活的腦細胞成為研究的熱點，也為急性期溶栓治療提供了理論根據(jù)。目前許多影像學研究已經(jīng)證實腦梗死患者在超過傳統(tǒng)的三小時時間窗后仍然有缺血半暗帶。腦梗死患者擁有半暗帶的比率在三小時內(nèi)接近100%，隨著時間的延長逐漸下降，至1824小時后仍然有44%的病人在pi/di形式下發(fā)現(xiàn)有半暗帶2。在沒有經(jīng)過挑選的條件下，許多病人因此錯過了得到更好的治療方法的時機。為此近年，jeffreyl.saver等3總結了eass3期臨床試驗34.5小時rt-pa靜脈溶栓的結果，經(jīng)其與ninds試驗3小時內(nèi)rt-pa靜脈溶栓中的結果比照后，得出結論：34.5小時rt-pa靜脈溶栓較之傳統(tǒng)

4、的3小時內(nèi)溶栓病情惡化或出血的機率沒有明顯差異，獲益病人數(shù)較傳統(tǒng)時間窗有所減少，但仍然明顯高于空白對照組。因此推薦對于喪失最正確溶栓時間窗的腦梗死患者，34.5小時內(nèi)的rt-pa靜脈溶栓仍然值得考慮。而針對動脈內(nèi)溶栓的pratii期試驗也獲得了相似的結果。hake等4也研究了在t或ri挑選下將溶栓時間延長至89小時，并獲得了令人鼓舞的結果。但目前較為一致的觀點仍然認為溶栓治療的最正確時間窗是三小時內(nèi)，對于延長時間窗的溶栓治療，其風險及預后均較三小時內(nèi)有差異，病人及醫(yī)生需對此有清醒的認識，同時延長時間窗的溶栓治療對于缺血半暗帶的甄別及病人的選擇提出了更高的要求，也期待著更多的臨床試驗結果的公布以

5、進一步支持這一觀點。2溶栓途徑2.1靜脈溶栓：ninds研究的成果使得三小時內(nèi)rt-pa靜脈溶栓成為了經(jīng)典的標準，它的有效性及平安性被廣泛的認可，它的數(shù)據(jù)被后來的許多研究所引用，但同時也提出了許多問題需要進一步研究：(1)鑒于實際的狀況，只有少數(shù)的病人才能在三小時內(nèi)進展治療，擴大治療時間窗以使更多的病人受益于溶栓治療成為了必要。(2)目前的靜脈內(nèi)溶栓治療效果在顱內(nèi)小血管好于大血管，rt-pa替代藥物的研究及更好的溶栓方式成為了研究的熱點。(3)尤其在治療啟動時間較晚的前提下，減少溶栓并發(fā)癥的出現(xiàn)尤為重要。2.2動脈溶栓：即使ninds試驗支持三小時rt-pa靜脈溶栓，但有限的數(shù)據(jù)仍然提示rt-

6、pa對于大腦中動脈的閉塞效果欠佳。因此，動脈溶栓的療效令人期待。pratii期試驗是第一個進展的評價6小時內(nèi)動脈溶栓治療大腦中動脈閉塞臨床有效性的多中心隨機試驗。其中，以尿激酶作為溶栓藥物，并與ninds試驗的結果進展了比照。與ninds試驗相比，對于大腦中動脈主干閉塞的有效率到達40%，優(yōu)于rt-pa靜脈溶栓，出血率有所升高10.2%/6.4%，而此數(shù)據(jù)在atlantis試驗5中為7.2%，eassii期試驗6中為8.8%。雖然大腦中動脈閉塞動脈溶栓效果可能優(yōu)于靜脈溶栓，但由于操作較為復雜，動脈溶栓的治療啟動時間普遍晚于靜脈溶栓，三小時內(nèi)進展動脈溶栓操作難度較大，這在一定程度上影響了結果的可

7、靠性。2.3結合溶栓：有數(shù)據(jù)顯示nihss評分10分的患者中超過80在三小時內(nèi)rt-pa靜脈溶栓后仍然存在血管閉塞7,8。人們需要更好的方法來解決這個問題，結合溶栓成為一種選擇，許多試驗對此進展了可行性研究，目前進展的interventinalanageentfstrke(is)trial成為大家關注的焦點。它選用了rt-pa在三小時內(nèi)進展靜脈及動脈結合溶栓，并將其結果與ninds中的靜脈溶栓進展了比照，出血率及死亡率相近，而結合溶栓的三個月遠期療效更好。與單獨的動脈內(nèi)溶栓相比，結合溶栓的優(yōu)勢在于在轉送至大型專科醫(yī)院之前，基層醫(yī)院可以快速有效的進展最初階段的靜脈溶栓而為后期時間窗內(nèi)動脈溶栓的治

8、療提供了可能。目前動脈溶栓及結合溶栓仍缺乏大規(guī)模臨床試驗的數(shù)據(jù)支持，可行性及風險評估尚待進一步的研究，我們期待著更多實驗數(shù)據(jù)的公布。3影像學相關技術的開展近十年，隨著影像學技術的快速開展，在腦梗死溶栓領域，影像學輔助診斷及治療被廣泛的關注及應用。影像學主要涉及以下四個問題：(1)有否出血的存在。(2)血管內(nèi)血栓能否被溶栓或血管內(nèi)血栓切除術治療。(3)不可挽回的腦組織壞死核心區(qū)的范圍。(4)可以挽回的腦缺血半暗帶的范圍。主要討論的影像學技術包括r、t、pt等，現(xiàn)簡述如下：3.1t:腦梗死早期缺血改變在非增強t上的表現(xiàn)主要是腦動脈高密度征，腦溝的減少及組織的腫脹，以及腦本質輕度密度減低。6080的

9、病人在大腦中動脈梗死的三小時內(nèi)會出現(xiàn)這種改變。它的特點是快速平安，可以被廣闊基層醫(yī)院應用，對于腦本質出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血敏感。但頭顱平掃t不能準確識別壞死區(qū)及缺血半暗帶，對早期腦梗死的診斷較頭顱r差。3.2pt(t灌注成像):t灌注成像應用的理論根據(jù)在于：腦梗死患者發(fā)生腦血流改變時首先出現(xiàn)腦局部血流動力學改變，其后才因腦血流灌注失代償出現(xiàn)神經(jīng)元功能改變，最后，腦血流繼續(xù)減少，才出現(xiàn)形態(tài)學改變，即腦梗死。t灌注成像通過分析bv、bf、tt等參數(shù)，能準確反映腦內(nèi)血流灌注情況，快速評價血流動力學改變，超早期的顯示腦缺血的部位、損傷范圍、區(qū)分可逆與不可逆組織，為溶栓及腦保護治療提供個性化的影像學信息。

10、pt對于早期腦梗死的診斷率可進步至79%90%9。r.gaspartti等在急性腦梗死后36小時，利用t灌注成像區(qū)分腦梗死壞死核心區(qū)及缺血半暗帶，并行動脈內(nèi)溶栓rt-pa治療，獲得了良好的療效。而對于溶栓后出血的預防，pt也可通過有助于嚴格的挑選病例而起到減少并發(fā)癥的目的。然而，t灌注成像也有缺乏，首先，因受制于機器的局限，不可以完好的顯示梗死的全部范圍。其二，是檢查的持續(xù)時間較長，一定程度上會延誤病人溶栓的時間。3.3ta/pt:在ta影像中反映的是腦血流，可判斷顱內(nèi)大血管阻斷或狹窄及側枝循環(huán)情況，與pt結合使用可進步缺血腦組織的檢出率，判斷溶栓治療的預后。國內(nèi)已有相關研究并證實有效，該檢查

11、的特點是平安、費用較低、可以更全面的理解側枝循環(huán)的狀況。但仍然費時過長，且與di/rp不同，該檢查有電離輻射并且需要碘劑造影比照。3.4pi/di:以往在通過臨床挑選的病例實驗中，溶栓啟動的時間往往是是否溶栓及判斷預后的主要影響因素10，目前認為缺血半暗帶組織在三小時以內(nèi)的腦梗死病人普遍存在，而36小時以內(nèi)的病人那么超過80仍然存在11。這就為溶栓時間窗的進一步探究提供了客觀上的需要。人們需要的是一種方法，它可以平安可靠的、快速準確的鑒別急性腦梗死病人的缺血半暗帶，以使更多的腦梗死患者受益。di形式為我們顯示了受到細胞毒性損傷的缺血壞死核心區(qū)的方法，pi形式那么用來評估其血流動力學影響，理解缺

12、血半暗帶的范圍。而pi-di不匹配成為了挑選缺血半暗帶的“金標準，并被廣泛應用。在近期發(fā)表的dias期試驗數(shù)據(jù)中4，這一標準得到了再一次的證實。而在di上表現(xiàn)為大片組織損傷的病人那么被排除出溶栓適應癥。它的優(yōu)點在于：較之t在早期缺血信號的識別上更為靈敏，較易發(fā)現(xiàn)小的梗死灶、腦干及后顱凹的病灶，無放射性。缺點：對設備的要求較高，費用較大，操作復雜，較費時，均使pi在臨床上應用有一定的局限性。另外，雖然dias期試驗結果令人鼓舞，但仍然需要等待三期及epithet試驗的結果，以進一步的證實其在延長溶栓時間窗治療中的指導意義。3.5ra/di:很多學者嘗試了其他的檢查途徑試圖接近pi/di在缺血半暗

13、帶識別上的靈敏度和特異度。ra/di不匹配成為了可用的選擇之一。北京天壇醫(yī)院進展了該項研究結果證實12，ra/di不匹配與pi/di不匹配相比，特異度及陽性預測值均較高，雖然敏感度較低，但由于時間短，對設備的要求低，作為溶栓病人的挑選仍然具有很高的臨床應用價值。4溶栓后顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血是溶栓后最嚴重的并發(fā)癥，它的預測因素主要是：年齡、腦梗死的嚴重程度由nihss評分評估、高血壓、高血糖、早期t改變、早期ri彌散像的大病灶。溶栓后顱內(nèi)出血是一個復雜的多因素相關的現(xiàn)象。雖然在臨床工作中它的風險小于溶栓失敗或血管再閉塞的可能性，但他仍然是腦梗死溶栓治療最嚴重的并發(fā)癥，并成為溶栓治療推廣的主要障礙。溶

14、栓后顱內(nèi)出血多發(fā)生在梗死的中心區(qū)，有病癥的出血通常發(fā)生在溶栓后的2436小時內(nèi)，而36小時以后的出血多認為與rt-pa溶栓無關13。在ninds試驗中，rt-pa治療組與對照組的出血率分別為6.4%/0.6%，顱內(nèi)出血患者的死亡率為47%，但總的死亡率，rt-pa治療組卻低于對照組17%/21%。在腦梗死延長時間窗至56小時的atlanti研究中，顱內(nèi)出血率在7.2%，在eass二期試驗中的出血率在8.8%，而在針對腦梗死動脈溶栓的pratii期試驗中出血率為10.9%，雖高于靜脈溶栓的出血率，但在該研究中入選的病人其腦梗死的嚴重程度(nihss評分)略高，可能對結果有一定的影響。顱內(nèi)出血的形

15、成有時是自發(fā)的，尤其在腦梗死后數(shù)小時病灶的中心區(qū)，這種出血能被使用肝素或溶栓藥物所誘發(fā)。血液溢出至腦組織需要血腦屏障的破壞，這種改變可以發(fā)病后立即產(chǎn)生，也可以延后出現(xiàn)。溶栓后顱內(nèi)出血的臨床相關因素：4.1溶栓的時機：有學者認為溶栓啟動時間過晚與出血率具有相關性14。而目前已經(jīng)完成的大規(guī)模臨床試驗包括ninds、eass、atlantis均不能支持溶栓的時機是導致出血的獨立危險因素。4.2溶栓藥物的劑量：早期的rt-pa臨床試驗證實了藥物的劑量與顱內(nèi)出血率有關15。最近的desteplase及teneteplase藥物試驗也證實了增加藥物劑量與顱內(nèi)出血有關4,16。4.3年齡：數(shù)個研究結果13,

16、17提示年齡是rt-pa相關性顱內(nèi)出血的危險因素，在eass期試驗中，年齡是溶栓后出血的唯一獨立危險因素，年齡每增加10歲，出血率進步1.3%，這一數(shù)據(jù)的增高可能與老年患者的微血管病變，尤其是腦血管淀粉樣變性有關，這種血管病增加了溶栓后出血的風險。在許多歐洲國家，rt-pa不推薦用于80歲以上的老年患者。但在加拿大，近期的研究結果18也顯示對于三小時內(nèi)的靜脈溶栓，嚴格的挑選老年患者可以進步病人溶栓的受益風險比。4.4腦梗死的嚴重程度：許多研究證實了腦梗死初始的嚴重程度在溶栓相關性出血中的重要性，在ninds試驗中，nihss評分20分的患者其出血的概率是nihss評分=5分的患者的11倍。因此

17、，一些學者認為nihss評分25分應作為溶栓的禁忌癥。4.5血壓：急性腦梗死后最初的24小時血壓是rt-pa相關性顱內(nèi)出血的獨立危險因素之一,這個結論也被如今的許多研究結果證實13,17。起病24小時內(nèi)嚴格的血壓控制(bp185/110hg)是預防溶栓后出血的重要條件。4.6高血糖：數(shù)個研究結果同樣驗證了治療前的高血糖與溶栓后出血相關17，19，在一項研究中，血糖11.11l/l的患者使用rt-pa后其顱內(nèi)出血率為2519。而在動脈溶栓的prat研究中也得出了同樣的結論。因此，有學者提出治療前血糖22.22l/l也應作為溶栓的禁忌癥。參考文獻5lark,albersgfrtheatlantis

18、strkeinvestigatrs.theatlantisrt-pa(alteplase)autestrketrial:finalresultsabstrat.strke.1999;30:2346hake,kaste,fieshi,etal.randisedduble-blindplaeb-ntrlledtrialfthrblytitherapyithintravenusalteplaseinauteishaeistrke(eassii).lanet.1998;352:1245-12517lark,albersgfrtheatlantisstrkeinvestigatrs.theatlantisrt-pa(alteplase)autestrketrial:finalresultsabstrat.strke.1999;30:23412廖曉凌，王伊龍，王擁軍等.臨床神經(jīng)病學雜志，1004-1648(2022)04-0245-0413raerebralherrha