一次性使用冷凍消融球囊導(dǎo)管(CQZ2100525)

1、受理號：CQZ2100525醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告產(chǎn)品中文名稱：一次性使用冷凍消融球囊導(dǎo)管產(chǎn)品管理類別：第三類申 請 人 名 稱：寧波勝杰康生物科技有限公司國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 1 目 錄基本信息.3一、申請人名稱.3二、申請人住所.3三、生產(chǎn)地址.3技術(shù)審評概述.4一、產(chǎn)品概述.4二、臨床前研究概述 .5三、臨床評價概述.6四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定.10綜合評價意見.12 2 基本信息一、申請人名稱寧波勝杰康生物科技有限公司二、申請人住所寧波杭州灣新區(qū)濱海四路 777 號 B 區(qū) 3 號樓三、生產(chǎn)地址寧波杭州灣新區(qū)濱海四路 777 號 B 區(qū) 3 號樓 3 技術(shù)審評概述一

2、、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成產(chǎn)品由球囊、導(dǎo)管主體（真空外管、真空內(nèi)管、回氣管、進氣管、緩沖管、保護管）、手柄（手柄座、回路連接管、真空連接管、接頭）組成。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品與特定的冷凍消融設(shè)備配合使用，用于 T1 期非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成人患者，在首次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt）后進行冷凍消融的輔助治療。（三）型號/規(guī)格SS160-5004、SS160-5006、SS160-5008（四）工作原理本產(chǎn)品與冷凍消融設(shè)備（以下簡稱“設(shè)備”）連接，在內(nèi)鏡視野下，球囊接觸靶組織，設(shè)備啟動冷凍模式，將液氮輸送至導(dǎo)管前端的球囊，球囊內(nèi)充盈液氮，利用

3、液氮相變吸熱，使靶組織迅速降溫，從而損毀靶組織，冷凍完成后，設(shè)備啟動復(fù)溫模式，將常溫氮氣輸送至導(dǎo)管前端的球囊，使靶組織溫度升高解凍，進一步破壞靶組織細胞，循環(huán)兩次，達到治療目的。 4 二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究該產(chǎn)品性能指標包括外觀、尺寸、導(dǎo)管的泄漏、導(dǎo)管斷裂力、氮氣循環(huán)回路的通暢性、導(dǎo)管的絕熱性、球囊表面溫度、導(dǎo)管冰球解凍時間、球囊的極限使用壓力、導(dǎo)管通過性、還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、無菌、細菌內(nèi)毒素。申請人提交了不同球囊直徑導(dǎo)管通過性、進氣壓力與球囊內(nèi)壓關(guān)系、溫度穩(wěn)定性及消融時長、產(chǎn)品關(guān)鍵參數(shù)、冷凍溫度對組織損傷程度、制冷劑流量控制功能、低溫

4、（液氮）使用條件下產(chǎn)品材料影響、進氣回氣管路耐受冷凍介質(zhì)、球囊近端緩沖管路、球囊耐受冷凍介質(zhì)、真空管路耐受負壓等性能研究資料，并提交了產(chǎn)品技術(shù)要求與產(chǎn)品檢測報告，檢測結(jié)果與產(chǎn)品技術(shù)要求相符。（二）生物相容性產(chǎn)品中所含球囊與導(dǎo)管主體的真空外管與患者直接接觸，產(chǎn)品從內(nèi)鏡器械通道進入人體，與患者損傷表面短期接觸，依據(jù)GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第 1 部分:風(fēng)險管理中的評價與試驗標準進行了生物相容性評價,通過生物學(xué)試驗證明該產(chǎn)品生物相容性風(fēng)險可接受。 5 （三）滅菌該產(chǎn)品以無菌狀態(tài)提供，采用環(huán)氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌過程確認報告, 證實產(chǎn)品無菌保證水平（SAL）滿足要

5、求，環(huán)氧乙烷殘留量不大于 10g/g。（四）產(chǎn)品有效期和包裝申請人提供了有效期研究資料，通過加速老化試驗和實時老化試驗確定產(chǎn)品有效期。該產(chǎn)品貨架有效期為三年。申請人提供了無菌初包裝的確認資料，并通過靜荷堆碼試驗、抗壓試驗、垂直沖擊跌落試驗等方式，證實包裝完整性符合設(shè)計要求。（五）動物研究申請人選擇 15 只比格犬作為受試動物，病理分析觀察冷凍消融后急性（即刻）、亞急性（術(shù)后 2 周）和慢性（術(shù)后 3 個月）組織變化情況，術(shù)中測量冷凍中膀胱不同部位的溫度，且隨時間的變化情況。術(shù)中未發(fā)生動物死亡或膀胱穿孔，隨訪過程中也無感染等并發(fā)癥發(fā)生。組織學(xué)證據(jù)表明冷凍治療深度可以穿透肌層，術(shù)后冷凍中心壞死區(qū)域

6、逐步被膠原纖維所取代。實驗結(jié)果表明產(chǎn)品安全性、可行性滿足設(shè)計要求。三、臨床評價概述 6 申請人采用臨床試驗路徑進行臨床評價。臨床試驗?zāi)康氖怯^察、評價腫瘤冷凍消融系統(tǒng)的安全性和有效性。該臨床試驗為多中心、隨機、平行對照、非劣效設(shè)計的臨床試驗，本次臨床試驗在 6 家臨床機構(gòu)開展，共入組 218 例病例驗證產(chǎn)品的安全性和有效性，其中全分析集（FAS）共有 205 例，符合方案集（PPS）共有 163 例，安全集（SS）共有 205 例。（一）臨床試驗方案：1.主要評價指標：（1）臨床成功率，即首次 TURBT 后 46 周對切除部位進行 Re-TURBT 或膀胱鏡檢查，對原切除部位組織進行活檢，分析

7、觀察無腫瘤殘留；（2）1 年腫瘤進展率和復(fù)發(fā)率。2.次要評價指標：（1）首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間；（2）腫瘤進展情況；3.安全性評價指標：（1）不良事件發(fā)生情況；（2）常規(guī)安全性參數(shù)（包括生命體征、體格檢查、實驗室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、凝血功能）。（二）臨床試驗結(jié)果：1.主要評價指標：FAS 中，試驗組(N=101)受試者臨床成功率為 85.1%，對照組(N=104)受試者臨床成功率為 61.5%，試驗組和對照組臨床成功率的組間率差及其 95%CI 22.9%(11.6% 7 34.7%)，試驗組優(yōu)效于對照組。PPS 分析：試驗組(N=82)受試者臨床成功率為 91.5%，對照組(N=

8、81)受試者臨床成功率為76.5%，試驗組和對照組臨床成功率組間率差及其 95%CI 為22.5%(3.6%26.1%)，置信區(qū)間下限大于優(yōu)效界值 0，優(yōu)效結(jié)論成立。對術(shù)后 1 年腫瘤觀察指標分復(fù)發(fā)、進展和死亡進行收集和分析在統(tǒng)計分析中將死亡合并進展分析。FAS 集中，試驗組（N=95）1 年腫瘤復(fù)發(fā)率為 12.6%，對照組（N=89）1 年腫瘤復(fù)發(fā)率為 16.9%，顯示改善的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.136）；PPS 集中，試驗組（N=82）1 年腫瘤復(fù)發(fā)率為 13.4%，對照組（N=81）1 年腫瘤復(fù)發(fā)率為 18.5%，顯示改善的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.170）。FAS 集中，試

9、驗組（N=95）1 年腫瘤進展率為 1.1%，對照組（N=89）1 年腫瘤進展率為 7.9%，試驗組顯著優(yōu)于對照組（p=0.030）；PPS 集中，試驗組（N=82）1 年腫瘤進展率為 1.2%，對照組（N=81）1 年腫瘤進展率為 8.6%，試驗組顯著優(yōu)于對照組（p=0.034）。2.次要評價指標：試驗組（N=81）和對照組（N=76）受試者首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間分別為 5.12.30 天和 5.22.83 天，試驗組（N=93）和對照組（N=83）受試者分別有 1.1%和 7.2% 8 的受試者發(fā)生了腫瘤進展，首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間及腫瘤進展發(fā)生率的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）

10、?；诨€腫瘤臨床分級（低、高危 NMIBC）分層對次要終點指標-首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間（天）和腫瘤進展情況的分析結(jié)果顯示，首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間（天）和腫瘤進展的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。基于基線腫瘤數(shù)量（單發(fā)、多發(fā)）分層對次要終點指標-首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間（天）和腫瘤進展情況的分析結(jié)果顯示，首次手術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間（天）組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），對于單發(fā)腫瘤，腫瘤進展在試驗組顯著低于對照組（P0.05)。 9 基于基線腫瘤分級（低危、高危 NMIBC）和數(shù)量（單發(fā)、多發(fā)）分層對安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，各類不良事件的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。試驗

11、在入組和手術(shù)后分別進行了安全性實驗室檢查，包括血液學(xué)、血生化、尿常規(guī)和凝血功能等相關(guān)指標。未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化或趨勢。綜上，臨床試驗資料符合目前臨床評價要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定該產(chǎn)品臨床主要受益為：該產(chǎn)品與特定的冷凍消融設(shè)備配合使用，用于 T1 期非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成人患者，在首次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt）后進行冷凍消融的輔助治療。該產(chǎn)品臨床主要風(fēng)險包括：產(chǎn)品超預(yù)期用途使用；預(yù)期使用者使用操作不規(guī)范；產(chǎn)品與連接部分錯誤連接；有效冷凍深度不符合要求；使用中可能出現(xiàn)尿道狹窄、膀胱痙攣、尿路感染、發(fā)熱、疼痛等不良事件。風(fēng)險控制措施包括設(shè)計、防護、信息提示等，說明書中已注明產(chǎn)

12、品的適用范圍以及禁忌證、產(chǎn)品的使用方法和注意事項、產(chǎn)品連接方法、產(chǎn)品冷凍參數(shù)等。禁忌證如下：1.患有菌血癥、毒血癥等嚴重感染性疾病。 10 2.嚴重凝血功能障礙者。3.患有嚴重的心、腦、肺、肝、腎等疾病，無法耐受手術(shù)。4.懷孕或哺乳期婦女。經(jīng)綜合評價，在目前認知水平上，認為該產(chǎn)品受益大于風(fēng)險。 11 綜合評價意見注冊申請人申請境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊，該產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查項目(編號 CQTS1600046)。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（國務(wù)院令第 739 號）、醫(yī)療器械注冊管理辦法（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對申請人提交的注冊申報資料進行系統(tǒng)評價，申報產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求，符合現(xiàn)有認知水平，建議準予注冊。鑒于該產(chǎn)品遠期安全性、有效性尚需進一步追蹤，建議申請人在注冊后進行以下工作：1.請申請人繼續(xù)按原臨床試驗方案對患者開展