皮膚淋巴瘤診療和治療進(jìn)展課件

1、獨特之處T免疫表型為主：T細(xì)胞亞型占75%，B細(xì)胞亞型占25%皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的病程表現(xiàn)多為多階段過程皮膚內(nèi)含的細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞是唯一能影響皮膚淋巴瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的微環(huán)境同一組織學(xué)類型的原發(fā)性皮膚和淋巴結(jié)性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表達(dá)和臨床預(yù)后上往往不同。除少數(shù)亞型外，原發(fā)皮膚淋巴瘤大多進(jìn)展緩慢，有自發(fā)消退傾向，預(yù)后良好。治療策略與系統(tǒng)性淋巴瘤明顯不同WHO/EORTC 分類Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.CTCL, NK-cell 淋巴瘤蕈樣霉菌病(MF)及其變異型 嗜毛囊樣MF Paget樣網(wǎng)織細(xì)胞增生癥（局限性疾?。?肉芽腫

2、性皮膚松弛癥Szary 綜合癥成人T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤原發(fā)皮膚CD30+T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病 原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤 淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型原發(fā)性皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型原發(fā)性皮膚侵襲性嗜表皮性CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤（暫定）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（暫定）原發(fā)性皮膚小中CD4+T細(xì)胞淋巴瘤（暫定）WHO/EORTC 分類Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.皮膚B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤原發(fā)皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型原發(fā)皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

3、，其他類型血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤前驅(qū)淋巴母細(xì)胞白血病淋巴瘤CD4+CD56+血液系統(tǒng)惡性疾病表皮真皮表皮、真皮乳頭層、真皮下組織、附件周圍是典型T淋巴細(xì)胞浸潤區(qū)域 ，相當(dāng)于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)和濾泡間區(qū)。真皮中、下層及其血管周圍是B淋巴細(xì)胞區(qū)域。皮膚免疫系統(tǒng)皮膚免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分角質(zhì)形成細(xì)胞：分泌許多細(xì)胞因子；輔助朗格漢斯細(xì)胞攝取和遞呈抗原淋巴細(xì)胞：主要為CD4+T淋巴細(xì)胞，其次為CD8+T細(xì)胞；主要分布為真皮乳頭內(nèi)的毛細(xì)血管后小靜脈叢周圍；親表皮特性朗格漢斯細(xì)胞：遞呈抗原，分泌許多T淋巴細(xì)胞反應(yīng)過程中所需細(xì)胞因子，并能控制T淋巴細(xì)胞遷移。皮膚免疫系統(tǒng)的分子 細(xì)胞因子：主要由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，其次為

4、朗格漢斯細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等IL-1促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒細(xì)胞趨化，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞親表皮第五版 皮膚性病學(xué)MF惡性T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)記CD3 and T-cell receptorCD4 (TH 2 subtype)CD45RO (Memory T Cell)CLA (Cutaneous Lymphoid Antigen)LFA-1CD26 (-)/(+)CD25 (+)/(-)CD7 (-)/(+)CCR4蕈樣霉菌病的分子病理機制Girardi M et al. N Eng J Med. 2004;350:1978-1988. 親表皮現(xiàn)象血管從血管中遷

5、移出表皮Pautriers 微膿腫真皮CLACCL17內(nèi)皮細(xì)胞CCR4E-selectinT 細(xì)胞T 細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞TCRE7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin歷史回顧Patient Lucas (Monographie des Dermatoses, Alibert, 1832).原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)蕈樣霉菌病(MF)最常見的皮膚CTCL斑片、斑塊和/或腫瘤典型病理組織學(xué)特點惡性淋巴細(xì)胞表皮浸潤腦回核惡性淋巴細(xì)胞來源自成熟T輔助細(xì)胞，因此表達(dá)CD4是其標(biāo)志。親表皮 (Pautriers 微膿腫)早期皮損可見反應(yīng)性良性T淋巴細(xì)胞CTCL 分期: T1, T2

6、 大約有50%-70%的MF/SS表現(xiàn)為局限性皮膚斑片或斑塊T1T2Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL 分期: T3 腫瘤期從斑片或斑塊緩慢進(jìn)展所致腫瘤期患者預(yù)后較差CTCL 分期: T4 (續(xù))預(yù)后不良因素PAS染色陽性免疫表型：CD4 陽性，CD7陰性循環(huán)中大量 Szary 細(xì)胞IV 期/Szary綜合癥CTCL 分期: T4 MF/Szary 綜合癥：廣泛紅皮病 累及外周血頑固瘙癢Sausville EA, et al. Ann Intern Med. 1988;109:372-382.Schester GP, et

7、al. Blood. 1987;69:1-9.MF的病理組織學(xué)表現(xiàn)真皮內(nèi)小淋巴細(xì)胞浸潤，在表皮內(nèi)可見Pautriers微膿腫MF 組織病理免疫表型典型免疫表型: CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ 經(jīng)常丟失全T細(xì)胞表面標(biāo)志CD5和/或CD7早期病變 反應(yīng)性CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤皮膚樹突細(xì)胞T細(xì)胞受體克隆重排有助診斷腫瘤期Pautrier微膿腫CD3-CD7-腫瘤期喪失親表皮性；泛T細(xì)胞標(biāo)志缺失MF: 推薦檢查常規(guī)檢查包括:詳細(xì)的病史和仔細(xì)的體格檢查，尤其應(yīng)注意皮膚、淋巴結(jié)、肝和脾情況全血細(xì)胞計數(shù)、手工白細(xì)胞分類外周血涂片計數(shù)Szary 細(xì)胞數(shù)量生化檢查乳酸脫氫酶(LDH)如有

8、腫大淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行活檢MF:其他檢查 外周血流式細(xì)胞術(shù)檢測CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR檢測TCR重排。可溶性白細(xì)胞介素2受體影像學(xué)檢查 (CT scans) AB的患者前后及側(cè)位胸部X線檢查，可行全身淋巴結(jié)超聲檢查。A的患者應(yīng)進(jìn)行胸腹盆腔的CT檢查，有條件可做正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查鑒別診斷CD30+ 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤CD30- 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤臨床特征基本條件：持久性和（或）進(jìn)行性加重的斑片或薄斑塊附加條件：非日光暴露區(qū)大小及形狀可變異皮膚顏色異常

9、滿足基本條件后，具備一個附加特征得1分，兩個及三個附加特征得2分組織病理學(xué)基本條件：表淺的淋巴樣浸潤。附加條件：不伴海綿水腫的淋巴樣細(xì)胞嗜表皮性，淋巴樣細(xì)胞的非典型性。滿足基本條件后，具備一個附加特征得1分，兩個附加特征得2分分子生物學(xué)克隆性TCR基因重排重排陽性得1分免疫病理浸潤T 細(xì)胞中CD2,CD3和（或）CD5陽性率低于50%浸潤T 細(xì)胞中CD7陽性率低于10% 相對于真皮而言，表皮內(nèi)T細(xì)胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一項或同時符合幾項，就得1分早期MF的診斷積分系統(tǒng)Szary 綜合癥彌漫性的紅斑，廣泛的淋巴結(jié)腫大和在外周血中出現(xiàn)大量的Szary腫瘤細(xì)胞稱為SS的三

10、聯(lián)征。 其他表現(xiàn)：嚴(yán)重瘙癢、瞼外翻、脫發(fā)、手-腳掌皮膚過度角化。 ISCL建議SS的診斷至少應(yīng)該符合下列一條：Szary細(xì)胞計數(shù)絕對值1109L；流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3或CD4淋巴細(xì)胞比例增高，并且CD4CD810；T細(xì)胞表面標(biāo)志（CD2、CD3、CD4、CD5）表達(dá)異常，CD7表達(dá)缺失或者CD4CD7淋巴細(xì)胞比例40%有助于診斷；Southern雜交或PCR發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞克隆增殖；存在染色體異常的T細(xì)胞克隆。.預(yù)后比較差:中位生存期 20-36 個月MF的TNM(B)分期T (皮膚)T1：局限性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以下T1a:只有斑片T1b:斑塊斑片T2：廣泛性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以上

11、T2a: 只有斑片T2b: 斑塊斑片T3：出現(xiàn)一個或一個以上的皮膚腫瘤（直徑1cm）T4：紅皮病（80%體表面積）Blood 2007;110(6):1713-22N (淋巴結(jié))N0：臨床無淋巴結(jié)受侵；無需活檢N1：臨床有異常淋巴結(jié)腫大，病理為Dutch 1級或NCI LN0-2N1a:克隆陰性N1b:克隆陽性N3：臨床有異常淋巴結(jié)腫大，病理為Dutch 34級或NCI LN4;克隆陽性或陰性Nx：臨床有異常淋巴結(jié)腫大,未經(jīng)病理證實Blood 2007;110(6):1713-22M (內(nèi)臟器官)無內(nèi)臟器官受侵有內(nèi)臟器官受侵（須指名受累器官，并經(jīng)病理證實）B (外周血)B0：外周血中5%的淋巴

12、細(xì)胞為不典型淋巴細(xì)胞B0a:克隆陰性B0b:克隆陽性B1：外周血中5%的淋巴細(xì)胞為不典型淋巴細(xì)胞B1a:克隆陰性B1b:克隆陽性B2：外周血高腫瘤負(fù)荷，至少具備下列條件之一：Szary細(xì)胞計數(shù)1109LCD4+或CD3+細(xì)胞比例增高，并且CD4CD810CD4+T細(xì)胞增加，免疫表型異常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%Blood 2007;110(6):1713-22淋巴結(jié)受侵犯程度Blood 2007;110(6):1713-22TNMBA1000，1B2000，11，21，200，1B30-200，140-200，1A40-200B40-201A11-40-202A21-

13、4300-2B1-40-310-2 MF臨床分期CTCL: 生存期與臨床分期CTCL生存期因臨床分期而不同各臨床分期之間生存期很少重疊 IA: 生存期與正常人群相似 IB: 5年生存率 85%進(jìn)展期患者預(yù)后較差，生存期較短IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL: 預(yù)后低危組: TNM分期IA, IB, IIA. 生存期: 12 年中危組: TNM 分期 IIB, III, IVA 伴 LN3 級淋巴結(jié)病變生存期: 2-3 年高危組: TNM 分期IVB, IVA 伴LN4級淋巴結(jié)病變: 2

14、 yearsFoss FM, Sausville EA. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9:1011-1019.主要特點是惡性淋巴細(xì)胞浸潤深部毛囊和毛囊周圍組織，而不浸潤表皮。好發(fā)于頭頸部皮膚 5年生存率大約70%80%，與經(jīng)典MF腫瘤期患者相似。MF變異型：嗜毛囊樣MF MF變異型：Paget樣網(wǎng)織細(xì)胞增生癥好發(fā)于肢端局限的緩慢增殖的斑片或斑塊放療或手術(shù)切除均可獲得良好效果，很少發(fā)生腫瘤相關(guān)死亡MF變異型：肉芽腫性皮膚松弛癥非常罕見腋窩、頸部、乳房和腹股溝皮膚松弛，形成下垂皺折病理特征為克隆性T細(xì)胞肉芽腫性皮膚浸潤，并破壞彈性蛋白纖維大多數(shù)表現(xiàn)為惰性的臨

15、床病程CTCL: 總體治療策略CTCL:局部治療局部皮質(zhì)激素局部氮芥 (NM)Mechlorethamine局部貝沙羅汀軟膏局部卡莫司汀光療法UVBPUVA放療局部放射治療全身皮膚電子束照射（TSEBT）CTCL: 系統(tǒng)治療維甲酸及其衍生物貝沙羅汀膠囊異維甲酸膠囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮質(zhì)激素/瘤可寧干擾素體外光波療法聯(lián)合化療Denileukin diftitox其他生物調(diào)節(jié)劑CTCL 治療選擇 IA期 IB, IIA期 IIB期 III期 IVA, B期Denileukin Diftitox 電子束照射治療光分離置換法 IFN Bex光分離置換法UVB局部皮質(zhì)激素貝沙羅汀軟膏PUVA ( IFN

16、 or Retinoid)局部氮芥貝沙羅汀膠囊化療或 AlloSCT化療 或AlloSCTWintrobes textbook of Clinical Hematology CTCL: 局部治療局部氮芥治療作用機制： 烷化劑, 誘導(dǎo)遲發(fā)超敏反應(yīng)可能是作用機制之一水劑或者藥膏,每日一次取得CR后應(yīng)用 2-3 個月 (應(yīng)用更長時間不能降低復(fù)發(fā)率)對斑片和斑塊期都有效T1 (n = 107) OR 93%; CR 65%; 5-year relapse free rate, 52%T2 (n = 88) OR 72%; CR 34%; 5-year relapse free rate, 19%Kim

17、 YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.局部氮芥治療副作用刺激性皮炎 25% (油膏) 過敏性皮癢 66% (水劑), 10% (油膏) 局部涂抹吸收微量，因此不會發(fā)生骨髓抑制?？赡茌p度增加非黑色素瘤的發(fā)生風(fēng)險（仍然有爭議）Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.局部貝沙羅汀治療作用機制：選擇性地與RXR受體家族（維甲酸X-受體）結(jié)合用法:

18、 1% gel, 患處涂抹, 超出患處1-2 cm 第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受劑量為一日四次副作用刺激性 “維甲酸” 皮炎, 70%降低使用頻率，中效類固醇Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄局部貝沙羅汀治療對斑片和斑塊都有效: I-II期臨床試驗 (n = 67): OR 63%, CR 21%初治患者, OR 75%接受過治療患者, OR

19、67%中位反應(yīng)出現(xiàn)時間, 5 mos中位反應(yīng)持續(xù)時間, 25 mos III期臨床試驗 (n = 50), 難治 IA, IB, IIA 患者: OR 44%, CR 8%Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:325-332.Heald et al. J Invest Dermatol. 2000;114:840 Abstract 545.光療法機制: 誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡, 可能會導(dǎo)致 Langerhans細(xì)胞凋亡 窄波UVB 補骨脂素（Psoralens） + UVA = PUVABaron ED, Stevens SR. Dermatol Ther.

20、2003;16:303-310.UVAUVB290 nm320 nm400 nm窄波 UVB311 nmPUVA 治療MF有效率IA: 54/60 (90% CR), 31% 復(fù)發(fā)IB: 88/116 (76% CR), 56% 復(fù)發(fā)IIA: 7/9 (78% CR), 71% 復(fù)發(fā)III: 11/18 (61% CR), 100% 復(fù)發(fā)毒副作用皮膚紅斑口服8MOP可以引起惡心、嘔吐和肝功能異常遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括黑色素瘤和其他皮膚癌風(fēng)險增加。 Baron ED, Stevens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310.Herrmann JJ, et al. J Am

21、Acad Dermatol. 1995;33:234-242.電子束照射治療(EBRT)全皮膚 EBRT適用于廣泛的斑塊皮損或腫瘤期適用于紅皮病每次1.5-2.0 Gy， 9-10 周完成 總劑量: 30-36 Gy局部 EBRTTumors: 9-12 MeV with 2 cm margins總劑量: 20-30 Gy原理：淋巴細(xì)胞對放療非常敏感，穿透力10-15mm，可避免損傷皮下組織Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.全皮

22、膚EBRT療效Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:1057-1076.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.Efficacy (n = 561 combined analysis, OR rates 100%)分期完全緩解率, %2.5年無復(fù)發(fā)生存率, % IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-501

23、0-2315年無進(jìn)展生存率早期病變 (IA, IB, IIA) 25%晚期病變 (IIB, III, IV) 80%): 通常需要降脂藥物干預(yù)治療如果甘油三酯水平超過350mg/dL應(yīng)該及時予阿伐他汀或非諾貝特等降脂藥治療避免使用吉非洛齊，因為它可以增加貝沙羅汀血藥濃度，反而加重高脂血癥應(yīng)用貝沙羅汀前一周開始低脂飲食對于有糖尿病等代謝性疾病的患者可以小劑量開始緩慢加量白細(xì)胞降低（11%左右）中樞性甲狀腺功能減退（30%-70%）Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin

24、N Am. 2003;17:1405-1419.口服貝沙羅汀治療CTCL體外光分離療法全 血紅細(xì)胞白細(xì)胞WBC8-甲氧補骨脂素紫外光 A光激活回輸給患者回輸給患者治療方案: 每次3小時，連續(xù)2天；每四周一次病程短（2年）、外周血異形淋巴細(xì)胞數(shù)不多，且CD8+ T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞計數(shù)正常的Szary綜合征患者最適宜接受ECP治療?？赡艿臋C制：誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡導(dǎo)了單核細(xì)胞到樹突狀細(xì)胞的分化DC細(xì)胞吞噬凋亡的淋巴細(xì)胞，并向細(xì)胞毒T細(xì)胞遞呈腫瘤抗原Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.體外光分離療法分期病例數(shù)OR, %CR, %IB256428IIA25562

25、4IIB195326III283618IVA865120IVB11279Skin stage T175743Skin stage T2686228Skin stage T3443216Skin stage T42245815Szary syndrome1054310Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.體外光分離療法化療很高的反應(yīng)率，但是并不能延長生存期，反應(yīng)期6個月只能用于姑息治療、減輕癥狀腫瘤破壞了皮膚的完整性，在化療后骨髓抑制可能會發(fā)生威脅生命的嚴(yán)重感染口服制劑或一些新藥:Deoxycoformycin（噴司他?。〨emcitabine（吉西他濱）: II 期臨床試驗 (N = 32)，未經(jīng)治療CTCL， 7 (22%) CR, 17 (53%) PR聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星: 34例 CTCL患者,15 CR (DFS 13.3 個月), 15 PRKuzel TM. Dermatol Ther. 2003;16:355-361.Pichardo DA, et al. Leuk Ly