醫(yī)藥行業(yè)之諾誠(chéng)健華分析報(bào)告：高成長(zhǎng)的腫瘤與自免創(chuàng)新藥企

1、醫(yī)藥行業(yè)之諾誠(chéng)健華分析報(bào)告：高成長(zhǎng)的腫瘤與自免創(chuàng)新藥企 HYPERLINK /SH600030.html 重點(diǎn)公司分析：腫瘤與自免領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企發(fā)展迅速的創(chuàng)新小分子藥企諾誠(chéng)健華是一家以卓越的自主研發(fā)能力為核心驅(qū)動(dòng)力的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)，擁有全面的研發(fā)和商業(yè)化能力。公司專(zhuān)注于腫瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未滿(mǎn)足臨床需求的領(lǐng) 域，在全球市場(chǎng)內(nèi)開(kāi)發(fā)具有突破性潛力的同類(lèi)最佳 （Best-in-class）或同類(lèi)首創(chuàng) （First-in-class）藥物。公司由聯(lián)合創(chuàng)始人中國(guó)科學(xué)院院士施一公博士、前保諾科技 CEO &CSO 崔霽松博士于 2015 年 11 月成立。成立 6 年的時(shí)間里，公司快速推進(jìn)自身

2、在腫瘤和 自身免疫領(lǐng)域的布局。公司的第二代 BTK 抑制劑奧布替尼（宜諾凱）已于 2020 年 12 月 獲得國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過(guò)一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 和既往至少接受過(guò)一種治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）。此外， 公司現(xiàn)在有 9 款產(chǎn)品處于 I/II/III 期臨床試驗(yàn)階段，6 款產(chǎn)品處于臨床前階段，覆蓋血液瘤、 實(shí)體瘤、自免等疾病。2021 年 9 月 13 日，諾誠(chéng)健華科創(chuàng)板上市申請(qǐng)獲上交所受理，擬募 集資金 40 億元，其中 21.51 億元擬用于新藥研發(fā)項(xiàng)目。自成立以來(lái)備受全球知名投資者支持，港股上市后高瓴三度增持。公司成

3、立以來(lái)受到 全球投資者持續(xù)關(guān)注和支持，包括高瓴資本、正新谷資本、建信資本、新加坡政府投資公 司等。這些全球頂級(jí)投資機(jī)構(gòu)從上市前到上市后的持續(xù)支持，表明對(duì)公司發(fā)展前景的堅(jiān)定 看好。2021 年 2 月，高瓴資本與維梧資本認(rèn)購(gòu)諾誠(chéng)健華增發(fā)新股共計(jì) 2.1 億股，公司借此 獲得 30.14 億港元籌資。8 月 17 日，高瓴再次出手，其二級(jí)市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)增持諾誠(chéng)健華 63.7 萬(wàn)股。11 月 4 日，高瓴再次增持 1091.4 萬(wàn)股，耗資 1.94 億港元。高瓴三輪增持之后，也 將其對(duì)于諾誠(chéng)健華的持股比例由 12.57%上升至 13.30%。高瓴多次增持，體現(xiàn)了對(duì)公司在 自主創(chuàng)新、BD 以及商業(yè)化上的強(qiáng)大

4、實(shí)力的認(rèn)可。股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，管理與研發(fā)團(tuán)隊(duì)陣容強(qiáng)大公司股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，大股東為管理層成員和頭部風(fēng)投機(jī)構(gòu)。截至 2021 年 3 月 31 日， 增資后的高瓴資本控制公司 12.77%的股份，是公司最大股東。馬來(lái)西亞籍華人 Hebert Pang Kee Chan 先生持股 10.77%。公司聯(lián)合創(chuàng)始人施一公博士通過(guò)其配偶趙仁濱以及 Sunny View 持股 9.84%；公司聯(lián)合創(chuàng)始人崔霽松博士通過(guò) Sunland 控制公司 8.90%股權(quán)。 投資機(jī)構(gòu)維梧資本持有公司 8.20%的股份。知名投資者的加持與公司管理層的持股，既為 公司的研發(fā)活動(dòng)提供充裕的資金，也保證了公司組織架構(gòu)的穩(wěn)定性。公司管理與

5、研發(fā)團(tuán)隊(duì)陣容強(qiáng)大，具備深厚的創(chuàng)新研發(fā)、企業(yè)管理、商業(yè)運(yùn)營(yíng)背景。公 司聯(lián)合創(chuàng)始人崔霽松博士在醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)及公司管理方面擁有逾 20 年經(jīng)驗(yàn)，在美國(guó)默 克公司擁有 14 年的任職經(jīng)歷，是默克在美國(guó)心血管疾病臨床開(kāi)發(fā)的負(fù)責(zé)人。崔博士為美 中醫(yī)藥開(kāi)發(fā)協(xié)會(huì)第 17 屆主席，也是該協(xié)會(huì)第 1 位女性主席。公司聯(lián)合創(chuàng)始人施一公博士 是知名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，為中國(guó)科學(xué)院院士，美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院外籍院士、美國(guó)國(guó)家科學(xué) 院外籍院士、歐洲分子生物學(xué)組織（ EMBO ）外籍成員。先后擔(dān)任普林斯頓大學(xué)教授、 清華大學(xué)教授、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)，并創(chuàng)辦了西湖大學(xué)。公司董事苑全紅先生、 付山先生、謝榕剛先生均有生物醫(yī)藥企

6、業(yè)多年從業(yè)經(jīng)驗(yàn)。公司首席技術(shù)官陳向陽(yáng)博士主要負(fù)責(zé)（免疫）腫瘤學(xué)及自身免疫性疾病治療領(lǐng)域的藥 物研發(fā)，曾在輝瑞制藥擔(dān)任超過(guò) 10 年的首席科學(xué)家；公司首席醫(yī)學(xué)官?gòu)埾蜿?yáng)博士在臨床 實(shí)踐、學(xué)術(shù)研究及醫(yī)用藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)擁有超過(guò) 30 年工作經(jīng)驗(yàn)，包括超過(guò) 20 年的藥物研 發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾在強(qiáng)生、BMS、GSK 等知名藥企擔(dān)任醫(yī)學(xué)總監(jiān)。研發(fā)投入力度持續(xù)加大，在研管線(xiàn)種類(lèi)豐富奧布替尼上市放量帶來(lái)營(yíng)業(yè)收入，公司虧損有望持續(xù)收窄。2018 年-2020 年公司營(yíng)業(yè) 收入均來(lái)自提供的檢測(cè)服務(wù)，分別為 162 萬(wàn)、125 萬(wàn)、136 萬(wàn)元，得益于 2020 年底獲批 的奧布替尼進(jìn)入市場(chǎng)，2021 年上半年公司首次實(shí)現(xiàn)

7、產(chǎn)品銷(xiāo)售的主營(yíng)業(yè)務(wù)收入，總營(yíng)業(yè)收 入 1.02 億元，其中奧布替尼為公司帶來(lái) 1.01 億元的收入，前三季度奧布替尼總銷(xiāo)售額達(dá) 1.75 億元。2018-2020 年凈利潤(rùn)分別為-5.50 億、-21.41 億、-4.64 億元，尚處于戰(zhàn)略虧損 期；2021 年上半年得益于奧布替尼上市的產(chǎn)生銷(xiāo)售收入，凈利潤(rùn)虧損收窄到-2.34 億元。 隨著奧布替尼在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的放量，我們預(yù)計(jì)公司未來(lái)的虧損將會(huì)持續(xù)收窄。臨床和注冊(cè)效率高，核心產(chǎn)品奧布替尼 IND 到上市僅用 44 個(gè)月。2018-2020 年公司分別投入研發(fā)費(fèi)用 1.72 億、2.34 億和 4.23 億元，研發(fā)支出逐年上漲，CAGR 達(dá)到 56

8、.82%。 2017-2019 年公司主要投入項(xiàng)目為奧布替尼(ICP-022，三年累計(jì)投入 2.80 億元)、panFGFR 抑制劑(ICP-192，345.19 萬(wàn)元)、pan-TRK 抑制劑(ICP-723，135.91 萬(wàn)元)和 FGFR4 抑制 劑(ICP-105，98.68 萬(wàn)元)，合計(jì)占研發(fā)投入金額的 40.80%。用于奧布替尼研發(fā)的投入占 比總投入達(dá) 33.82%，是公司投入研發(fā)費(fèi)用最主要的藥物。奧布替尼于 2017 年 4 月向 CDE 遞交 IND，2018 年 4 月病人開(kāi)始入組，2019 年 11 月遞交 CLL 適應(yīng)癥 NDA 申請(qǐng)并受理， 2020 年 3 月遞交 M

9、CL 適應(yīng)癥 NDA 申請(qǐng)獲受理，兩種適應(yīng)癥均于 2020 年 12 月獲批上市， 從提交 IND 到獲批上市僅用時(shí) 44 個(gè)月，可見(jiàn)公司臨床和注冊(cè)效率較高。人員配置合理，研發(fā)與商業(yè)化雙線(xiàn)并進(jìn)。截至 2021 H1，公司及其控股子公司共擁有 531 名員工，其中研發(fā)人員 232 名，占到員工總數(shù)的 43.69%。到 2021 年底，公司員工已 超過(guò) 700 名，其中有約 120 名藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家以及約 160 名臨床開(kāi)發(fā)人員。公司員工中 擁有本科及以上學(xué)歷的占到 86.64%（截至 2021 年 3 月 31 日數(shù)據(jù)），整體學(xué)歷層次較高。 公司上市前曾于 2015、2016 和 2018 年三

10、次進(jìn)行股權(quán)激勵(lì)，為公司人才培養(yǎng)與研發(fā)能力 打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。公司同樣擁有高效的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，自 2020 年 12 月 25 日奧布替尼獲批 上市后，約 200 人組成的銷(xiāo)售及市場(chǎng)推廣團(tuán)隊(duì)便開(kāi)始有效開(kāi)展奧布替尼的商業(yè)化，僅兩周 后便于 2021 年 1 月 23 日開(kāi)出了第一張?zhí)幏健Ｄ壳皧W布替尼已經(jīng)滲透 230 余個(gè)城市，覆 蓋 500 余家醫(yī)院，教育超過(guò) 4000 名醫(yī)生。公司管線(xiàn)產(chǎn)品豐富，覆蓋血液瘤、實(shí)體瘤、自免等多個(gè)領(lǐng)域。公司成立六年的時(shí)間里，從零開(kāi)始搭建起以專(zhuān)注于血液瘤、實(shí)體瘤和自身免疫的臨床管線(xiàn)平臺(tái)。除了已經(jīng)成功商業(yè) 化上市的奧布替尼外，公司現(xiàn)在有 9 款產(chǎn)品處于 I/II/III 期臨

11、床試驗(yàn)階段，6 款產(chǎn)品處于臨 床前階段，包括 panFGFR 抑制劑 ICP-192、pan-TRK 抑制劑 ICP-723、FGFR4 抑制劑 ICP-105 等，同時(shí)引進(jìn)了 Incyte 公司已經(jīng)成功上市的靶向 CD19 的 Tafasitamab 免疫增強(qiáng) 抗體。奧布替尼覆蓋面將不斷拓展，多適應(yīng)癥即將商業(yè)化兌現(xiàn)。公司核心產(chǎn)品奧布替尼針對(duì) 二線(xiàn) CLL/SLL 和 MCL 的適應(yīng)癥已經(jīng)獲批，目前共有 6 項(xiàng)奧布替尼注冊(cè)性臨床實(shí)驗(yàn)同步推 進(jìn)，包括復(fù)發(fā)難治華氏巨球蛋白血癥(WM)的 II 期臨床試驗(yàn)、復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL) 的 II 期臨床試驗(yàn)、針對(duì) CLL/SLL 一線(xiàn)治療的 III

12、 期臨床試驗(yàn)、奧布替尼聯(lián)合 R-CHOP 方案 一線(xiàn)治療 MCL 的 III 期臨床試驗(yàn)、一線(xiàn) MCD 亞型 DLBCL 的 III 期臨床試驗(yàn)以及在美國(guó)開(kāi) 展針對(duì)復(fù)發(fā)難治 MCL 的 II 期臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)到 2022 年上半年，公司將在中國(guó)提交奧布替 尼針對(duì) R/R WM 和 R/R MZL 的 NDA，并有望于 2022 年底獲批上市；2022 年底或 2023 年初向 FDA 提交 R/R MCL 的上市申請(qǐng)，加速奧布替尼的市場(chǎng)占有和疾病布局。在奧布替 尼的自身免疫疾病的布局方面，多發(fā)性硬化癥(MS)的全球 II 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在美國(guó)、歐洲 和中國(guó)啟動(dòng)，我們預(yù)計(jì) 2022 年上半年病人

13、可入組完畢；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)已經(jīng)在中國(guó) 開(kāi)始進(jìn)行 IIa 期臨床試驗(yàn)，我們預(yù)計(jì) 2022 年上半年有早期數(shù)據(jù)公布。多款產(chǎn)品獲批臨床試驗(yàn)，早期管線(xiàn)正穩(wěn)步推進(jìn)。其他藥物中，ICP-192 已于去年在中 國(guó)開(kāi)始針對(duì)尿路上皮癌和膽管癌的 II 期臨床試驗(yàn)，ICP-105 正在中國(guó)開(kāi)展 I 期劑量遞增試 驗(yàn)，ICP-723 正在中國(guó)開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)并于 2021 年 9 月獲 FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)開(kāi)展臨床試 驗(yàn)。2021 年 2 月，靶向 TYK2JH1 的 ICP-332 完成 IND 申報(bào)并獲得受理，靶向 TYK2JH2 的 ICP-488 的 IND 申請(qǐng)也于 2021 年 12 月獲

14、NMPA 受理。廣州生產(chǎn)基地獲許可證，力圖滿(mǎn)足至少未來(lái)五年的商業(yè)化需求。公司已在廣州基本完 成生產(chǎn)基地一期項(xiàng)目建設(shè)，該基地按照中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本等國(guó)家的 GMP 標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)， 可用于生產(chǎn)固體分散體和多種制劑，我們預(yù)計(jì)年生產(chǎn)能力可達(dá) 10 億片量級(jí)，能夠?qū)崿F(xiàn)自 主生產(chǎn)奧布替尼。該生產(chǎn)基地正在進(jìn)行奧布替尼片生產(chǎn)準(zhǔn)備，2021 年 5 月開(kāi)始奧布替尼 技術(shù)轉(zhuǎn)移，2021 年下半年完成相關(guān)藥品監(jiān)管部門(mén)的檢查，我們預(yù)計(jì) 2022 上半年啟動(dòng)奧布 替尼內(nèi)部生產(chǎn)，正式投產(chǎn)后將有效保證公司產(chǎn)品的質(zhì)量與供應(yīng)。同時(shí)，為加速商業(yè)化進(jìn)程， 公司與優(yōu)質(zhì)的 CMO 合作，在商業(yè)化的早期階段為公司已上市產(chǎn)品奧布替尼片的生

15、產(chǎn)提供 支持。第二代 BTK 抑制劑，奧布替尼潛在同類(lèi)最佳BTK：血液腫瘤和免疫疾病治療中前景廣闊的靶點(diǎn)，市場(chǎng)空間巨大BTK 調(diào)控 B 細(xì)胞增殖，過(guò)度活躍時(shí)帶來(lái)多種潛在疾病。布魯頓酪氨酸激酶（BTK） 是胞質(zhì)內(nèi)非受體型酪氨酸激酶 TEC 家族中的一員。它是 B 細(xì)胞抗原受體（BCR）信號(hào)通 路的關(guān)鍵組成部分。在 B 細(xì)胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK 扮演著重要的角色。當(dāng) 機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答時(shí)，B 細(xì)胞信號(hào)通過(guò)活化 BTK 而激活，活化的 BTK 通過(guò)激活 PLC、 BLNK 誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度升高，MAPKs 和 NF-B 信號(hào)通路激活，從而調(diào)控基因和細(xì)胞 因子的表達(dá)，促進(jìn) B 細(xì)胞

16、增殖在多種 B 細(xì)胞類(lèi)型的惡性腫瘤中，BCR 信號(hào)通路活躍異常， 進(jìn)而通過(guò)抑制 B 細(xì)胞的正常分化和凋亡等功能，使 B 細(xì)胞增殖異常，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。 此外，BTK 在多種免疫細(xì)胞上均有表達(dá)，因此阻斷 BTK 信號(hào)通路可能影響先天免疫和適 應(yīng)性免疫。BTK 抑制劑的研究歷經(jīng) 20 余年發(fā)展，不可逆抑制劑伊布替尼實(shí)現(xiàn)突破。1993 年， 兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立克隆了 BTK，破譯了其編碼序列，并發(fā)現(xiàn)了系列 BTK 突變，隨后針對(duì) BTK 抑制劑的研究逐漸興起。研究者發(fā)現(xiàn) BTK 的酪氨酸殘基與 ATP 結(jié)合之后，才能實(shí)現(xiàn)磷酸 化，BTK 抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性地與 ATP 活性位點(diǎn)結(jié)合，達(dá)到阻斷 B 細(xì)胞信號(hào)通

17、路的作用。但早 期研究中大部分 BTK 抑制劑不具有選擇性，安全性不佳。2006 年發(fā)表在 ChemMedChem 的文章（Discovery of Selective Irreversible Inhibitors for Brutons Tyrosine Kinase，作者 Zhengying Pan 等，/10.1002/cmdc.200600221）發(fā)表了對(duì) BTK 抑制劑 PCI-32765（即之后的伊布替尼）的研究成果，經(jīng)過(guò)多項(xiàng)測(cè)試，活性好的親電抑制劑伊布 替尼各項(xiàng)指標(biāo)均為最優(yōu)。伊布替尼的結(jié)構(gòu)中含有特殊的 Michael 受體，可與 BTK 的 ATP 催化中心附近的半磺胺酸-48

18、1（Cys481）通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，從而不可逆地抑制 BTK 的活 性。2013 年，伊布替尼獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，成為唯一一個(gè)獲得 FDA 三項(xiàng)突破性治療 指定的藥品。從伊布替尼上市至今，全球已有 5 款 BTK 抑制劑相繼獲批上市。自 2013 年 11 月首 次獲批以來(lái)，伊布替尼已被批準(zhǔn)用于治療各種血液疾病，以及自身免疫相關(guān)疾如干細(xì)胞移 植、移植后的免疫抵抗和關(guān)節(jié)炎等。隨后在 2017 年 10 月阿斯利康的阿卡替尼，2019 年 11 月百濟(jì)神州的澤布替尼，2020 年 3 月小野制藥的替拉魯替尼，2020 年 12 月諾誠(chéng)健華 的奧布替尼相繼獲批上市，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病

19、，讓許多 B 細(xì)胞惡性腫瘤患 者的生活迎來(lái)了巨大改善。B 細(xì)胞淋巴瘤患病人數(shù)眾多，市場(chǎng)潛力巨大。淋巴瘤是涉及免疫系統(tǒng)淋巴囊腫的血液 腫瘤，主要類(lèi)型包括霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）。根據(jù)弗若斯特沙利 文分析（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書(shū)），2020 年全球 NHL 的患病人數(shù)為 257 萬(wàn)人，并預(yù)期 2030 年將達(dá)到 330 萬(wàn)人；2020 年中國(guó) NHL 的患病人數(shù)為 51 萬(wàn)人，并預(yù)期 2030 年達(dá)到約 73 萬(wàn)人。BTK 抑制劑已成為 CLL/SLL，r/r MCL 的一級(jí)推薦。BTK 抑制劑在中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)學(xué) 會(huì)（CSCO）和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的臨床指南中均受到

20、廣泛認(rèn)可，在多個(gè) 淋巴瘤病種的治療中獲得一級(jí)推薦。BTK 抑制劑在 CLL 的一線(xiàn)與二線(xiàn)治療均獲得一級(jí)推 薦，是 CLL/SLL 患者的優(yōu)選方案；r/r MCL 治療中 BTK 抑制劑（或聯(lián)合利妥昔單抗）同樣獲得一級(jí)推薦。2020 年底新上市的奧布替尼在 2021 年的 CSCO 指南中被列為復(fù)發(fā)難治 CLL/SLL 和 MCL 的一級(jí)推薦方案。r/r DLBCL 首選大劑量挽救性化療后進(jìn)行移植治療， 僅有約 50%的患者能在挽救性化療中獲得緩解，由于包括奧布替尼在內(nèi)的多項(xiàng)研究證實(shí)， BTKi 聯(lián)合免疫治療等方案可以提升 DLBCL 治療療效，BTK 抑制劑上榜 r/r DLBCL 的二級(jí) 推

21、薦。CSCO 指南對(duì)于 r/r WM 患者，目前優(yōu)先推薦 BTK 抑制劑，并且如果患者無(wú)法耐受 或不適合含有細(xì)胞毒性藥物方案，BTK 抑制劑在一線(xiàn)治療中也會(huì)成為一個(gè)重要的治療選擇。BTK 市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張，2020 年伊布替尼全球藥品銷(xiāo)售額第四。根據(jù)弗若斯特沙利 文分析（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書(shū)），全球 BTK 抑制劑市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速，從 2016 年的 22 億美 元增長(zhǎng)到 2020 年的 72 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率約為 34.1%。伊布替尼從 2015 年上市之后 持續(xù)放量，六年間獲批 11 項(xiàng)適應(yīng)癥，銷(xiāo)售額從 14.43 億美元上漲到 94.42 億美元，CAGR 高達(dá) 45.6%，阿卡替尼和澤

22、布替尼上市后也實(shí)現(xiàn)了銷(xiāo)售額翻倍式的增長(zhǎng)，其中澤布替尼 2020 年銷(xiāo)售額達(dá) 1.60 億元，2021 年前三季度銷(xiāo)售額達(dá) 4.50 億元。2020 年全球 BTK 抑 制劑的總銷(xiāo)售額已經(jīng)突破了 100 億美元。未來(lái)隨著患病人數(shù)的增加以及新適應(yīng)癥的獲批， 預(yù)計(jì)到 2025 年，市場(chǎng)規(guī)模將以 22.7%的復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)到 200 億美元，并以 5.5%的年 復(fù)合增長(zhǎng)率擴(kuò)大到 2030 年的 261 億美元。 HYPERLINK /SH600079.html 國(guó)內(nèi)多廠家布局 BTK 抑制劑，公司具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)已上市的三款 BTK 抑制 劑均只涵蓋 CLL/SLL 和 MCL 兩項(xiàng)血液瘤適應(yīng)癥

23、，國(guó)內(nèi)布局血液瘤，特別是 B 細(xì)胞淋巴瘤 管線(xiàn)的企業(yè)也是最多的，共有十余家企業(yè)布局。還有人福醫(yī)藥、海思科、復(fù) 創(chuàng)醫(yī)藥等公司產(chǎn)品處于臨床 I 期。由于國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)有三款 BTK 抑制劑關(guān)于 B 細(xì)胞淋巴瘤 適應(yīng)癥獲批，后續(xù)品種難以通過(guò) II 期單臂試驗(yàn)獲批，需完成 III 期臨床試驗(yàn)，因此預(yù)計(jì)短期 國(guó)內(nèi) BTK 抑制劑賽道很難有新的競(jìng)爭(zhēng)者出現(xiàn)。奧布替尼在血液瘤上擁有更好的療效和安全性?shī)W布替尼擁有良好的激酶選擇性，能夠有效控制不良反應(yīng)的發(fā)生。BTK 抑制劑的出現(xiàn) 使過(guò)往難治的淋巴瘤疾病，包括 MCL、CLL/SLL 和 WM 患者有了有效的治療選擇。但盡 管初代 BTK 抑制劑可以有效抑制 BTK

24、 信號(hào)通路，其多選擇性導(dǎo)致脫靶效應(yīng)明顯，產(chǎn)生比 如對(duì)于 EGFR、ITK、JAK3、HER2 和 TEC 等其他重要信號(hào)通路蛋白的抑制，從而帶來(lái)較 大的副作用。后代 BTK 抑制劑在結(jié)構(gòu)上的改善很大程度上提高了藥物的特異性，提高了藥 物的安全性。奧布替尼采用單環(huán)母核設(shè)計(jì)，具有更少的氫鍵位點(diǎn)，無(wú)手性中心，使邁克爾 受體的空間構(gòu)象減少，其三維結(jié)構(gòu)與 BTK 激酶活性中心更匹配。在對(duì) 456 種激酶的 KINOMEscan 測(cè)定中，奧布替尼在 1M 的濃度下僅對(duì) BTK 有90%有明顯的抑制作用， 而對(duì)其他激酶無(wú)明顯抑制作用，顯示出優(yōu)越的 BTK 激酶選擇性。而伊布替尼、阿卡替尼和 澤布替尼均在 1

25、M 濃度下表現(xiàn)出脫靶活性。腹瀉、皮疹、出血和房顫等不良反應(yīng)通常與 抑制 EGFR、BMX 及 TEC 等激酶的脫靶活性有關(guān)。奧布替尼擁有良好的 PK/PD 特性及靶點(diǎn)占有率，生物利用度較高。奧布替尼的 I 期臨 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，單劑量服用 20 毫克、50 毫克、100 毫克及 200 毫克的奧布替尼后，Cmax 隨劑量成比例上升，表明奧布替尼具有良好的生物利用度及線(xiàn)性 PK 特征，能夠?qū)崿F(xiàn)每日 一次給藥。而伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼在相應(yīng)劑量下的生物利用度較低。奧布替尼的 BTK 靶點(diǎn)占有率高，能夠發(fā)揮長(zhǎng)期藥效學(xué)作用。在劑量水平為50 毫克 的情況下，奧布替尼能夠在 24 小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)100

26、%的 BTK 靶點(diǎn)占有率，在給藥后 4 到 24 小時(shí)未觀察到 BTK 靶點(diǎn)占有率降低。伊布替尼在 420 毫克的劑量水平下，部分患者的 BTK 靶點(diǎn)占有率低于 80%，且在給藥后 4 到 24 小時(shí)觀察到 BTK 靶點(diǎn)占有率降低；阿卡替尼在 每天兩次給藥 100 毫克的劑量水平下，部分患者的 BTK 靶點(diǎn)占有率低于 90%，且在給藥 后 4 到 24 小時(shí)觀察到 BTK 靶點(diǎn)占有率降低；澤布替尼也在給藥后 4 到 24 小時(shí)觀察到 BTK 靶點(diǎn)占有率降低。因此，奧布替尼能夠?qū)崿F(xiàn)比伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼更持久穩(wěn)定 的 BTK 靶點(diǎn)占有率，發(fā)揮長(zhǎng)期藥效學(xué)作用。上述特征決定了奧布替尼自身?yè)碛?/p>

27、的良好安全性。奧布替尼用于治療 B 細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)的不良事件發(fā)生率低于伊布替 尼、阿卡替尼和澤布替尼，尤其是未出現(xiàn)與奧布替尼的使用有關(guān)的任何嚴(yán)重房顫（這是患 有心血管基礎(chǔ)病的患者的主要顧慮），具有更高的安全性。在 r/r CLL/SLL 領(lǐng)域，奧布替尼擁有與同類(lèi)相比更好的療效。在 2021 年美國(guó)血液學(xué) 協(xié)會(huì)年會(huì)（ASH2021）上，奧布替尼再次更新了其治療 r/r CLL/SLL 患者的 II 期臨床研究 數(shù)據(jù)。這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多中心 II 期臨床研究，入組了 80 名 r/r CLL/SLL 患者，中位隨訪 33.1 個(gè)月時(shí)，IRC 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示所有患者的 ORR 達(dá)到 93.8%，其

28、中 CR 達(dá) 26.3%。相近 隨訪時(shí)間下，伊布替尼的完全緩解率僅為 6%，阿卡替尼也僅為 6%，澤布替尼中位隨訪 34 個(gè)月的完全緩解率為 6.6%。因此，就完全緩解率這一評(píng)價(jià)指標(biāo)，奧布替尼明顯優(yōu)于其 他 BTK 抑制劑。在國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議 ICML2021 上公布的亞組分析結(jié)果顯示（隨訪 25.6 個(gè)月），IRC 評(píng)估的伴有 17p 缺失和/或 TP53 基因突變患者的 ORR 達(dá) 100%；伴有 11q 缺失患者的 ORR 達(dá) 94.7%；而 IGHV 未突變患者的 ORR 高達(dá) 93.9%。此外，奧布替尼 起效迅速，首次服藥后的中位起效時(shí)間僅為 1.84 個(gè)月，中位隨訪 8.7 個(gè)月

29、時(shí) ORR 就達(dá)到 88.8%，13.4 個(gè)月時(shí) ORR 就達(dá)到 91.3%，其中 10.0%的患者實(shí)現(xiàn) CR。到目前為止，mDOR 和 mPFS 均未達(dá)到。在 r/r MCL 領(lǐng)域，奧布替尼同樣顯示出優(yōu)越的療效。在 ASH2020 會(huì)議上公布的奧布 替尼在 r/r MCL 數(shù)據(jù)更新。中位隨訪時(shí)間 16.4 個(gè)月時(shí)，106 例患者中有 93.9%的患者疾病 獲得控制，ORR 達(dá) 87.9%，基于 CT 評(píng)估的 CR 率達(dá)到 34.3%，臨床數(shù)據(jù)在同類(lèi)產(chǎn)品中表 現(xiàn)優(yōu)異。此次公布的數(shù)據(jù)再次證明隨著時(shí)間延長(zhǎng)，有效率仍然處于較高狀態(tài)，且有更多患 者逐步進(jìn)入更深緩解。此前，奧布替尼獲得美國(guó) FDA 授予

30、突破性療法認(rèn)定，用于治療 r/r MCL。公司目前正在進(jìn)行奧布替尼+RCHOP 和 RCHOP 的 III 期對(duì)比實(shí)驗(yàn)，期望將奧布替 尼關(guān)于 MCL 的適應(yīng)癥拓展至一線(xiàn)治療。在 WM 適應(yīng)癥上，澤布替尼頭對(duì)頭伊布替尼未達(dá)終點(diǎn)，奧布替尼后續(xù)數(shù)據(jù)值得期待。 2021 年 ASH 大會(huì)上，公司口頭報(bào)告了奧布替尼針對(duì) r/r WM 的初步療效和安全性數(shù)據(jù)。 截至 2021 年 6 月 1 日，47 名患者中位隨訪 10.5 個(gè)月，研究者評(píng)估的 MRR（主要緩解率） 為 78.7%，ORR 為 87.2%，MYD88L265P 同時(shí) CXCR4 野生型患者的 MRR 更高（79.5%）。 這一 MRR

31、數(shù)據(jù)同澤布替尼中位隨訪 19.4 個(gè)月的數(shù)據(jù)接近，安全性數(shù)據(jù)均優(yōu)于伊布替尼與 澤布替尼，在短期隨訪中顯示出良好的安全性和耐受性。無(wú)明顯 ITK 抑制，奧布替尼有望成為與 CD20 單抗聯(lián)合的優(yōu)選 BTKi?，F(xiàn)階段而言， 無(wú)論是初治還是復(fù)發(fā)難治階段，CD20 單抗都是 DLBCL 治療的基石。CD20 單抗可通過(guò)三 種途徑啟動(dòng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用：1. 抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 （ADCC）；2. 補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用（CDC）；3. 直接促凋亡作用。其中最主要是通 過(guò) ADCC 效應(yīng)發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。CD20 單抗 ADCC 效應(yīng)依賴(lài)于 NK 細(xì)胞中 ITK 的激活，奧布替尼

32、對(duì) ITK 沒(méi)有明顯的抑制作用，不影響利妥昔單抗的 ADCC 效應(yīng)；而伊布 替尼和澤布替尼對(duì) ITK 有不同程度的抑制作用。2021ESMO 年會(huì)期間，奧布替尼聯(lián)合 CD20 單抗 MIL62 治療 r/r B-NHL 的 I/IIa 期療 效和安全性數(shù)據(jù)公布。ORR 為 65.0%，CR 為 35.0%；在 R/R DLBCL 中 ORR 為 61.5%， CR 率為 30.8%。根據(jù) MIL62 和奧布替尼的安全性、有效性、藥代動(dòng)力學(xué)特征，II/III 期臨 床試驗(yàn)推薦劑量為 MIL62/1000mg 和奧布替尼/150mg，有望成為 R/R DLBCL 高效低毒的 治療方案。目前，MIL

33、62 聯(lián)合奧布替尼正在多種 R/R B-NHL 患者中進(jìn)行積極探索，希望 患者能更多獲益。BTK 抑制劑聯(lián)合 CAR-T 有獲益趨勢(shì)，未來(lái)同多藥聯(lián)合前景廣闊。2021 年 6 月國(guó)內(nèi) 首款 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品奕凱達(dá)獲批，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)的腫瘤治療走入了細(xì)胞治療的階段。 在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中伊布替尼聯(lián)合 CAR-T 能夠通過(guò)提升 CAR-T 細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)率、提升 CAR-T 細(xì)胞歸巢能力、緩解 CAR-T 細(xì)胞的耗竭、促進(jìn) CAR-T 細(xì)胞釋放更多的細(xì)胞因子等方面有 積極作用，對(duì)于 r/r CLL/SLL、r/r DLBCL、r/r MCL 患者均有臨床獲益，并且在白細(xì)胞分離 術(shù)前使用伊布替尼能獲得更高

34、的臨床獲益。一項(xiàng) BTK 抑制劑和 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法聯(lián) 合使用的 II 期臨床試驗(yàn)中，長(zhǎng)達(dá) 12 個(gè)月的隨訪中，患者的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別 達(dá)到了 61%和 83%。盡管目前 BTK 抑制劑與 CAR-T 療法的聯(lián)合方案仍存在許多未解決 的問(wèn)題，但 BTKi 在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中是一個(gè)非常具有前景的治療選擇。除此以外 BTK 抑 制劑同 BCL-2 抑制劑、PI3K 抑制劑等聯(lián)用均已有臨床管線(xiàn)布局，奧布替尼未來(lái)的市場(chǎng)空 間潛力巨大。奧布替尼有望在自身免疫疾病上實(shí)現(xiàn)突破，市場(chǎng)潛力巨大多發(fā)性硬化（MS）患病人數(shù)眾多，女性和歐美地區(qū)發(fā)病率較高。MS 是一種進(jìn)行性、致殘性的中樞神

35、經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，該疾病的發(fā)生是由于免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將神經(jīng)元 髓鞘識(shí)別為異物并攻擊髓鞘，破壞大腦內(nèi)部以及大腦和身體之間的信息流動(dòng)，導(dǎo)致脊髓和 大腦中的神經(jīng)及視神經(jīng)受損，從而出現(xiàn)肌肉無(wú)力、麻痹、疼痛、疲勞、認(rèn)知障礙、膀胱功 能障礙和視力問(wèn)題等一系列癥狀。2020 年，全球多發(fā)性硬化癥患者總數(shù)為 282.6 萬(wàn)，弗 若斯特沙利文預(yù)計(jì)（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書(shū)）2025 年為 324.5 萬(wàn)，2030 年為 370.6 萬(wàn)， 復(fù)合年增長(zhǎng)率分別為 2.8%和 2.7%。中國(guó)大陸 MS 患病人數(shù)約 5 萬(wàn)，并且女性發(fā)病率約為 男性的 2.02 倍，發(fā)病年齡峰值為 40-49 歲；MS 在歐美更為常見(jiàn)，美

36、國(guó)的患病率接近 300 例/10 萬(wàn)人，歐洲部分國(guó)家也超過(guò) 200 例/10 萬(wàn)人。MS 病程復(fù)雜，緩解期是 MS 治療的理想時(shí)間窗。多發(fā)性硬化癥可分為臨床孤立綜合 征（CIS）、放射學(xué)孤立綜合征（RIS）、復(fù)發(fā)緩解型（RRMS，占比 85%）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS， 占比 10%-15%）和繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS），其中 50%的 RRMS 患者可能進(jìn) 展為 SPMS，伴隨日益增加的行動(dòng)困難。MS 為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進(jìn) 展為主要目標(biāo)。對(duì)于不同分型的 MS，臨床指南有不同的用藥推薦，其中緩解期是 MS 治 療的理想時(shí)間窗，針對(duì) RRMS 的藥物也是最多的。從 CIS

37、 進(jìn)展到 RRMS，建立有效治療 的機(jī)會(huì)逐漸減少。MS 目前獲批 20 余款藥物，但尚未有能治愈 MS 的療法出現(xiàn)。目前市場(chǎng)上獲批的治療 MS 的藥物治療手段為疾病修正治療（DMT），以控制疾病進(jìn)展、有效減少?gòu)?fù)發(fā)為目標(biāo)，如 降低淋巴細(xì)胞數(shù)量的藥物的阿侖單抗、奧瑞珠單抗等；抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的芬戈莫德、那 他珠單抗等；控制細(xì)胞因子產(chǎn)生的干擾素、醋酸格拉替雷等。盡管從 1993 年三款干擾素獲批上市后，MS 患者的療法選擇越來(lái)越多，2017 年上市奧瑞珠單抗改變了 PPMS 無(wú) 藥可治的局面，但是使用現(xiàn)有療法治療的患者，隨著時(shí)間的推移殘疾程度仍然有較大的加 重，20%的患者在十年內(nèi)仍會(huì)產(chǎn)生疾病進(jìn)展，

38、MS 的治療存在高度未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。BTK 抑制劑有望克服現(xiàn)有藥物的局限性，治療 MS 具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。BTK 抑制劑可通 過(guò)血腦屏障，參與調(diào)節(jié)與大腦和脊髓神經(jīng)炎癥相關(guān)的適應(yīng)性（B 細(xì)胞活化）和先天性（CNS 星形膠質(zhì)細(xì)胞）免疫細(xì)胞，減少 MS 發(fā)病中的急、慢性炎癥，從而延緩疾病進(jìn)展。BTK 抑制劑既可以作用于外周的免疫系統(tǒng)，降低 B 細(xì)胞對(duì) BCR 刺激的反應(yīng)抑制 B 細(xì)胞增殖；也 可以穿過(guò)血腦屏障作用于遷移入大腦的免疫細(xì)胞，同時(shí)調(diào)節(jié)與 MS 進(jìn)程相關(guān)的腦內(nèi)星形膠 質(zhì)細(xì)胞。針對(duì)目前尚無(wú)獲批的直擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶部位的多發(fā)性硬化治療藥物的情況， 作為小分子免疫制劑，BTK 抑制劑有望成為第一個(gè)

39、靶向于 MS 患者腦損傷起源的、具有腦 滲透性和選擇性的疾病修正治療藥物。奧布替尼擁有良好的血腦屏障滲透能力，有望成為潛在同類(lèi)最佳藥物。MS 患者的病 灶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有研究表明 MS 患者大腦內(nèi)部會(huì)發(fā)生 B 細(xì)胞的增殖，只抑制外周 B 細(xì) 胞治療效果有限。藥物能夠高效穿過(guò)血腦屏障對(duì)患者的治療效果更好。在患者中觀察到奧 布替尼具有良好的穿透血腦屏障的能力。奧布替尼在 150 毫克的劑量下給藥 2 小時(shí)后 CSF 藥物濃度達(dá)到 20.1ng/mL，遠(yuǎn)高于賽諾菲的 Tolebrutinib 在 I 期臨床試驗(yàn)中最高劑量 120 毫克下所報(bào)道的 CSF 藥物濃度 1.87ng/mL。奧布替尼的體外

40、激酶抑制活性高于默克的 Evobrutinib，在 B 細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥的治療劑量 150 毫克下的外周血暴露量（Cmax和 AUC） 遠(yuǎn)高于 Evobrutinib 在 75 毫克劑量下和 Tolebrutinib 在 90 毫克劑量下的暴露量。憑借良好 的穿透血腦屏障的能力、PK/PD 特性、靶點(diǎn)占有率、BTK 激酶選擇性，奧布替尼有望成為 潛在同類(lèi)最佳的既能夠作用于外周系統(tǒng)又能夠直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶部位的 MS 治 療藥物。賽諾菲和默克的 BTK 抑制劑治療 MS 概念驗(yàn)證成功，奧布替尼推進(jìn)到臨床 II 期。賽 諾菲的 Tolebrutinib 已經(jīng)在治療 MS 的 IIb 期臨床

41、試驗(yàn)中達(dá)到主要和次要臨床終點(diǎn)。接受治 療的患者大腦中新增和增大的 Gd-T1 病變數(shù)量減少 85%，新增和增大的 Gd-T2 病變數(shù)量減少 89%。在 2021 年 ECTRIMS 會(huì)議公布的最新數(shù)據(jù)表明，Tolebrutinib 48 周的 ARR （Annualized relapse rate，年復(fù)發(fā)率）為 0.17。Tolebrutinib 對(duì)復(fù)發(fā)型和進(jìn)展型 MS 患者 的 III 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。默克的 Evobrutinib 同樣報(bào)告了良好的數(shù)據(jù)。在已經(jīng)完成的 II 期臨床試驗(yàn)中，Evobrutinib 組（75mg，bid）在接受治療 48 周后，ARR 為 0.11。每日服

42、 藥兩次能夠在大約 98%的患者中抑制 95%的 BTK 活性，并且最大程度地降低年復(fù)發(fā)率。 目前 Evobrutinib 的 III 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成患者注冊(cè)。BTK 抑制劑對(duì)于 MS 患者的療效已 得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)。目前，奧布替尼正在美國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì) RRMS 的隨機(jī)、雙盲、安慰 劑對(duì)照的 II 期臨床試驗(yàn)（NCT04711148）。試驗(yàn)計(jì)劃招募 160 名 RRMS 患者，將按 1:1:1:1 的比例隨機(jī)分配到 4 個(gè)隊(duì)列，包括安慰劑、奧布替尼（低劑量）、奧布替尼（中劑量）和 奧布替尼（高劑量）。主要終點(diǎn)為新發(fā) Gd 增強(qiáng)的 T1 高信號(hào)病變數(shù)量（120 周以?xún)?nèi)），次 要終點(diǎn)為不良事

43、件發(fā)生率和年復(fù)發(fā)率（120 周以?xún)?nèi)）。國(guó)內(nèi)小分子藥物最大首付款交易，公司與渤健就MS適應(yīng)癥達(dá)成超9億美元合作。2021 年 7 月 13 日，公司同渤健達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，渤健將擁有奧布替尼在 MS 領(lǐng)域全球獨(dú)家 權(quán)利，以及除中國(guó)以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，公司將 獲得1.25億美元首付款，以及至多8.125億美元的潛在臨床開(kāi)發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款， 并將有資格因合作約定的任何產(chǎn)品潛在未來(lái)凈銷(xiāo)售額獲得在 15%左右的分層特許權(quán)使用 費(fèi)。渤健是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的領(lǐng)導(dǎo)者，曾在 MS 治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)出多個(gè)重磅品種，2019 年渤健在 MS 治療領(lǐng)域的收入達(dá)到 84.72 億

44、美元，市占率超過(guò) 38%，是該領(lǐng)域的絕對(duì)龍頭。 2020 年 2 月，隨著富馬酸二甲酯失去專(zhuān)利保護(hù)，多款仿制藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，渤健 MS 業(yè) 務(wù) 2020 年收入下跌為 78.32 億美元（-8.17%）；2021H1 繼續(xù)萎縮至 16.93 億美元（-26%）， 富馬酸二甲酯業(yè)績(jī)更是暴跌 56%，渤健同樣需要一款 MS 新藥來(lái)維持自身的龍頭地位。本 次合作款項(xiàng)是國(guó)內(nèi)小分子類(lèi)項(xiàng)目中最大首付款項(xiàng)交易，MS 海外商業(yè)化將極大拓展產(chǎn)品價(jià) 值，此次與渤健的合作，一方面表明奧布替尼在 MS 治療潛力獲得龍頭大廠認(rèn)可，同時(shí)也 為奧布替尼后續(xù)的 III 期臨床研究和全球商業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。SLE 市場(chǎng)規(guī)模

45、可觀，奧布替尼在 SLE 的進(jìn)度到達(dá)臨床 II 期。奧布替尼針對(duì) SLE 在中 國(guó)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳疤幱?II 期階段，第一例患者已于 2020 年 7 月入組。SLE 同樣是一 種自身免疫性疾病。SLE 的常見(jiàn)癥狀包括皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、發(fā)熱、胸痛、脫發(fā)、口 腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、虛弱。隨著疾病的發(fā)展，癥狀會(huì)升級(jí)為器官和神經(jīng)系統(tǒng)損傷。SLE 患者的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊自己的身體。這是一種涉及多個(gè)系統(tǒng)的疾病，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官、 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書(shū)），2020 年 全球 SLE 患病人數(shù)達(dá)到 779 萬(wàn)；預(yù)計(jì)到 2025 年將達(dá)到 818 萬(wàn)，到 2

46、030 年將達(dá)到 855 萬(wàn)； 從 2016 年到 2020 年，中國(guó)的 SLE 患者從 100.2 萬(wàn)人增加到 103.5 萬(wàn)人；預(yù)計(jì)到 2025 年 SLE 患者將達(dá)到 107.0 萬(wàn)人，到 2030 年預(yù)計(jì)為 109.5 萬(wàn)人。SLE 患者目前治療手段有限，創(chuàng)新療法在國(guó)內(nèi)普及率低。與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕 性疾病相比，SLE 患者的治療選擇仍然比較有限，現(xiàn)有的治療方法在相當(dāng)大比例的患者中 無(wú)效或耐受性差。傳統(tǒng)的抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物和皮質(zhì)激素主要目標(biāo)是緩解病情痛楚 及壓制癥狀，難以真正實(shí)現(xiàn)針對(duì)性治療。BTK 抑制劑在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用證明它可以減少 IFN-、IL-1、IL-6 的產(chǎn)生，

47、可以顯著改善認(rèn)知功能，減少皮膚受累，減少腎損傷和關(guān)節(jié) 炎臨床癥狀，有望作為現(xiàn)有療法的重要補(bǔ)充。公司臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，奧布替尼對(duì)動(dòng)物模型具有顯著療效。MRL/lpr 小鼠是 SLE 研究常用模型之一，公司研究結(jié)果表明奧布替尼可降低 MRL/lpr 小鼠模型抗 ds-DNA、IFN水平并且緩解小鼠蛋白尿病理指征。奧布替尼在 10mg/kg qd 和 30mg/kg qd 劑量下治療 均可使小鼠生存率維持在 100%，治療有效性較為顯著。ITP 適應(yīng)癥獲批 II 期臨床，尚無(wú)特效藥上市。原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一 種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主

48、要特 點(diǎn)。2021 年 8 月 11 日，奧布替尼治療 ITP 已獲 NMPA 批準(zhǔn)開(kāi)展 II 期研究。該臨床試驗(yàn) 是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性的 IIa/IIb 期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估奧布替尼治療持續(xù)性或慢性 ITP 成 人患者的安全性、耐受性和有效性。ITP 主要發(fā)病機(jī)制是血小板自身免疫耐受性丟失，導(dǎo) 致體液和細(xì)胞免疫異常活化，共同介導(dǎo)血小板破壞加速及巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。目前 針對(duì) ITP 尚無(wú)特效藥上市，一線(xiàn)治療以糖皮質(zhì)激素為主，二線(xiàn)治療包括促血小板生成藥物、 利妥昔單抗、脾切除術(shù)等，但此類(lèi)措施或停藥后多不能維持療效、或副作用較大。BTK 對(duì) 參與 ITP 病理過(guò)程的 B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其

49、他免疫細(xì)胞的激活和抗體產(chǎn)生至關(guān)重要， 奧布替尼的靶點(diǎn)選擇性高，毒副作用小，有望給 ITP 患者帶來(lái)新穎的治療選擇。在 ASH2021 大會(huì)上，公司公布的奧布替尼治療 ITP 的體外數(shù)據(jù)顯示：奧布替尼在體 外顯著抑制 ITP患者外周血B細(xì)胞上的 BCR信號(hào)通路活化標(biāo)志物 CD69和 CD86的表達(dá)， 也顯著減少了 CD138+漿細(xì)胞數(shù)量。在活動(dòng)性 ITP 小鼠模型中，在脾細(xì)胞輸注后第 14、 21、28 天，奧布替尼治療組小鼠的血小板計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組小鼠。奧布替尼治療組小 鼠外周血白細(xì)胞中的 B 細(xì)胞總數(shù)、脾細(xì)胞中 GL-7+生發(fā)中心 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的比例均低于 對(duì)照組。奧布替尼在體內(nèi)外均能

50、有效抑制 B 細(xì)胞的活化和分化，從而減輕活動(dòng)性 ITP 小 鼠模型的血小板減少癥。奧布替尼有望成為治療難治/復(fù)發(fā)性 ITP 患者的新的治療選擇。BTK 抑制劑在自免賽道玩家數(shù)量少，奧布替尼機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)并存。在治療 MS 領(lǐng)域，奧 布替尼速度落后于競(jìng)品，默克的 Evobrutinib、羅氏的 Fenebrutinib、賽諾菲的 Tolebrutinib均已進(jìn)入 III 期臨床；在治療 SLE 領(lǐng)域，艾伯維的 ABBV-105 在國(guó)內(nèi)和海外均推進(jìn)到 II 期 臨床，是公司最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。不過(guò) BTK 抑制劑目前巨大多數(shù)仍布局在血液瘤上，自免賽 道競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)并不激烈，公司仍有很大機(jī)遇。奧布替尼后起之秀，

51、經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后峰值銷(xiāo)售超過(guò) 50 億元根據(jù)我們測(cè)算奧布替尼有望在 2030 年銷(xiāo)售額超過(guò) 50 億元。在研管線(xiàn)豐富，多款小分子抑制劑進(jìn)展順利ICP-192：靶點(diǎn)選擇性更好的新一代泛 FGFR 抑制劑FGFR 是“不限癌種”療法聚焦的熱門(mén)靶點(diǎn)，突變?cè)诙喾N癌癥中的普遍存在。FGFR, （成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）是受體酪氨酸激酶的亞族之一，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4 四種亞型。FGFR 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路包括 RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、STAT 以及磷脂酶 C（PLC）等，這些通路是正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化所必需的，參與新血管生成、 細(xì)胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷

52、口愈合等生理過(guò)程。FGFR 發(fā)生突變或者過(guò)表達(dá)時(shí)， FGFR 信號(hào)通路過(guò)度激活，誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。其中 RAS-RAF-MAPK 的過(guò)度激活可刺激 細(xì)胞增殖與分化，PI3K-AKT 過(guò)度激活會(huì)使得細(xì)胞凋亡受抑制，STAT 與促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn) 移、增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸能力相關(guān)，PLC信號(hào)通路是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移調(diào)控的重要途徑。研究 發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR 基因異常在多種癌癥中的普遍存在，其中尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、 鱗狀上皮癌等腫瘤高發(fā)。FGFR 基因突變?cè)谀蚵飞掀ぐ┲凶畛Ｒ?jiàn)。目前，在多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn) FGFR 的異 常表達(dá)，包括基因擴(kuò)增、染色體易位、重排、單位點(diǎn)突變以及基因融合等。在不同瘤種中， 現(xiàn)

53、有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)GFR 基因突變?cè)谀蚵飞掀ぐ┖湍懝馨┲凶畛Ｒ?jiàn)，提示 FGFR 靶 向治療可能給此類(lèi)患者帶來(lái)潛在獲益。尿路上皮癌傳統(tǒng)療法獲益有限，臨床需求遠(yuǎn)未滿(mǎn)足。尿路上皮癌包括膀胱癌和上尿路 尿路上皮癌，其中膀胱癌是我國(guó)泌尿外科臨床上最常見(jiàn)的腫瘤之一，惡性程度高，易復(fù)發(fā)， 易轉(zhuǎn)移。據(jù) WHO 統(tǒng)計(jì)，2020 年中國(guó)新發(fā)例數(shù)排名第 13（85694 例），死亡例數(shù)排名第 15（39393 例）。目前晚期尿路上皮癌的一線(xiàn)治療方案仍是順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，但效 果有限，30%-50%的患者無(wú)法進(jìn)行化療，且即使治療后客觀有效或穩(wěn)定，患者也很容易出現(xiàn)再次進(jìn)展，出現(xiàn)進(jìn)展的患者預(yù)后較差，平均生存期僅有 510

54、 個(gè)月。2021 年 ESMO 大 會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)研究（Morgans AK, Galsky M, Hepp Z）顯示，約四分之一患者未接受任 何一線(xiàn)治療，三分之二患者未接受二線(xiàn)治療，晚期尿路上皮癌持續(xù)存在高度未滿(mǎn)足的臨床 需求。PD-1 抑制劑是目前晚期膀胱癌二線(xiàn)治療首選方案，療效并不顯著。雖然，免疫檢查 點(diǎn)抑制劑較傳統(tǒng)化療改善了晚期尿路上皮癌二線(xiàn)治療的客觀緩解率和總生存，但是近期 2 項(xiàng) III 期 RCT 研究（IMvigor211 和 DANUBE）在二線(xiàn)晚期尿路上皮癌患者中得到矛盾 的結(jié)果，直接導(dǎo)致阿替利珠單抗及度伐利尤單抗在晚期膀胱癌二線(xiàn)治療適應(yīng)癥的撤銷(xiāo)。多 項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-

55、1 抑制劑的 ORR 在 20%左右，mOS 在 10 個(gè)月左右，mPFS 僅有 2 個(gè)月。第一代 FGFR 抑制劑厄達(dá)替尼的 II 期數(shù)據(jù)展示了 40%的 ORR，超過(guò) 5 個(gè)月 的 mPFS，成為晚期尿路上皮癌的突破性進(jìn)展，帶領(lǐng)尿路上皮癌患者走進(jìn)精準(zhǔn)治療時(shí)代。FGFR 抑制劑厄達(dá)替尼是全球首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的尿路上皮癌靶向治療藥物，NCCN、 CSCO 均將 FGFR 抑制劑納入二線(xiàn)及以上推薦目錄。2019 年 4 月 12 日，首個(gè) FGFR 抑 制劑厄達(dá)替尼獲 FDA 加速批準(zhǔn)上市，用于鉑類(lèi)化療期間或化療后出現(xiàn)局部晚期或轉(zhuǎn)移性 尿路上皮癌（FGFR2/3 突變）。2020 年更新的

56、 NCCN 和 CSCO 關(guān)于尿路上皮癌的臨床指 南中，均將其推薦為二線(xiàn)后的治療方案。CSCO 指南指出，隨著 FGFR 突變抑制劑的問(wèn)世， 使得晚期尿路上皮癌的靶向治療獲得突破。FGFR 突變患者人數(shù)不斷增加，臨床需求推動(dòng) FGFR 抑制劑擴(kuò)大市場(chǎng)。據(jù)弗若斯特沙 利文統(tǒng)計(jì)（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明書(shū)），全球?qū)嶓w瘤 FGFR 突變的新發(fā)病人數(shù)在 2020 年達(dá)到 150 萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到 2030 年將達(dá)到 187 萬(wàn)人，患者數(shù)量保持持續(xù)增長(zhǎng)。由于 FGFR 抑制劑 是覆蓋多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的治療藥物，持續(xù)增長(zhǎng)的患者人數(shù)將繼續(xù)推動(dòng) FGFR 抑制劑的市 場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)（轉(zhuǎn)引自公司招股說(shuō)明

57、書(shū)）2020 年，全球泛 FGFR 抑制劑市場(chǎng)約 0.84 億美元，預(yù)計(jì)到 2025 年增加到 49 億美元，到 2030 年增加到 136 億 美元。國(guó)內(nèi)信達(dá)生物和 Incyte 合作的 pan-FGFR 抑制劑培美替尼已提交 NDA，預(yù)計(jì)將在 2022 年上市，到 2025 年市場(chǎng)規(guī)模將擴(kuò)大到 1.4 億美元，到 2030 年達(dá)到 7.8 億美元，市 場(chǎng)發(fā)展?jié)摿薮?。ICP-192 對(duì) FGFR 各亞型均有良好抑制性。ICP-192 抑制劑，與 FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FGFR4 結(jié)合的 IC50 分別為 1.4nM、1.5nM、2.6nM 和 3.5nM。在應(yīng)用一代 FGF

58、R 抑制劑進(jìn)行治療一段時(shí)間后，患者很容易產(chǎn)生耐藥突變， ICP-192 為最新第二代泛 FGFR 抑制劑，同時(shí)對(duì) FGFR2 耐藥性突變 N549H、V564I、K659N 也具有選擇性抑制作用，同 厄達(dá)替尼數(shù)據(jù)相比具有可比的抑制能力。ICP-192 對(duì)其他激酶無(wú)明顯抑制作用，減少脫靶的不良反應(yīng)。在對(duì) 468 種激酶的 KINOMEscan 測(cè)定中，ICP192 在 1M 的濃度下僅對(duì) FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 有90%的抑制作用，而對(duì)其他激酶無(wú)明顯抑制作用。而厄達(dá)替尼在 1M 的濃度下，不 僅抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，也對(duì)其他多種激酶具有抑制

59、作用。脫靶活性 會(huì)導(dǎo)致黏膜炎、結(jié)膜炎、無(wú)癥狀視網(wǎng)膜色素層剝離等不良反應(yīng)。ICP-192 能高效抑制 FGFR2 耐藥突變。在體外細(xì)胞增殖抑制活性實(shí)驗(yàn)中，ICP-192 不僅能夠高效抑制 FGFR2:BICC1 融合基因過(guò)表達(dá)的 Ba/F3 細(xì)胞的體外增殖，也能夠高效 抑制含 FGFR2 耐藥突變 N549K、E565A、E565G、L617M、L617V、K659N、K714R&K659N 的 Ba/F3 FGFR2-BICC1 細(xì)胞的增殖。ICP-192 在肺癌、胃癌、尿路上皮癌和肝癌等動(dòng)物模型中展現(xiàn)出良好的有效性。在 SNU-16 異種移植胃癌模型中，ICP192 在每天兩次給藥 0.3

60、毫克千克的劑量水平下就已展 現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。同時(shí)，在 Hep3B 異種移植肝癌模型中，ICP-192 在每天兩次給 藥 10 毫克千克的劑量水平下能夠顯著縮小腫瘤體積。ICP-192 臨床試驗(yàn)推進(jìn)順利，初步結(jié)果療效良好。ICP-192 現(xiàn)在處于膽管癌的 I/IIa 期 安全性和劑量擴(kuò)增試驗(yàn)以及尿路上皮癌的 II 期安全性/有效性試驗(yàn)。其中，公司針對(duì)膽管癌 的臨床試驗(yàn)顯示，截至 2021 年 2 月，共有 30 名患者接受 ICP192 的治療，未達(dá)到最大耐 受劑量。在 12 名至少完成一次腫瘤評(píng)估并攜帶 FGF/FGFR 基因突變的患者中，ORR 達(dá) 33.3%，其中 3 名患者達(dá)到部分