癌癥早篩行業(yè)研究報(bào)告

1、 癌癥早篩行業(yè)深度報(bào)告：黃金賽道風(fēng)已來(lái)，早篩市場(chǎng)七大問(wèn)題 報(bào)告綜述癌癥早篩定位在“健康人群”，技術(shù)逐步成熟，國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入商 業(yè)化階段，受到政策、資本的關(guān)注。我們對(duì)早篩市場(chǎng)進(jìn)行了研究成果 的初步梳理，總結(jié)為兩篇深度觀察，前篇主要基于市場(chǎng)關(guān)注的早篩市 場(chǎng)供需、技術(shù)路徑、行業(yè)壁壘等七大相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行詳解，后篇將目前 商業(yè)化程度較為成熟的腸癌、肝癌早篩進(jìn)行產(chǎn)品、格局、場(chǎng)景進(jìn)行對(duì) 比分析。傳統(tǒng)篩查方法存在醫(yī)療資源不足、依從性低、敏感性和特異性不理想、 有一定副作用或并發(fā)癥等不同局限性。為了解決傳統(tǒng)癌癥早篩技術(shù)存 在的臨床痛點(diǎn)、打破相應(yīng)的技術(shù)困境，近年來(lái)隨著液體活檢技術(shù)的不 斷發(fā)展和突破，使得癌癥精準(zhǔn)

2、早篩成為可能。當(dāng)前時(shí)點(diǎn)，癌癥早篩仍 處于早期發(fā)展階段，商業(yè)化之路剛剛啟航。面對(duì)這一新興的前瞻性領(lǐng) 域，市場(chǎng)存在諸多疑問(wèn)。團(tuán)隊(duì)持續(xù)跟蹤分子診斷應(yīng)用的發(fā)展和動(dòng)態(tài)，2020 年 8 月發(fā)布的國(guó)元證券行業(yè)研究-分子診斷深度：精準(zhǔn)醫(yī)療，看 PCR 還是 NGS？對(duì)分 子診斷在癌癥早篩的應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)的分析。本篇報(bào)告將重點(diǎn)剖析以 下投資者比較關(guān)心的問(wèn)題：（1）癌癥早篩意義何在？潛在市場(chǎng)需求多大？（2）癌癥早篩是同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嗎？（3）最具落地潛力的技術(shù)路徑是什么？（4）什么才是優(yōu)秀的癌癥早篩產(chǎn)品？（5）早篩商業(yè)化落地：醫(yī)院 vs 體檢，哪個(gè)更優(yōu)？（6）單癌種 vs 泛癌種：哪個(gè)更佳？（7）癌癥早篩還有哪些障礙

3、需要攻克？Q1：癌癥早篩意義何在？潛在市場(chǎng)需求多大？1.1 腫瘤早篩顯著提高患者生存率惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅中國(guó)人群健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，防控形勢(shì)嚴(yán)峻。 中國(guó)是癌癥大國(guó)，根據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)，我國(guó)惡性腫瘤死亡占居民全部死因的 23.91%，2015 年惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)約 392.9 萬(wàn)人，死亡人數(shù)約 233.8 萬(wàn)人，相當(dāng)于 平均每分鐘約有 7.5 個(gè)人被確診為癌癥。近 10 多年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病和死亡均呈 持續(xù)上升趨勢(shì)，發(fā)病率和死亡率每年保持約 3.9%和 2.5%的增幅。根據(jù)世界衛(wèi)生組 織國(guó)際癌癥研究中心（IARC）近日發(fā)布的 2020 年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020 年 全球

4、癌癥新發(fā)病例和死亡病例分別為 1929 萬(wàn)例、996 萬(wàn)例，其中中國(guó)新發(fā)癌癥病例 和死亡病例分別為 457 萬(wàn)例、300 萬(wàn)例，分別占比 23.7%、30%，均位居全球第一。我國(guó)每年惡性腫瘤的醫(yī)療花費(fèi)超過(guò) 2200 億元，已經(jīng)成為家庭和醫(yī)?；鸬闹匾С?。根據(jù) Frost & Sullivan 發(fā)布報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì) 2023 年中國(guó)治療癌癥的費(fèi)用會(huì) 增加到 3517 億美元，2030 年則會(huì)增長(zhǎng)至 5920 億美元。大部分癌癥患者確診時(shí)在中晚期，腫瘤早篩有望提高早期患者占比，更早實(shí)現(xiàn)治療， 從而提高患者五年生存率。在療效確切且副作用小的相關(guān)治療藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)之前， 對(duì)潛在高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早篩和

5、及時(shí)治療，是當(dāng)前提高患者生存率最有效的途徑。然而 大部分癌癥患者（尤其是早期癥狀不明顯的肺癌、肝癌等癌種）臨床確診時(shí)往往已是 中晚期，發(fā)生轉(zhuǎn)移并擴(kuò)散到身體其他部位，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療非常困難且費(fèi)用昂貴。 因此如何在腫瘤早期甚至極早期就能檢測(cè)和識(shí)別，真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的早篩和早干預(yù)，從 而最大程度改善患者發(fā)展至中晚期才去就醫(yī)的現(xiàn)狀，是一個(gè)尤為迫切且艱巨的任務(wù)。腫瘤早篩是指用快速、簡(jiǎn)便的方法，從大量看起來(lái)健康、尚未出現(xiàn)癥狀的目標(biāo)人群中篩選出極少數(shù)腫瘤高危群體，可以及早發(fā)現(xiàn)腫瘤、降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是發(fā)病率和死 亡率高、發(fā)展周期長(zhǎng)的癌種，比如肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。以結(jié)直腸癌為例，中國(guó) 人群結(jié)直腸癌的五年生

6、存率在 I、II、III、IV 期分別為 90.1%、72.6%、53.8%和 10.4%； 根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）2020 年發(fā)布的2020 年癌癥統(tǒng)計(jì)，2009-2015 年間局 部轉(zhuǎn)移癌癥患者五年生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌患者（89% vs 21%）。因此，腫瘤 早發(fā)現(xiàn)和早診斷對(duì)于提升患者的生存率至關(guān)重要，同時(shí)也能減少國(guó)家和個(gè)人的醫(yī)療 支出負(fù)擔(dān)：結(jié)直腸癌癌前病變的治療費(fèi)用約 2 萬(wàn)元，而晚期（IV 期）的治療費(fèi)用超 過(guò) 25 萬(wàn)元；晚期肺癌患者治療費(fèi)用是早期治療費(fèi)用的 2 倍以上。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 數(shù)據(jù)，1/3 的癌癥可以通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)得到治療。1.2 傳統(tǒng)早篩手段依從性低，政策推動(dòng)癌癥

7、防治關(guān)卡前移傳統(tǒng)早篩手段有諸多局限性，且多數(shù)癌種尚無(wú)有效的早篩查手段，依從性普遍較低。 傳統(tǒng)早篩手段主要包括內(nèi)鏡、影像學(xué)檢測(cè)（CT、MRI 等）、組織活檢等，普遍存在一 定的局限性。其中內(nèi)鏡篩查雖然能夠較早期發(fā)現(xiàn)消化道癌，但屬于侵入性篩查，檢查 過(guò)程痛苦，對(duì)病人體質(zhì)要求較高，不包括在常規(guī)體檢項(xiàng)目中，且中國(guó)內(nèi)鏡醫(yī)師相對(duì)匱 乏，醫(yī)療資源緊張，導(dǎo)致篩查滲透率較低；影像學(xué)手段通常具有輻射性，對(duì)早期癌癥 的識(shí)別力較低；組織活檢取樣困難，腫瘤異質(zhì)性容易造成取樣不完全，不利于診斷分 型又容易導(dǎo)致并發(fā)癥，同時(shí)假陽(yáng)性率和假陰性率也較高。多數(shù)癌種尚無(wú)有效的早篩手 段，根據(jù)美國(guó)國(guó)家腫瘤中心（NCI）指南，目前僅有乳

8、腺癌、宮頸癌和結(jié)直腸癌有推 薦的篩查手段，其中乳腺癌早篩使用的鉬靶技術(shù)仍具有輻射、產(chǎn)生疼痛感等缺陷。其 他多數(shù)癌種沒(méi)有推薦適合篩查的檢測(cè)手段。液體活檢技術(shù)彌補(bǔ)常規(guī)早篩手段缺陷，市場(chǎng)容量大。傳統(tǒng)檢測(cè)手段主要包括腫瘤標(biāo)志 物檢測(cè)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查等，應(yīng)用廣泛，但是存在侵入性、取樣困難、敏 感度較低、腫瘤異質(zhì)性等諸多局限性。近幾年，基于 PCR、NGS 等分子診斷技術(shù)， 以非固態(tài)生物組織為標(biāo)本進(jìn)行取樣的液體活檢技術(shù)發(fā)展迅速，在癌癥早篩領(lǐng)域應(yīng)用 前景廣闊，也是國(guó)內(nèi)外基因檢測(cè)科研機(jī)構(gòu)和廠商布局的熱點(diǎn)。液體活檢是一種非侵入 式的血液檢測(cè)，能通過(guò)檢測(cè)腫瘤或其轉(zhuǎn)移灶釋放到血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）

9、、 循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）碎片和外泌體來(lái)判斷腫瘤的基因突變情況。液體活檢相比傳統(tǒng)篩查手段具有明顯優(yōu)勢(shì)，是癌癥早篩最大的突破口，應(yīng)用前景廣闊。相比傳統(tǒng)的早篩手段，液體活檢具有諸多優(yōu)點(diǎn)：取樣方便，非侵入性：液體活檢檢測(cè)對(duì)象是血液、尿液或糞便等液體樣品，取樣 簡(jiǎn)單，能夠顯著降低成本并減少患者的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)；實(shí)現(xiàn)泛癌種檢測(cè)：影像學(xué)手段和內(nèi)鏡檢查每次只能檢查特定位點(diǎn)的腫瘤病灶，液 體活檢通過(guò)一次檢測(cè)可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)癌種的覆蓋；可重復(fù)取樣：液體活檢操作簡(jiǎn)便、檢測(cè)速度快，可重復(fù)性獲取樣本進(jìn)行高頻檢測(cè)；有效應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性：惡性腫瘤異質(zhì)性高，液體活檢可反映腫瘤的基因組全貌， 在減少腫瘤異質(zhì)性對(duì)診斷造成偏差的同

10、時(shí)，也能及時(shí)反映腫瘤發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化。政策推動(dòng)癌癥防治關(guān)卡前移，早篩覆蓋率有望逐步提升。目前我國(guó)癌癥發(fā)病率和死 亡率都位居世界前列，每年癌癥治療費(fèi)用超過(guò) 2200 億元。過(guò)去十年，政府已經(jīng)成為 推動(dòng)癌癥早篩發(fā)展的重要力量，推出多項(xiàng)政策促進(jìn)癌癥的早篩早診。2016 年國(guó)務(wù)院 發(fā)布的“健康中國(guó) 2030”規(guī)劃綱要提出要強(qiáng)化慢性病篩查和早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)高發(fā)地 區(qū)重點(diǎn)癌癥開(kāi)展早診早治工作，推動(dòng)癌癥、腦卒中、冠心病等慢性病的機(jī)會(huì)性篩查， 并提出到 2030 年要實(shí)現(xiàn)全人群、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥 5 年生存 率提高 15%；2019 年政府工作報(bào)告指出“要實(shí)施癌癥防治行動(dòng)，推進(jìn)預(yù)防篩查， 早診早

11、治和科研攻關(guān)，著力解決民生痛點(diǎn)”；2020 年 8 月，國(guó)家科技部重點(diǎn)專項(xiàng)“高 發(fā)惡性腫瘤早篩早診技術(shù)研發(fā)及應(yīng)用項(xiàng)目”發(fā)布，旨在針對(duì)國(guó)內(nèi)高發(fā)的肺癌和消化 道癌，構(gòu)建高靈敏度、高特異性、高效經(jīng)濟(jì)的惡性腫瘤液體活檢早診技術(shù)體系，開(kāi)發(fā) 具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的篩查/早診試劑盒。此外，部分地方政府已經(jīng)開(kāi)展癌癥篩查 項(xiàng)目，提供免費(fèi)篩查服務(wù)，進(jìn)一步提高癌癥早篩早診的覆蓋面。相比“擁擠”的腫瘤個(gè)體化治療領(lǐng)域，腫瘤早篩尚處于“藍(lán)海”市場(chǎng)，潛在空間巨大。 相比伴隨診斷面對(duì)的癌癥中晚期人群，腫瘤早篩面向的是龐大的“表面健康”人群或 潛在高危人群，而且相比伴隨診斷的低頻次檢查，早篩產(chǎn)品具有一定的“復(fù)購(gòu)性”， 市場(chǎng)規(guī)模

12、要數(shù)倍于伴隨診斷市場(chǎng)。根據(jù)燃石醫(yī)學(xué)招股說(shuō)明書，國(guó)內(nèi)癌癥早篩市場(chǎng)規(guī)模 將從 2019 年的 184 億美元增長(zhǎng)至 2030 年的 289 億美元，CAGR 為 4.2%。我們對(duì) 肝癌、結(jié)直腸癌兩種發(fā)病率較高、目前早篩產(chǎn)品進(jìn)展較快的癌癥進(jìn)行液體活檢早篩 潛在市場(chǎng)空間測(cè)算，預(yù)計(jì) 2030 年肝癌和結(jié)直腸癌早篩的潛在市場(chǎng)空間分別為 106.5 億元和 96 億元。針對(duì)目前距離商業(yè)化落地較近的結(jié)直腸癌和肝癌領(lǐng)域的早篩布局，我們進(jìn)行了詳細(xì) 的測(cè)算和競(jìng)爭(zhēng)格局對(duì)比，詳見(jiàn)我們癌癥早篩行業(yè)深度報(bào)告系列 2從腸癌和肝癌早篩 窺見(jiàn)未來(lái)我們認(rèn)為未來(lái)癌癥早篩市場(chǎng)發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：1） 經(jīng)濟(jì)的穩(wěn)定發(fā)展和收

13、入水平的提升：美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家早篩推廣程度高、產(chǎn) 品獲批相對(duì)容易、各種篩查指南專業(yè)有序地執(zhí)行，主要還是得益于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、個(gè) 人收入水平較高。而中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展和個(gè)人收入水平與發(fā)達(dá)國(guó)家存 在一定差距，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、群體獲益的角度考慮，大范圍推廣篩查難度較大。 監(jiān)管部門在早篩產(chǎn)品的審批上更加謹(jǐn)慎，短中期內(nèi)更有可能在部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地 區(qū)先開(kāi)展某些高發(fā)癌種的早篩。長(zhǎng)期來(lái)看，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的提升，有望在全 國(guó)范圍內(nèi)逐步實(shí)現(xiàn)普篩。2） 大眾對(duì)早篩的認(rèn)知度逐步提升，癌癥早篩需求大：在一系列政策加持下，國(guó)內(nèi)癌 癥早篩市場(chǎng)逐步規(guī)范化，醫(yī)保支付和不同癌種早篩指南將逐步擴(kuò)大腫瘤早篩的 覆蓋面，市場(chǎng)滲透率有

14、望加速提升；早篩目標(biāo)人群以“表面健康”人群或潛在高 危人群為主，群體基礎(chǔ)廣闊，且近幾年民眾體檢意識(shí)不斷增強(qiáng)，體檢人次從 2011 年的 3.44 億人次增長(zhǎng)至 2018 年的 5.75 億人次，同時(shí)伴隨著重大陽(yáng)性檢出率的提升，使得民眾越來(lái)越意識(shí)到腫瘤早篩的重要性。根據(jù)美年大健康數(shù)據(jù)顯示， 2018年公司共為3000萬(wàn)人提供了專業(yè)體檢服務(wù)，其中重大陽(yáng)性篩出率超過(guò)5%， 意味著至少每年約有 150 萬(wàn)人處于重大疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，癌癥早篩市場(chǎng)規(guī)?？梢?jiàn) 一斑。3） 早篩技術(shù)逐漸成熟，成本不斷降低：液體活檢、多組學(xué)早篩技術(shù)發(fā)展快速，目前 Grail、和瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)等國(guó)內(nèi)外優(yōu)質(zhì)早篩企業(yè)已經(jīng)取得突破并且在前

15、瞻性 驗(yàn)證階段的數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，未來(lái)隨著技術(shù)逐步完善、檢測(cè)性能逐步提升、成本不 斷降低，腫瘤早篩有望常態(tài)化。4） 政策利好早篩行業(yè)發(fā)展： 2016 年國(guó)務(wù)院出臺(tái)的“健康中國(guó) 2030”規(guī)劃綱要 中將癌種早篩作為重點(diǎn)工作內(nèi)容，未來(lái)有望通過(guò)政府之力實(shí)現(xiàn)大面積推廣，并提 出到 2030 年要實(shí)現(xiàn)全人群、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥 5 年生存 率提高 15%。2019 年，癌癥早篩被納入政府工作報(bào)告中。隨著政府對(duì)癌癥早篩 的逐步重視，未來(lái)早篩行業(yè)有望加速發(fā)展。Q2：癌癥早篩是同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嗎？癌癥早篩前景廣闊，但目前仍處于早期研發(fā)階段，尚沒(méi)有成熟化的產(chǎn)品落地，主要是由于癌癥早篩存在極高的技術(shù)壁壘以

16、及相對(duì)較低的市場(chǎng)認(rèn)知度，在資金研發(fā)投入、 研發(fā)周期上也存在較高的準(zhǔn)入門檻。同時(shí)，早篩對(duì)于檢測(cè)性能的要求較高，至少要達(dá) 到和現(xiàn)有篩查“金標(biāo)準(zhǔn)”相當(dāng)?shù)臋z測(cè)性能才更容易被醫(yī)院和醫(yī)生接受，因此對(duì)于早篩 技術(shù)也提出了較高的要求。盡管目前有多款產(chǎn)品面世，但是從技術(shù)層面來(lái)說(shuō)，尚沒(méi)有一種操作簡(jiǎn)單、價(jià)格適中且結(jié)果可靠的早篩產(chǎn)品，一定程度上限制了癌癥早篩的普 及。2.1 技術(shù)壁壘：早篩對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求高，準(zhǔn)確度仍有提高空間雖然液體活檢技術(shù)發(fā)展迅速，但要達(dá)到成熟和完善的水平，還需要在技術(shù)上實(shí)現(xiàn)三個(gè)層面的突破：（1）從血液中檢測(cè)出 ctDNA 突變：早期診斷標(biāo)志物尋找困難，主要由 于早期腫瘤 ctDNA 在血液中含量非

17、常低，相比中晚期的百分之幾或者千分之五以上 的水平，早期腫瘤 ctDNA 濃度可能低至萬(wàn)分之一，而 NGS 測(cè)序的精確度也只達(dá)到 千分之一，且通過(guò)加大測(cè)序深度提高檢測(cè)敏感性存在假陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)，測(cè)序精確度仍有 待提升；此外，腫瘤個(gè)體化差異大，從病灶釋放到血液中的 DNA 在不同階段和時(shí)間 存在較大差異，而且 ctDNA 的半衰期僅有兩小時(shí)，所以即使同一個(gè)體在不同時(shí)間的 DNA 檢出量也可能會(huì)有較大差異；（2）建立 ctDNA 突變和腫瘤之間的關(guān)系：構(gòu)建大 樣本研究和數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步明確發(fā)生基因突變的腫瘤；（3）實(shí)現(xiàn)從 ctDNA 檢測(cè)到癌變器官的溯源：判斷變異基因來(lái)源的器官，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的預(yù)防或干預(yù)。

18、2.2 合規(guī)壁壘：前瞻性研究是早篩產(chǎn)品獲批和商業(yè)化的必經(jīng)之路早篩產(chǎn)品的臨床研究主要包括回顧性研究和前瞻性研究?jī)深悾海?）回顧性研究：是指在已知患病的樣本或人群中進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證。用于評(píng)估確診人 群中分期別、分癌種的檢測(cè)敏感性以及無(wú)癌癥人群的特異性，為前瞻性干預(yù)性研究做準(zhǔn)備。在 case-control 隊(duì)列中需要盡量把癌前病變/良性病變?nèi)巳号懦；仡櫺匝芯?的技術(shù)和產(chǎn)品不能直接應(yīng)用于臨床，對(duì)于早期診斷有很好的的價(jià)值，但不具有早期篩 查價(jià)值。（2）前瞻性研究：指在真實(shí)世界中對(duì)不確定患病人群進(jìn)行篩查診斷，根據(jù)是否告知 受試者檢驗(yàn)結(jié)果又可以分為觀察性和干預(yù)性兩類。前瞻性+觀察性研究：不告知受試者檢測(cè)結(jié)果

19、，僅通過(guò)隨訪觀察陽(yáng)性和陰性發(fā)病 率。需要去評(píng)估無(wú)癥狀人群中的敏感性和特異性，同時(shí)在前瞻性+觀察性隊(duì)列中 可以評(píng)估受試者實(shí)際感知到的 PPV（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值）和 NPV（陰性預(yù)測(cè)值），尤其 是是早檢產(chǎn)品用戶體驗(yàn)的核心指標(biāo)-PPV。前瞻性+干預(yù)性研究：告知受試者檢測(cè)結(jié)果，由受試者決定是否根據(jù)檢測(cè)結(jié)果去 提前進(jìn)行癌癥的確診或排查。前瞻性+干預(yù)性隊(duì)列可以評(píng)估前面兩個(gè)隊(duì)列無(wú)法評(píng) 估的幾個(gè)重要指標(biāo)：（1）真陽(yáng)性檢出的后續(xù)確診路徑和假陽(yáng)性檢出的后續(xù)排查路 徑，對(duì)于這兩類人群，尤其是假陽(yáng)性患者，需要去評(píng)估帶來(lái)的可能性傷害，比如 經(jīng)濟(jì)和思想的負(fù)擔(dān)、對(duì)其它篩查手段依從性降低等，是早檢產(chǎn)品進(jìn)行全人群應(yīng)用 前必須要評(píng)估的

20、指標(biāo)。癌癥早篩的產(chǎn)業(yè)化路徑主要包括“底層技術(shù)開(kāi)發(fā)-回顧性研究-前瞻性研究-產(chǎn)業(yè)化” 四個(gè)階段，其中前瞻性臨床研究可以為申報(bào)注冊(cè)證提供數(shù)據(jù)支持，是早篩產(chǎn)品從技術(shù)到商業(yè)化落地的必經(jīng)之路，由于前瞻性研究研究耗時(shí)長(zhǎng)、受試群體規(guī)模大，而且至少需要 3 年的隨訪，資金投入在億元以上，顯著提高了行業(yè)門檻。是否有能力開(kāi)展 前瞻性研究是布局腫瘤早篩領(lǐng)域企業(yè)間競(jìng)爭(zhēng)最重要的差異化因素，目前大部分企業(yè) 仍然停留在回顧建模階段，有能力開(kāi)展前瞻性研究的企業(yè)較少。其中，美國(guó)早篩龍頭 GRAIL 斥資上億美元先后開(kāi)展了 CCGA、STRIVE、SUMMIT 等臨床試驗(yàn)，在前瞻 性驗(yàn)證階段處于領(lǐng)先水平；國(guó)內(nèi)貝瑞基因旗下和瑞基因

21、于 2018 年啟動(dòng)的肝癌早篩項(xiàng) 目 PreCar 是全球最大、進(jìn)展最快的肝癌前瞻性隊(duì)列研究，在國(guó)內(nèi)外同類研究者均處 于領(lǐng)先水平，燃石醫(yī)學(xué) 2020 年啟動(dòng)了國(guó)內(nèi)首個(gè)前瞻性、多中心泛癌種早篩研究項(xiàng)目 -PREDICT，預(yù)計(jì)入組人數(shù) 1.4 萬(wàn)人，投入資金約 2 億元，在全球處于領(lǐng)先水平。前瞻性研究模擬真實(shí)世界的臨床應(yīng)用場(chǎng)景，相比回顧性研究具有更大的價(jià)值。首先， 從國(guó)內(nèi)外早篩產(chǎn)品申報(bào)情況來(lái)看，通過(guò)開(kāi)展前瞻性研究獲得令監(jiān)管機(jī)構(gòu)信服的數(shù)據(jù) 是拿到注冊(cè)證的前提，才更有可能納入權(quán)威的癌癥篩查指南。從國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批的產(chǎn)品 來(lái)看，美國(guó)首個(gè)獲批的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品 Cologuard、國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于癌癥篩查的

22、“常衛(wèi)清”都是經(jīng)過(guò)了大規(guī)模的前瞻性研究后才通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批。其次，在醫(yī)院 對(duì)醫(yī)生進(jìn)行教育和推廣早篩產(chǎn)品時(shí)，醫(yī)生會(huì)更關(guān)注該產(chǎn)品是否能在前瞻性研究中得 出可靠的數(shù)據(jù)萊支持其在真實(shí)世界中的臨床應(yīng)用。因此我們認(rèn)為未來(lái)前瞻性研究和 可靠的臨床數(shù)據(jù)支持是早篩產(chǎn)品獲批的必經(jīng)之路。早篩產(chǎn)品異質(zhì)性高，差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)和先發(fā)優(yōu)勢(shì)構(gòu)建護(hù)城河。癌癥早篩屬于非標(biāo)準(zhǔn) 化產(chǎn)品，不同企業(yè)在檢測(cè)標(biāo)志物、技術(shù)路徑、癌種、目標(biāo)客戶、商業(yè)化路徑等方面存 在較大差異，因此最終商業(yè)化的產(chǎn)品和服務(wù)也參差不齊。對(duì)于早篩企業(yè)來(lái)說(shuō)，在早篩 市場(chǎng)快速搶占市場(chǎng)份額并形成核心競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，一方面需要以低成本去精準(zhǔn)地找到潛 在的用戶群體，另一方面需要精準(zhǔn)定

23、位產(chǎn)品的診療路徑和商業(yè)化路徑。Q3：最具落地潛力的技術(shù)路徑是什么？癌癥早篩產(chǎn)品屬于非標(biāo)產(chǎn)品，需求多樣化賦予產(chǎn)品間差異性。在適用人群和應(yīng)用場(chǎng) 景上，既可以針對(duì)具體臨床科室和特定癌種的潛在高危人群開(kāi)發(fā)單癌種早篩產(chǎn)品，也 可以針對(duì)大規(guī)模體檢人群開(kāi)發(fā)泛癌種早篩產(chǎn)品，不同產(chǎn)品覆蓋的癌種和數(shù)量也不完 全相同；在技術(shù)層面上，腫瘤復(fù)雜程度高，不同癌種在異質(zhì)性程度、惰性程度、血液 ctDNA 濃度也有差異，而且每位受檢者的獲益程度也不同，因此使用同種技術(shù)去解 決所有癌種早篩、覆蓋所有的個(gè)體也不太現(xiàn)實(shí)。此外，不同企業(yè)早篩產(chǎn)品的檢測(cè)標(biāo)志 物、檢測(cè)技術(shù)和算法分析也不同，在敏感性、特異性等檢測(cè)性能上表現(xiàn)出一定的差異 性

24、。3.1 技術(shù)路徑的選擇：ctDNA 甲基化是主流，多組學(xué)是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)3.1.1 ctDNA 甲基化-癌癥早篩的主流標(biāo)志物液體活檢的血液標(biāo)志物主要包括 CTC、ctDNA、外泌體、miRNA、腫瘤標(biāo)志物蛋白 等，如何通過(guò)液體活檢捕捉這些信號(hào)成為液體活檢技術(shù)的關(guān)鍵。從技術(shù)發(fā)展成熟度 來(lái)看，NGS 技術(shù)的出現(xiàn)使得 ctDNA 檢測(cè)技術(shù)更加成熟，是目前液體活檢的主流技術(shù) 平臺(tái)。從不同標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)和側(cè)重點(diǎn)來(lái)看，ctDNA 點(diǎn)突變多應(yīng)用于中晚期癌癥的伴 隨診斷和用藥指導(dǎo)；CTC 在早期癌癥患者血液中含量極低，且受限于細(xì)胞捕獲技術(shù)， 作為早篩標(biāo)志物并不具備顯著優(yōu)勢(shì)，更多應(yīng)用于指導(dǎo)臨床治療和評(píng)估預(yù)后；ct

25、DNA 側(cè) 重基因?qū)用嫘畔⒌牟东@，更適用于早期篩查。腫瘤標(biāo)志物在 DNA 層面的表現(xiàn)主要包括點(diǎn)突變、片段化、拷貝數(shù)變異、甲基化四種， ctDNA 的甲基化是重要的表觀學(xué)修飾之一，可以在不改變基因序列的情況下，改變 遺傳表現(xiàn)，從而控制基因的表達(dá)?；蚣谆l(fā)生在癌癥之前，是癌癥發(fā)生的重要機(jī) 制，相當(dāng)于調(diào)控基因表達(dá)的“開(kāi)關(guān)”，其穩(wěn)定性和一致性較好，是癌癥早篩的理想手 段。從信號(hào)豐富度和信號(hào)強(qiáng)度的角度來(lái)看：（1）ctDNA 片段化的信號(hào)豐富度很強(qiáng)但 由于信號(hào)強(qiáng)度低，檢測(cè)難度大；（2）ctDNA 點(diǎn)突變信號(hào)強(qiáng)度比較高，但是信號(hào)豐富 度較低，通常早期患者攜帶的與腫瘤相關(guān)的突變約為 60 個(gè)左右（包括驅(qū)動(dòng)

26、突變和“過(guò) 客”突變?cè)趦?nèi)），而每個(gè)個(gè)體有約 31.6 億個(gè) DNA 堿基對(duì)可供突變，這些低頻突變的 準(zhǔn)確識(shí)別對(duì)測(cè)序技術(shù)的敏感性要求非常高，難度極大；（3）ctDNA 甲基化信號(hào)豐富度和信號(hào)強(qiáng)度均較高，是較為理想的檢測(cè)標(biāo)志物。DNA 甲基化幾乎出現(xiàn)在所有癌癥的癌前病變及癌癥早期階段，是癌癥早篩的理想標(biāo) 志物。在人類基因組的 2800 萬(wàn)個(gè) CpG 雙核苷酸位點(diǎn)上，60-80%的胞嘧啶殘基被甲 基化修飾，成為癌癥早篩中普遍而豐富的信號(hào)來(lái)源，而且 DNA 甲基化經(jīng)常發(fā)生在腫 瘤的形成過(guò)程中，腫瘤初期通常會(huì)發(fā)生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基 化降低的現(xiàn)象，因此甲基化模式的改變是癌癥早篩的理想指

27、標(biāo)。和 ctDNA 點(diǎn)突變相比，ctDNA 甲基化具有如下優(yōu)勢(shì)：（1）是腫瘤早期發(fā)展的標(biāo)志性改變，數(shù)量多、分布廣：多數(shù)癌癥在初期通常會(huì)發(fā)生 抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的現(xiàn)象，評(píng)估數(shù)千個(gè) CpG 位點(diǎn)甲基化模式的改變?cè)黾恿嗽诮o定血液樣本中檢測(cè)到 ctDNA 的可能性。（2）實(shí)現(xiàn)組織溯源：甲基化模式通常反映特定癌癥的表觀遺傳起源，不同癌癥細(xì)胞 類型有獨(dú)特的 DNA 甲基化“指紋”，肝癌、腸癌、胃癌的甲基化位點(diǎn)都不一樣，器官 特異性強(qiáng)，使腫瘤溯源成為可能。（3）在基因組上有“成簇”效應(yīng)，增加信噪比：ctDNA 甲基化位點(diǎn)的數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)點(diǎn) 突變數(shù)量，而且基因組上距離較近的 CpG 位點(diǎn)

28、（胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤位點(diǎn)）會(huì)同時(shí) 被甲基化或者去甲基化，意味著一簇 CpG 位點(diǎn)（CpG 簇）可以作為整體進(jìn)行分析， 通過(guò)橫向模式和縱向豐度獲得信號(hào)更強(qiáng)的甲基化小單元。成簇分布的甲基化位點(diǎn)擁 有更高的信噪比。（4）不容易被與自然衰老相關(guān)的克隆造血變異所混淆，與 DNA 測(cè)序錯(cuò)誤有效分開(kāi)： 大多數(shù)正常 cfDNA 來(lái)自血細(xì)胞，由于克隆性造血積累了常見(jiàn)的與衰老相關(guān)的變異， 類似于癌癥變異，使用靶向突變方法檢測(cè)點(diǎn)突變可能將這些變異與真正的癌細(xì)胞變 異混淆，因此需要對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行額外的平行測(cè)序來(lái)篩選出這些非癌癥變異，而 DNA 測(cè)序存在錯(cuò)誤的可能性；而這些與衰老相關(guān)的變異很少影響 DNA 甲基化位點(diǎn)，

29、不需 要進(jìn)行額外的測(cè)序。ctDNA 甲基化作為癌癥早篩檢測(cè)標(biāo)志物具有多重優(yōu)勢(shì)，是國(guó)內(nèi)外早篩企業(yè)采用的主 流檢測(cè)指標(biāo)。美國(guó)癌癥早篩龍頭 Grail 在 CCGA-1 子研究中將 cfDNA 突變、拷貝數(shù) 變異（CNV）和 cfDNA 甲基化三種標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn) cfDNA 甲基化在信號(hào) 豐度、組織溯源等層面顯著優(yōu)于其他檢測(cè)指標(biāo)，其中靶向甲基化測(cè)序的 LoD（檢測(cè)下限）接近 0.1%，能夠有效捕捉來(lái)自腫瘤的信號(hào)。3.1.2 多組學(xué)技術(shù)：“下一代液體活檢”，降低假陽(yáng)性率的“有力武器”多組學(xué)檢測(cè)結(jié)合多類別標(biāo)志物，進(jìn)一步提高檢測(cè)特異性。對(duì)癌癥早篩來(lái)說(shuō)，提高特異 性能夠減少后續(xù)不必要的檢測(cè)給患者帶

30、來(lái)的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，一方 面可以通過(guò)開(kāi)展大規(guī)模前瞻性研究來(lái)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化，另一種策略是采用結(jié)合多種 類別標(biāo)志物進(jìn)行分析的多組學(xué)技術(shù)來(lái)提高檢測(cè)的特異性。多組學(xué)被稱為“下一代液體 活檢”，是基于基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白質(zhì)組等多個(gè)不同生命環(huán)節(jié)、不同 維度的分子水平的大量生物數(shù)據(jù)，利用生物信息統(tǒng)計(jì)分析、計(jì)算生物以及機(jī)器學(xué)習(xí)等 前沿技術(shù)，進(jìn)一步提高早篩產(chǎn)品的檢測(cè)性能。從國(guó)內(nèi)外早篩企業(yè)采用的檢測(cè)標(biāo)志物來(lái) 看，多數(shù)企業(yè)會(huì)結(jié)合多種指標(biāo)或技術(shù)綜合分析，包括 ctDNA 點(diǎn)突變、ctDNA 片段 化、ctDNA 甲基化、蛋白質(zhì)標(biāo)志物、AI 等。以美國(guó)泛癌種早篩企業(yè) Thrive Earli

31、er Detection 為例，公司早篩產(chǎn)品 CancerSEEK 結(jié)合 ctDNA 突變和 CTC（循環(huán)蛋白標(biāo)志物）進(jìn)行分析，再聯(lián)合傳統(tǒng)影像學(xué)篩查手段，可以將特異性提高至 99.6%，最大程 度減少假陽(yáng)性結(jié)果。癌癥早篩標(biāo)志物眾多，NGS 技術(shù)的興起使得 ctDNA 的檢測(cè)手段更加成熟，使之成 為目前癌癥早篩的主要檢測(cè)對(duì)象，其中 ctDNA 的甲基化指標(biāo)憑借組織溯源、增強(qiáng)信 噪比、特征位點(diǎn)數(shù)量多等優(yōu)勢(shì)成為大多數(shù)早篩企業(yè)的首選。另一方面，由于技術(shù)的局 限性，ctDNA 甲基化檢測(cè)性能也有一定的天花板，未來(lái)結(jié)合基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、 蛋白質(zhì)組學(xué)等多個(gè)類別的多組學(xué)或成為發(fā)展趨勢(shì)。已有多個(gè)臨床研究表明

32、，多組學(xué) 標(biāo)志物檢測(cè)的敏感性和特異性優(yōu)于單一組學(xué)標(biāo)志物。3.2 早篩產(chǎn)品的有效性：敏感性/特異性是基礎(chǔ)，陽(yáng)性/陰性預(yù)測(cè)值是關(guān)鍵市場(chǎng)上早篩產(chǎn)品參差不齊，甄選出真正有臨床意義的早篩產(chǎn)品需要結(jié)合多個(gè)指標(biāo)去 判斷，目前衡量腫瘤早檢產(chǎn)品性能的指標(biāo)主要包括敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV） 和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）。（1） 敏感性和特異性敏感性：指的是癌癥患者中檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的比例，體現(xiàn)了產(chǎn)品判斷陽(yáng)性病例的能力。特異性：在檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性患者中是真正陽(yáng)性的比例或排除陰性病例的能力，特異性 越低就意味著假陽(yáng)性的可能性越大，會(huì)導(dǎo)致患者接受更多不必要的后續(xù)檢測(cè)，給患者 帶來(lái)一定的身心和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。敏感性和特異性是衡

33、量早篩產(chǎn)品性能最重要的指標(biāo)，業(yè)內(nèi)比較青睞高敏感性、高特 異性的產(chǎn)品。影像敏感性和特異性的因素也較多，在評(píng)估一個(gè)早篩產(chǎn)品的性能時(shí)，需 要綜合結(jié)合實(shí)驗(yàn)過(guò)程去判斷，比如回顧性研究和前瞻性研究存在一定的差異，而提 高檢測(cè)頻率可以提高敏感性，對(duì)陽(yáng)性樣本進(jìn)行二次檢測(cè)可以提高特異性。此外，敏感 性和特異性不是同步變化的，控制特異性在較高的水平時(shí)，敏感性往往會(huì)下降，在比 較一個(gè)特異性高、敏感性低和一個(gè)敏感性高、特異性低的產(chǎn)品時(shí)，可以用 AUC（曲 線下面積，綜合特異性和敏感性兩個(gè)指標(biāo)）去評(píng)判，AUC 越高的產(chǎn)品綜合性能越好。（2） 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）:PPV 是指早篩產(chǎn)品判斷為陽(yáng)性（患

34、癌）的受檢者中，真正 患癌的比例，是衡量早篩產(chǎn)品避免“誤診”的能力。以結(jié)腸癌篩查為例，陽(yáng)性預(yù) 測(cè)值越高，意味著更多的人能受益于腸鏡檢查；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越低，意味著大量受 檢者會(huì)受到不必要的“驚嚇”并將持續(xù)地采取原本非必要的醫(yī)療行為（比如每年 一次 PET-CT），給患者造成經(jīng)濟(jì)和精神上的雙重壓力。陰性預(yù)測(cè)值（NPV）：NPV 是指早篩產(chǎn)品判斷為陰性（健康）的受檢者中，真正 未患癌的比例，是衡量早篩產(chǎn)品“漏檢”能力、排陰能力的權(quán)威指標(biāo)之一。NPV 越高，意味著受檢查可以對(duì)陰性結(jié)果更加放心。以結(jié)直腸癌篩查為例，如果早篩 產(chǎn)品的 NPV 越低，意味著假陰性比例過(guò)高，可能導(dǎo)致較多的結(jié)直腸癌患者因漏 檢而貽

35、誤治療。PPV/NPV 與敏感性、特異性和患病率均有關(guān)系。患病率越高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越高，說(shuō) 明在高危人群中進(jìn)行檢測(cè)比較有效，假陽(yáng)性發(fā)生率較低，從而避免過(guò)度診療；患病率 越低，陰性預(yù)測(cè)值越高，說(shuō)明在平均風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行檢測(cè)比較有效，假陰性發(fā)生率較低，從而避免漏檢漏診。PPV 受特異性影響也較大，在患病率相同的情況下提高特 異性比提高敏感性更有助于提高 PPV。PPV、NPV、敏感性和特異性關(guān)系緊密且受到很多因素影響，在進(jìn)行 ctDNA 早篩實(shí) 驗(yàn)時(shí)要盡量平衡三者之間的關(guān)系，尋找最佳平衡點(diǎn)，不可一味追求其中一項(xiàng)指標(biāo)。監(jiān) 管部門及市場(chǎng)在評(píng)估產(chǎn)品性能時(shí)，也不會(huì)僅參照其中一項(xiàng)指標(biāo)，而應(yīng)該在了解癌種特 點(diǎn)和實(shí)

36、驗(yàn)條件的情況下對(duì)三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估來(lái)判斷產(chǎn)品的價(jià)值。以結(jié)直腸癌為 例，結(jié)直腸癌早篩對(duì)于敏感性的要求比特異性要高，因?yàn)椤敖饦?biāo)準(zhǔn)”腸鏡可以作為最 后的確診手段，但是要保證較高的敏感性才能避免漏掉陽(yáng)性患者。Q4：什么才是優(yōu)秀的癌癥早篩產(chǎn)品？癌癥早篩仍處于初級(jí)探索階段，已經(jīng)落地實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品較為稀缺，從不同癌種早 篩產(chǎn)品所處研發(fā)階段或商業(yè)化進(jìn)程來(lái)看：（1）單癌種早篩：結(jié)直腸癌和肝癌是市場(chǎng)上 進(jìn)度領(lǐng)先、商業(yè)化已開(kāi)始兌現(xiàn)的兩大主力癌種，結(jié)直腸癌早篩主要包括美國(guó) Exact Sciences 的 Cologuard、諾輝健康的“常衛(wèi)清”、康立明生物的“長(zhǎng)安心”等已經(jīng)獲 批的產(chǎn)品，肝癌早篩主要包括和瑞基因

37、的“萊思寧”和泛生子的“甘預(yù)”，目前均以 LDT 的形式落地，正在進(jìn)行前瞻性研究，為申報(bào) IVD 注冊(cè)證提供臨床數(shù)據(jù)支持；（2） 泛癌種早篩：臨床研究投入大、需要積累足夠的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支撐產(chǎn)品的合規(guī)化，目前 仍處于早期研發(fā)階段，尚未有商業(yè)化產(chǎn)品落地。市場(chǎng)更為關(guān)心的問(wèn)題在于如何實(shí)現(xiàn)技術(shù)的商業(yè)化落地？符合什么標(biāo)準(zhǔn)的早篩產(chǎn)品能 夠率先實(shí)現(xiàn)落地、邁入商業(yè)化階段并長(zhǎng)期可持續(xù)放量？如何去分析早篩產(chǎn)品的性能、 合規(guī)化、成本、渠道對(duì)早篩產(chǎn)品商業(yè)化的推動(dòng)？針對(duì)以上幾個(gè)疑問(wèn)，下面我們將以商業(yè)化成功的“典范”-美國(guó) Exact Science 的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品 Cologuard 為例，從 早篩產(chǎn)品的臨床合理性、有

38、效性、經(jīng)濟(jì)性、合規(guī)性等維度來(lái)剖析怎樣的早篩產(chǎn)品有望 “脫穎而出”、成功實(shí)現(xiàn)技術(shù)的商業(yè)化落地并形成核心競(jìng)爭(zhēng)力。（具體對(duì)早篩產(chǎn)品的分析、對(duì)比以及應(yīng)用場(chǎng)景，詳見(jiàn)癌癥早篩行業(yè)深度報(bào)告系列 2） 他山之石：對(duì)標(biāo)美國(guó) Cologuard，窺探我國(guó)腸癌早篩發(fā)展趨勢(shì) 對(duì)標(biāo)美國(guó)腸癌早篩市場(chǎng)的發(fā)展以及腸癌早篩龍頭 Exact Science 的發(fā)展歷程來(lái)看， 我們認(rèn)為未來(lái)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也將遵循類似的發(fā)展過(guò)程，通過(guò)推進(jìn)大范圍的腸癌早篩，可 以帶來(lái)可觀的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)成本的節(jié)約，也契合當(dāng)下“醫(yī)?？刭M(fèi)”的大趨勢(shì)：經(jīng)濟(jì)成本的節(jié)約：結(jié)腸癌的醫(yī)療費(fèi)用位居惡性腫瘤首位，給中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系和 醫(yī)?；饚?lái)沉重負(fù)擔(dān)。根據(jù) Frost&S

39、ullivan 數(shù)據(jù)顯示，處于晚期遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移階 段、早期原位階段、癌前病變階段的結(jié)直腸癌治療所需費(fèi)用分別為20萬(wàn)元以上、 8.3 萬(wàn)元和 0.8 萬(wàn)元。由于醫(yī)保費(fèi)用主要在住院治療階段產(chǎn)生，通過(guò)早期篩查和 及時(shí)干預(yù)，可以極大避免在后期治療中產(chǎn)生的高額費(fèi)用，具有明顯的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué) 意義，符合國(guó)家節(jié)省醫(yī)保資金的大方向。社會(huì)效益的提高：主要是指對(duì)群體健康的有效改善。過(guò)去十年，癌癥早篩已經(jīng)成 為政府的重點(diǎn)工作之一，2016 年國(guó)務(wù)院發(fā)布的“健康中國(guó) 2030”規(guī)劃綱要 中提出到 2030 年要實(shí)現(xiàn)全人群、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥五年 生存率提高 15%。2019 年政府工作報(bào)告也指出“要實(shí)施癌癥

40、防治行動(dòng)，推 進(jìn)預(yù)防篩查，早診早治和科研攻關(guān)，著力解決民生痛點(diǎn)”。此外，部分地方政府 已經(jīng)開(kāi)展癌癥篩查項(xiàng)目，提供免費(fèi)篩查服務(wù)，進(jìn)一步提高癌癥早篩早診的覆蓋面。 在政策大力推動(dòng)早篩的利好趨勢(shì)下，癌癥早篩的覆蓋面有望不斷提升。但同時(shí)考 慮到我國(guó)腸鏡檢測(cè)價(jià)格遠(yuǎn)低于美國(guó)，因此價(jià)格較高的早篩產(chǎn)品將很難被用作大 規(guī)模篩查的“工具”。Cologuard 在 2014 年獲批后，檢測(cè)量從 2015 年的 10.4 萬(wàn)例增加至 2019 年的 170 萬(wàn)例，年復(fù)合增速為 101.07%，銷售額從 0.39 億美元增長(zhǎng)至 2019 年的 8.1 億美元。 截至 2019 年底，Cologuard 檢測(cè)人次已達(dá)到

41、356 萬(wàn)例左右，全美國(guó)有約 19.7 萬(wàn)家 醫(yī)療供應(yīng)商訂購(gòu)過(guò) Cologuard，占美國(guó)全部醫(yī)療機(jī)構(gòu)的 25%。Cologuard 的商業(yè)化 成功是早篩產(chǎn)品的優(yōu)秀“標(biāo)桿”，對(duì)美國(guó)腸癌早篩市場(chǎng)和 Cologuard 產(chǎn)品進(jìn)行分析， 我們認(rèn)為 Cologuard 成功商業(yè)化的驅(qū)動(dòng)力主要包括：1）檢測(cè)性能優(yōu)異。美國(guó)腸癌早篩在 2013 年還是以傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌早篩技術(shù)為主， 即糞便潛血（FIT）和結(jié)直腸鏡檢查。研究數(shù)據(jù)表明，Cologuard 對(duì)結(jié)直腸癌和晚 期癌前病變的敏感性分別為 92.3%和 42.4%，顯著高于傳統(tǒng) FIT 檢測(cè)的 73.8% 和 23.8%，特異性為 86.6%，2014

42、年獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，是 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè) 非侵入性的腸癌早篩產(chǎn)品，彌補(bǔ)了行業(yè)內(nèi)缺乏高準(zhǔn)確性的非侵入性腸癌篩查產(chǎn)品 的空白，而且操作簡(jiǎn)便、可居家使用。2）價(jià)格低于“金標(biāo)準(zhǔn)”腸鏡，可及性高。美國(guó)腸鏡檢查價(jià)格在 1800-12500 美元不 等，而 2014 年 Cologuard 獲批上市后定價(jià)為 649 美元（醫(yī)保前最高價(jià)），遠(yuǎn)低 于腸鏡檢測(cè)價(jià)格，大大提高了篩查的可及性。3）權(quán)威指南的推薦：Cologuard 憑借優(yōu)異的檢測(cè)性能和便捷的操作和成本優(yōu)勢(shì)，在 2014 年獲批后被迅速納入美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）更新的結(jié)直腸癌篩查指南， 并在 2016 年又先后被納入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCC

43、N）、美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作 組（USPSTF）的大腸癌篩查指南中，表明 Cologuard 得到權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。4）醫(yī)保覆蓋：在 Cologuard 獲批的同年 10 月，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心 （CMS）正式允許Cologuard在全國(guó)范圍內(nèi)覆蓋，并由聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）承保，大大加速了 Cologuard 的放量。在醫(yī)?！百I單”下，目前 94%的使用者無(wú)需自費(fèi)，45-49 歲的使用者中 80%無(wú)需自費(fèi)。5）渠道推廣：除了產(chǎn)品自身檢測(cè)性能、醫(yī)保覆蓋等因素，市場(chǎng)推廣也是產(chǎn)品放量的 重要保障。2018 年，公司與輝瑞達(dá)成合作，將 Cologuard 與輝瑞的銷售經(jīng)驗(yàn)和 資源相結(jié)合

44、，通過(guò)渠道的擴(kuò)張，將 Cologuard 快速?gòu)V泛地觸達(dá)到潛在用戶，顯 著提高了產(chǎn)品的覆蓋度和知名度，同時(shí)，輝瑞也可以為篩選出的癌癥早期患者精 準(zhǔn)匹配其相關(guān)藥物，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。參考美國(guó)市場(chǎng)腸癌早篩產(chǎn)品 Cologuard 的發(fā)展歷程，糞便 DNA 檢測(cè)技術(shù)的突破、 納入權(quán)威的指南、醫(yī)保覆蓋、政策鼓勵(lì)等奠定了 Cologuard 實(shí)現(xiàn)快速普及和放量的 基礎(chǔ)。結(jié)合國(guó)內(nèi)腸癌早篩的現(xiàn)狀、需求、產(chǎn)業(yè)發(fā)展邏輯，我們認(rèn)為未來(lái)中國(guó)腸癌早篩 市場(chǎng)有望“復(fù)制”美國(guó)的發(fā)展路線，主要基于以下幾個(gè)因素：1）檢測(cè)性能優(yōu)于傳統(tǒng)檢測(cè)手段：國(guó)內(nèi)獲批的腸癌早篩產(chǎn)品檢測(cè)性能優(yōu)異，以諾輝健 康的常衛(wèi)清為例，在和傳統(tǒng) FIT 檢測(cè)“頭

45、對(duì)頭”的前瞻性研究中，常衛(wèi)清對(duì)結(jié)直腸癌 的敏感性和特異性分別為 95.5%（高于 FIT 的 69.8%）和 87.1%；對(duì)進(jìn)展期腺瘤的 敏感性達(dá)到 63.5%，高于 FIT 的 30.9%和 Cologuard 的 42.4%。整體而言，常衛(wèi)清 的檢測(cè)性能絲毫不遜色于 Cologuard，甚至在對(duì)進(jìn)展期腺瘤檢測(cè)的敏感性更高。2）隨著檢測(cè)技術(shù)不斷成熟，成本有望下降：和美國(guó)相比，我國(guó)糞便 DNA 檢測(cè)費(fèi)用 仍然較高，約為 1000-2000 元不等，高于腸鏡檢查費(fèi)用，且沒(méi)有醫(yī)保報(bào)銷，加大了 產(chǎn)品的推廣難度，一定程度上限制了腸癌早篩產(chǎn)品的普及。雖然目前惡性腫瘤篩查項(xiàng) 目暫未納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)診療

46、項(xiàng)目范圍，但未來(lái)隨著技術(shù)不斷完善和成熟、成本 不斷下降、居民支付能力的提升，腸癌早篩檢測(cè)費(fèi)用有望實(shí)現(xiàn)“平民化”，有望達(dá)到 和腸鏡費(fèi)用相當(dāng)甚至更低的水平，將極大驅(qū)動(dòng)腸癌早篩產(chǎn)品的普及。3）第一部結(jié)直腸癌篩查指南的推出驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌早篩走向標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化：2021 年 1 月 15 日，中華腫瘤雜志發(fā)布了中國(guó)結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南，是我國(guó) 首部結(jié)直腸癌篩查指南，推薦多靶點(diǎn)糞便 FIT-DNA 聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)為腸癌早篩重要手 段之一。該指南的出臺(tái)為我國(guó)結(jié)直腸癌的篩查和早診早治的規(guī)范開(kāi)展提供了“標(biāo)尺”, 標(biāo)志著我國(guó)腸癌早篩迎來(lái)“實(shí)操階段”。4）納入醫(yī)保：目前惡性腫瘤的篩查暫時(shí)未被納入醫(yī)保支付范圍。但未

47、來(lái)隨著技術(shù)不 斷進(jìn)步、成本不斷下降，逐漸達(dá)到醫(yī)保能夠接受的價(jià)格，結(jié)直腸癌篩查有望在上海、 浙江等高發(fā)地區(qū)優(yōu)先納入醫(yī)保或者給予一定比例的報(bào)銷。整體來(lái)看，一款好的早篩產(chǎn)品從技術(shù)研發(fā)向商業(yè)化成功轉(zhuǎn)變的核心因素包括內(nèi)部驅(qū) 動(dòng)力和外部驅(qū)動(dòng)力兩方面。從內(nèi)部驅(qū)動(dòng)力來(lái)看，首先，好的早篩產(chǎn)品在前瞻性臨床研 究中表現(xiàn)出優(yōu)異的檢測(cè)性能，有明確的臨床意義和診療路徑，能夠解決現(xiàn)有早篩手 段所不能解決或不能完全解決的臨床痛點(diǎn)；其次，成本可控、性價(jià)比高的早篩產(chǎn)品更 有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于需要自費(fèi)支付的早篩產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，價(jià)格可及性高是終端產(chǎn)品滲透率提升的 關(guān)鍵因素之一。從外部驅(qū)動(dòng)來(lái)看，一方面需要政府和企業(yè)攜手共同努力、積極推進(jìn)早 篩產(chǎn)品納

48、入醫(yī)保、納入權(quán)威指南，提升醫(yī)生和患者的認(rèn)可度對(duì)推動(dòng)早篩產(chǎn)品的普及將 起到重要的作用；另一方面，好的產(chǎn)品需要搭配好的渠道，更好更快地把早篩產(chǎn)品和 服務(wù)送達(dá)體檢機(jī)構(gòu)和醫(yī)院、更快地觸達(dá)終端用戶，才能讓早篩產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)真正的價(jià)值。Q5：早篩商業(yè)化落地：醫(yī)院 vs 體檢，哪個(gè)更優(yōu)？針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群或者平均風(fēng)險(xiǎn)人群的早篩更具臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。以現(xiàn)有癌癥篩 查的手段和技術(shù)來(lái)看，對(duì)無(wú)癥狀人群篩查甚至全民篩查仍然難以實(shí)現(xiàn)，一方面存在漏 診誤診的局限性，導(dǎo)致假陽(yáng)性較高、給患者造成不必要的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，市場(chǎng) 上不少針對(duì)健康人群的早篩產(chǎn)品實(shí)際上只能給出癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、是否高于平均水 平等指標(biāo)。臨床意義不大。另一方面

49、我國(guó)人口基數(shù)大，面向大規(guī)模人群的普篩也會(huì)造 成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，尤其是費(fèi)用較高的傳統(tǒng)胃腸鏡早篩手段。因此，綜合癌癥早篩的 臨床價(jià)值、社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值考慮，高危人群或平均風(fēng)險(xiǎn)人群是早篩的首選對(duì)象。 根據(jù)燃石醫(yī)學(xué)招股說(shuō)明書顯示，中國(guó)各類癌癥高風(fēng)險(xiǎn)人群合計(jì)共 5.22 億人，早篩需 求巨大。不同癌種的高危人群有差異，取決于年齡、遺傳因素、不同病種自身的特征 等因素，其中和遺傳因素相關(guān)的腫瘤占比就達(dá)到 5-10%，包括卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直 腸癌、胰腺癌等明確與遺傳密切相關(guān)的腫瘤。以肝癌為例，肝癌主要高風(fēng)險(xiǎn)人群包括 肝硬化、肝炎病毒感染者、有肝癌家族史的人群等。從已經(jīng)商業(yè)化或即將商業(yè)化的早 篩產(chǎn)品來(lái)看，

50、國(guó)內(nèi)外企業(yè)均把高危人群或篩查指南中推薦的適用人群作為主要潛在 客戶。除了高危人群外，定期體檢的人群、保險(xiǎn)購(gòu)買者、康養(yǎng)機(jī)構(gòu)用戶、中老年群體、 部分高端人士也是癌癥早篩的潛在用戶。癌癥早篩應(yīng)用場(chǎng)景： 醫(yī)療機(jī)構(gòu) vs 體檢機(jī)構(gòu)精準(zhǔn)定位潛在客戶和應(yīng)用場(chǎng)景是早篩產(chǎn)品推廣的關(guān)鍵。對(duì)于癌癥早篩企業(yè)而言，渠 道能力不可或缺。理想狀態(tài)下，癌癥早篩的主要應(yīng)用場(chǎng)景包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)和第三方醫(yī)學(xué) 檢驗(yàn)所開(kāi)展檢測(cè)服務(wù)、直接觸達(dá)腫瘤高危人群做篩查和普通消費(fèi)者的居家便捷檢測(cè)。 由于癌癥早篩意識(shí)尚未系統(tǒng)建立、市場(chǎng)教育程度低等因素，現(xiàn)階段癌癥早篩的商業(yè)模 式以面向院內(nèi)患者和體檢中心高危人群為主，是最重要的兩個(gè)早篩流量入口。健康體檢機(jī)

51、構(gòu)：早篩產(chǎn)品進(jìn)入體檢終端的門檻相對(duì)較低，主要針對(duì)定期健康體檢 的人群（包括有一部分有家族史的人群）。國(guó)內(nèi)體檢機(jī)構(gòu)相對(duì)集中，龍頭效應(yīng)明 顯，而且體檢人群數(shù)量龐大，因此早篩產(chǎn)品在體檢終端可以迅速推廣和覆蓋，同 時(shí)由于沒(méi)有特定科室醫(yī)生和患者的訴求，更適合泛癌種早篩產(chǎn)品的推廣。但從健 康體檢機(jī)構(gòu)切入也要求早篩企業(yè)具有足夠的成本優(yōu)勢(shì)或者明顯的技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。 同時(shí)，如果有合規(guī)加持，還是具有一定的商業(yè)空間。國(guó)內(nèi)泛生子的肝癌早篩產(chǎn)品 HCCscreen、諾輝健康的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品“常衛(wèi)清”均與愛(ài)康國(guó)賓開(kāi)展合作。醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)：主要針對(duì)高危人群、高危家族史人群，更適合單癌種早篩產(chǎn)品 的推廣。對(duì)于一款質(zhì)量可靠的合

52、規(guī)早篩產(chǎn)品而言，臨床場(chǎng)景是一個(gè)重要的入口。 早篩產(chǎn)品在醫(yī)院臨床終端的推廣需要考慮特定科室醫(yī)生和患者的訴求，針對(duì)特 定的癌種（比如肝癌）是否能實(shí)現(xiàn)疾病的分診分型、甄別出傳統(tǒng)早篩手段不能檢 出癌癥的患者等，需要公司與醫(yī)院、醫(yī)生進(jìn)行溝通并對(duì)患者進(jìn)行教育，一旦早篩 產(chǎn)品在醫(yī)院終端逐漸被醫(yī)生和患者接受，就會(huì)形成較好的依從性，進(jìn)而獲得市 場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，擴(kuò)大產(chǎn)品覆蓋醫(yī)院范圍，鞏固臨床端的核心競(jìng)爭(zhēng)力。醫(yī)院端的入口 也對(duì)企業(yè)提出了很高的要求，一方面要求企業(yè)和每家醫(yī)院甚至每個(gè)科室或醫(yī)生 單獨(dú)溝通，成本較高；另一方面合規(guī)成本也很高，醫(yī)生在向患者介紹無(wú)證產(chǎn)品時(shí) 可能仍持保留態(tài)度。對(duì)于在臨床應(yīng)用端推廣早篩產(chǎn)品的公司來(lái)說(shuō)，

53、需要持續(xù)研發(fā) 和優(yōu)化產(chǎn)品并盡早實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的合規(guī)化，通過(guò)醫(yī)院渠道獲得醫(yī)生的“背書”，建立 較高的品牌專業(yè)度，再去體檢機(jī)構(gòu)推廣，有利于提升公司品牌競(jìng)爭(zhēng)力和客戶粘 性。Q6：?jiǎn)伟┓N vs 泛癌種：哪個(gè)更佳？根據(jù)單次檢測(cè)癌種數(shù)量的不同，早篩產(chǎn)品可以分為單癌種和泛癌種兩大類：?jiǎn)伟┓N早篩：指針對(duì)特定癌種的檢測(cè)，目前以結(jié)直腸癌、肝癌為主，布局肝癌早 篩的企業(yè)包括貝瑞基因、泛生子、Exact Sciences 等，布局結(jié)直腸癌早篩的企業(yè) 包括 Exact Sciences、諾輝健康、康立明生物、鹍遠(yuǎn)基因、艾德生物等，其中 Epigenomics、Exact Sciences 兩家公司的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品獲得 FD

54、A 批準(zhǔn)， 國(guó)內(nèi)諾輝健康的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品“常衛(wèi)清”于 2020 年 11 月獲得 NMPA 批準(zhǔn)， 拿下國(guó)內(nèi)癌癥早篩第一證；泛癌種早篩：相比單癌種早篩，針對(duì)多個(gè)癌種的泛癌種早篩更加高效，但需要同 時(shí)檢測(cè)多個(gè)指標(biāo)，對(duì)檢測(cè)通量、敏感性要求較高，同時(shí)需要能夠?qū)崿F(xiàn)組織溯源， 目前仍處于前瞻性驗(yàn)證階段。和單癌種相比，泛癌種早篩需要更多的樣本開(kāi)展臨 床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，樣本量太少缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此研發(fā)和驗(yàn)證難度更大。單癌種早篩針對(duì)特定器官進(jìn)行篩查，這意味著某種癌癥早篩的結(jié)果不能向患者或醫(yī) 生提供身體其他部位、其他類型癌癥的信息。大多數(shù)癌癥在普通人群中患病率極低， 無(wú)法根據(jù)單個(gè)癌癥進(jìn)行篩查，而泛癌癥早篩通過(guò)一

55、次檢測(cè)對(duì)多種癌癥進(jìn)行篩查，包 括很多缺乏早篩手段的癌種，有望提高癌癥早篩的篩查率。2019 年，美國(guó) 176.25 萬(wàn) 新發(fā)癌癥患者中僅有 61.40 萬(wàn)例由于接受篩查而發(fā)現(xiàn)，基于液體活檢的泛癌種早篩 使得大多數(shù)缺乏早篩手段的癌種的早篩成為可能。單癌種和泛癌種早篩在適用人群、核心性能、臨床研究路徑、應(yīng)用場(chǎng)景以及降低 FPR （假陽(yáng)性率）等方面具有差異性：適用人群不同：?jiǎn)伟┓N早篩產(chǎn)品僅適用于該癌種特定的潛在高危人群，而泛癌種 早篩產(chǎn)品理論上適用于所有人群，尤其是龐大的“表面健康”人群。核心評(píng)估指標(biāo)不同：對(duì)于有下游低傷害性確診路徑的癌種（例如結(jié)直腸癌有“金 標(biāo)準(zhǔn)”腸鏡檢測(cè)作為確診手段），可以容忍低

56、特異性，只需要保證較高的敏感性， 目的是盡量減少漏診；泛癌種早篩產(chǎn)品需要兼顧敏感性和特異性，在實(shí)際臨床應(yīng) 用中，兩個(gè)指標(biāo)的平衡要取決于付費(fèi)方、整體醫(yī)療環(huán)境、個(gè)人意愿等因素。臨床研究路徑不同：?jiǎn)伟┓N早篩產(chǎn)品研究一般都有“金標(biāo)準(zhǔn)”檢測(cè)手段作為對(duì)比， 可以按照驗(yàn)證更優(yōu)的原則去設(shè)計(jì)頭對(duì)頭比較研究；泛癌種早篩產(chǎn)品的研究缺少 對(duì)比方法學(xué)，因此可能要根據(jù)不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)考量去設(shè)計(jì)臨床研究。應(yīng)用場(chǎng)景不同：多癌種風(fēng)險(xiǎn)的平行排查更適合普通人群大規(guī)模體檢場(chǎng)景，比如商 業(yè)體檢機(jī)構(gòu)；單癌種早篩專注于單一癌種的風(fēng)險(xiǎn)排查，適合已知特定高危人群 （例如某癌種家族史）或已有病灶的輔助良惡性診斷，主要應(yīng)用于醫(yī)院等公立 醫(yī)療機(jī)構(gòu)。中國(guó)

57、公立醫(yī)療體系呈現(xiàn)出?？苹l(fā)展的特點(diǎn)，?？漆t(yī)生需要精準(zhǔn)明確 的診斷結(jié)論，因此對(duì)針對(duì)特定癌種的單癌種早篩產(chǎn)品需求更大。泛癌種早期檢測(cè)有望成為一項(xiàng)極具價(jià)值的醫(yī)療服務(wù)，不僅能夠同時(shí)檢測(cè)癌癥和確定 癌癥部位，同時(shí)可以有效降低假陽(yáng)性率（FPR）累積風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù) Grail 招股說(shuō)明書， 對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的分析以及對(duì)癌癥自然史的估計(jì)預(yù)測(cè)，如果對(duì) 50-79 歲的人群進(jìn)行泛癌種早期檢測(cè)，每年能夠避免約 11 萬(wàn)人死亡。此外，單癌種 檢測(cè)隨著檢測(cè)次數(shù)的增加，F(xiàn)PR（假陽(yáng)性率）會(huì)逐漸累積，對(duì)于傾向于通過(guò)一次檢測(cè) 評(píng)估多個(gè)癌種的風(fēng)險(xiǎn)的人群，泛癌種檢測(cè)可以有效降低 FPR 累積風(fēng)險(xiǎn)，在降低“不 必

58、要驚嚇”和“過(guò)度診療”上，較單癌種早篩更具有優(yōu)勢(shì)。泛癌種早篩仍處于初級(jí)階段，存在諸多瓶頸亟待解決。在資本青睞、政策推動(dòng)、早篩 需求不斷提升等多層利好因素下，泛癌種早篩市場(chǎng)前景廣闊，但相比投入時(shí)間和財(cái)力 相對(duì)適中、研究成果商業(yè)化相對(duì)容易的單癌種早篩，泛癌種早篩產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化 進(jìn)程較單癌種早篩產(chǎn)品更慢，目前仍處于前瞻性研究階段，布局的企業(yè)相對(duì)較少，存 在數(shù)據(jù)積累不足、價(jià)格偏高、審批困難、臨床意義不夠明確等諸多瓶頸：臨床研究投入大，數(shù)據(jù)積累不足：與單癌種早篩相比，泛癌種早篩對(duì)敏感性要求更高，所需數(shù)據(jù)量更大，商業(yè)投入也更大，需要企業(yè)有長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)積累。以美國(guó) 泛癌種早篩龍頭 Grail 為例，迄今為止 Grail 已經(jīng)先后開(kāi)展了四項(xiàng)、累計(jì)入組人 數(shù)超 10 萬(wàn)人規(guī)模的前瞻性研究，建立了全球規(guī)模最大的 DN