2022醫(yī)學(xué)課件人工肝支持系統(tǒng)和肝移植

1、人工肝支持系統(tǒng)和肝移植第一頁，共七十九頁。人工肝支持系統(tǒng) 人工肝臟，又稱人工肝臟支持系統(tǒng)，是采用非藥物性手段或裝置暫時支持肝臟以維持患者生命，初步糾正肝功能衰竭所引起的嚴(yán)重代謝紊亂，去除體內(nèi)蓄積的各種毒性物質(zhì)，使病變的肝臟有時間和條件通過再生逐漸恢復(fù)其原有的結(jié)構(gòu)和功能而獲得生存的一種治療方法。第二頁，共七十九頁。一、概述 50年代，Merrill首先用血液透析方法治療肝功能衰竭的患者。1956年，Sorrention證實(shí)新鮮肝臟勻漿的解毒能力，首次提出了“人工肝的概念。此后的幾十年內(nèi)，人工肝的研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但療效欠佳。第三頁，共七十九頁。 概 述 Nyberg等人統(tǒng)計(jì)1976年以前

2、物理人工肝裝置，肝性腦病改善率為68%，生存率僅為28%。因此，人工肝的系統(tǒng)研究雖然已有近半個世紀(jì)的歷史，但長期以來一直處于徘徊狀態(tài)，直至采用培養(yǎng)肝細(xì)胞為材料的生物人工肝bioartificial liver的出現(xiàn)，才再次掀起了該領(lǐng)域的研究熱潮，并取得了較大進(jìn)展。第四頁，共七十九頁。 概 述一人工肝支持系統(tǒng)的分類1、 物理性人工肝輔助1血液透析；2血液濾過；3血液灌流；4血漿別離；5分子吸附再循環(huán)裝置molecular absorbents recirculation system, MARS第五頁，共七十九頁。 概 述分 類 2、生物人工肝1體外人工肝輔助系統(tǒng)2體內(nèi)肝細(xì)胞移植3、混合生物人工

3、肝第六頁，共七十九頁。 概 述二適應(yīng)癥1、急性、亞急性或慢性重癥病毒性肝炎；2、中毒性肝臟損傷；3、高膽紅素血癥；4、各類型肝硬化的失代償期，或肝硬化病人已做過分流術(shù)又產(chǎn)生肝功能不全或?qū)野l(fā)門體循環(huán)性腦??；第七頁，共七十九頁。5、肝移植前的“待肝期；6、肝臟手術(shù)后的無功能或低功能狀態(tài)；7、肝移植后，經(jīng)過假設(shè)干時間產(chǎn)生不可逆的排異或其他原因，又出現(xiàn)肝昏迷的預(yù)兆者； 概 述適應(yīng)癥第八頁，共七十九頁。8、肝功能衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝腎綜合癥、心衰、膿毒血癥；9、先天性非溶血性黃疸，尤其應(yīng)用于治療Crigler-Najjar綜合征；10、蛋白結(jié)合藥物的急性中毒。 概 述適應(yīng)癥第九頁，共七十九頁。三禁忌癥

4、1、心肺功能不全的病人；2、各種原因引起的末梢循環(huán)衰竭3、出凝血機(jī)制明顯異常者；4、病人高度煩躁，不能安靜臥床者。第十頁，共七十九頁。二、物理性人工肝輔助裝置一血液透析(Hemodialysis, HD) 主要是通過半透膜把血液與透析液隔 開，中小分子物質(zhì)借助濃度梯度在膜的兩側(cè)彌散，從而到達(dá)去除血液中的毒性物質(zhì)的目的。第十一頁，共七十九頁。 血液透析 早期常用的為銅紡膜，可濾過相對分子量1000以內(nèi)的低分子物質(zhì)，但某些引起肝性腦病的毒性物質(zhì)，不能被一般透析膜去除。第十二頁，共七十九頁。 后采用聚丙烯腈膜，可濾過相對分子量在15000以內(nèi)的物質(zhì)，能有效去除氨、游離脂肪酸及膽汁、尿素、肌酐及無機(jī)磷

5、酸鹽等小分子物質(zhì)。血液透析第十三頁，共七十九頁。二血液濾過(Hemofilitration, HF) 主要通過采用孔徑較大平均為100A的膜，依靠液體靜壓力差作為跨膜壓，通過對流作用使血液中的毒物經(jīng)膜濾過而去除。第十四頁，共七十九頁。 濾過膜為聚丙烯腈膜或聚砜支撐的中空濾過器，可以濾過水分、電解質(zhì)及相對分子量中等或小的代謝產(chǎn)物。 血液濾過第十五頁，共七十九頁。 Yoshiba等采用新型膜材料三醋酸纖維膜及聚甲基丙烯酸甲酯膜制成中空纖維血液透析濾過器。此膜孔徑比聚丙烯腈膜更大，能使蛋白質(zhì)分子通過。 血液濾過第十六頁，共七十九頁。 用血液濾過治療病人時，體內(nèi)必需物質(zhì)喪失較為嚴(yán)重，臨床上要注意及時予

6、以糾正。 血液濾過 第十七頁，共七十九頁。 血液灌注(hemoperfusion, Hp) 是一種血液凈化裝置。根本裝置是一灌流柱,柱中有吸附劑.灌流柱的輸出管接患者的動脈,輸入管接患者的靜脈,構(gòu)成一體外分流.所用吸附劑包括樹脂、活性炭、聚苯乙烯纖維、清蛋白瓊脂糖電泳凝膠等。第十八頁，共七十九頁。 血液灌注1、樹脂 為網(wǎng)狀高分子聚合物，一般為離子交換樹脂和非離子交換樹脂。其有良好的吸附性能。由于其血液組織相容性差，易引起血液有形成清楚顯減少白細(xì)胞下降60-80%，血小板下降60-98%，加重出血傾向，因而臨床應(yīng)用受到限制。 第十九頁，共七十九頁。 血液灌注2、活性炭 為一多孔非極性吸附劑，可以

7、吸附相對分子量在300-1500的多種物質(zhì)。由于常出現(xiàn)炭微粒性肺栓塞、低血壓、血小板被吸附和損傷等不良反響，在臨床上曾一度被廢棄。近年來，對活性炭顆粒大小、制作方法進(jìn)行改進(jìn)，才得以迅速開展。 第二十頁，共七十九頁。 3、清蛋白瓊脂凝膠法 又稱親和層析法。其根本裝置為人血清的蛋白分子與瓊脂小珠結(jié)合。此法可選擇性去除血液中的某些物質(zhì)，主要去除與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的物質(zhì)。 血液灌注第二十一頁，共七十九頁。四血漿別離 又稱血液置換。將病人血液引入血漿別離器，別離血漿，再將健康人的血漿置換，或者將別離出的患者血漿直接通過吸附裝置吸附后再回輸至患者。第二十二頁，共七十九頁。 該方法可去除活化的血栓產(chǎn)物，選擇性

8、地去除與血漿蛋白分子相結(jié)合的分子病理成分如內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物及中、小分子物質(zhì)。 血漿別離第二十三頁，共七十九頁。同時可補(bǔ)充肝功能衰竭病人所缺乏的凝血因子、清蛋白、調(diào)理素等多種生物活性物質(zhì)，因而對肝功能衰竭的搶救尤為適宜。 血漿別離第二十四頁，共七十九頁。國外常用多孔膜材料制成的中空纖維管型血漿別離器，并配有自動控制裝置。用此法治療蘇醒率較高，但腦水腫常不可防止的要發(fā)生，因此病死率降低不明顯。并可引起空氣栓塞、感染、低血糖和消化道出血等不良反響。 血漿別離第二十五頁，共七十九頁。五分子吸附再循環(huán)裝置MARS 1997年，德國羅斯托克大學(xué)的兩位科學(xué)家-Jan Stange 和Steffen Mit

9、zer根據(jù)蛋白質(zhì)分子配位原理，研制出了一種新型的人工肝MARS，該系統(tǒng)一經(jīng)推出立即引起關(guān)注。目前，國內(nèi)已有數(shù)家醫(yī)院開始使用該系統(tǒng)。第二十六頁，共七十九頁。 血漿白蛋白具有兩項(xiàng)根本生理功能： 1維持血漿膠體滲透壓；2轉(zhuǎn)運(yùn)多種生理及代謝產(chǎn)物。 MARS第二十七頁，共七十九頁。 正常情況下，這些物質(zhì)在血液中被白蛋白結(jié)合，運(yùn)輸?shù)礁闻K，使其得以進(jìn)入肝細(xì)胞在肝細(xì)胞內(nèi)被降解，最后由有膽道或腎臟排除體外。 MARS第二十八頁，共七十九頁。 MARS就是基于上述肝臟解毒和白蛋白運(yùn)輸機(jī)制而設(shè)計(jì)的。同時采用了血液凈化技術(shù)，如血液透析和血流灌注。 MARS第二十九頁，共七十九頁。MARS主要由膜別離、白蛋白再生循環(huán)和

10、低流透析三局部組成。膜別離的功能由透析柱完成。后者是由聚砜組成的中空纖維膜。 MARS第三十頁，共七十九頁。 MARS的整個工作過程：患者血液中的水溶性游離毒素借濃度梯度差首先轉(zhuǎn)移到白蛋白再生循環(huán)中，再進(jìn)一步移動到低流透析液中，得以去除，整個過程是一個被動過程。 MARS第三十一頁，共七十九頁。患者血液中的白蛋白結(jié)合毒素那么在跨過MARS膜后，立即被白蛋白再循環(huán)液中的白蛋白結(jié)合，在流經(jīng)陰離子交換柱和活性炭吸附柱時，毒素被滯留在吸附柱上，白蛋白與毒素別離，白蛋白上的毒素結(jié)合位點(diǎn)再次空缺，得以重新與進(jìn)入白蛋白再生循環(huán)的毒素結(jié)合。 MARS第三十二頁，共七十九頁。這樣反復(fù)重復(fù)以上過程，就不斷地降低了

11、患者血液中的毒素，替代了正常肝臟的解毒功能。 MARS第三十三頁，共七十九頁。 MARS是在血液透析的根底上設(shè)計(jì)的，因此，在使用過程中，需同時配備一臺血液透析機(jī)和一套水處理系統(tǒng)，也可以與不需水處理裝置的新型血液透析機(jī)配套使用。 MARS第三十四頁，共七十九頁。第三十五頁，共七十九頁。第三十六頁，共七十九頁。由于MARS較之血液透析增加了一個白蛋白循環(huán)，使得整個解毒過程更緩和、平穩(wěn)。但仍可能發(fā)生以下并發(fā)癥：低血壓、透析器過敏、出血、溶血、空氣栓塞、發(fā)熱和肌肉痙攣等。 MARS第三十七頁，共七十九頁。三、生物人工肝 是將同種和異種供體的全肝、肝組織片、肝細(xì)胞懸液、培養(yǎng)肝細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒及特定的肝細(xì)

12、胞酶等與生物合成材料相結(jié)合，組裝成某種形式的人工肝裝置。第三十八頁，共七十九頁。理想的生物人工肝應(yīng)具有以下特點(diǎn)：1參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物 質(zhì)代謝；2完成中間代謝，去除毒性物質(zhì)及中間代謝產(chǎn)物； 生物人工肝第三十九頁，共七十九頁。3具有生物合成轉(zhuǎn)化功能；4分泌具有促進(jìn)肝細(xì)胞生長的活性物質(zhì)，如肝細(xì)胞生長因子等；5對氨基酸、糖代謝具有反響能力。生物人工肝第四十頁，共七十九頁。一早期的生物人工肝裝置 1、 交叉循環(huán) 是在健康人和狒狒與患者之間進(jìn) 行交叉循環(huán)。這種方法對供體有極大的危害，而狒狒又可將人猿病毒傳給受體，同時由于引起血小板減少、凝血酶原時間延長及其它原因可致嚴(yán)重出血。 生物人工肝第四十一頁

13、，共七十九頁。 生物人工肝-早期裝置2、 離體肝臟灌流 利用異種動物如豬、狒狒、小牛、猴的肝臟以及36小時內(nèi)死于非肝臟疾病患者的尸體肝臟，進(jìn)行體外整個肝臟血液灌流即體外循環(huán)以代替已衰竭的肝臟起治療作用。 第四十二頁，共七十九頁。體外生物人工肝支持系統(tǒng) 由培養(yǎng)的肝細(xì)胞來提供肝功能衰竭患者的肝功能是最好的方法。有兩種途徑：1體外生物人工肝支持系統(tǒng)extracorporeal bioartificial liver support system, EBLSS， 或稱肝細(xì)胞反響器，即通過體外裝置中肝細(xì)胞提供肝功能； 生物人工肝第四十三頁，共七十九頁。2肝細(xì)胞移植 又稱體內(nèi)肝細(xì)胞系統(tǒng)，即將肝細(xì)胞植入體內(nèi)

14、發(fā)揮功能。 體外生物人工肝支持系統(tǒng)的根本工作原理是，將培養(yǎng)的肝細(xì)胞置于體外循環(huán)裝置即生物反響器，患者血液/血漿流過生物反響器時，通過半透膜或直接接觸與培養(yǎng)肝細(xì)胞之間進(jìn)行物質(zhì)交換，從而到達(dá)人工肝支持作用。生物人工肝體外支持系統(tǒng)第四十四頁，共七十九頁。1、生物人工肝的肝細(xì)胞選擇 肝細(xì)胞選擇標(biāo)準(zhǔn)：有特異性的肝細(xì)胞功能、無不良反響、取材來源廣泛、別離培養(yǎng)簡單、存活時間長、產(chǎn)量多、易于傳代和免疫原性小。生物人工肝體外支持系統(tǒng)第四十五頁，共七十九頁。 目前肝細(xì)胞來源有3種： 異種肝細(xì)胞 國外用得最多的為原代豬肝細(xì)胞，另外還有鼠、狗肝細(xì)胞等，多數(shù)用于實(shí)驗(yàn)，極少用于臨床。生物人工肝體外支持系統(tǒng)第四十六頁，共七

15、十九頁。 同種肝細(xì)胞 主要是肝胚細(xì)胞瘤建株后的細(xì)胞系如C3A，HepG2,可無限分裂傳代，但分化成熟的能力差，雖然能表達(dá)某些特異的肝功能，但其基因無序?qū)е缕湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)和功能紊亂。生物人工肝體外支持系統(tǒng)第四十七頁，共七十九頁。 基因工程的“永生肝細(xì)胞株 根據(jù)肝細(xì)胞代謝、分化機(jī)制構(gòu)建的基因工程細(xì)胞，在不久的將來有望完全分化為正常的肝細(xì)胞 。 總之，肝細(xì)胞來源仍是一個尚未解決的問題。生物人工肝體外支持系統(tǒng)第四十八頁，共七十九頁。2、 生物人工肝的肝細(xì)胞培養(yǎng)1肝細(xì)胞懸液系統(tǒng)2肝細(xì)胞單層培養(yǎng)3肝細(xì)胞微載體培養(yǎng)技術(shù)4球形聚集培養(yǎng)生物人工肝體外支持系統(tǒng)第四十九頁，共七十九頁。5中空纖維肝細(xì)胞反響器中空纖維裝置

16、含有多個平行排列于一圓形外殼的半透膜纖維管，按功能它可分為兩個獨(dú)立的腔，即纖維管內(nèi)腔與纖維管和外殼間的外腔，兩局部通過中空纖維管壁上的微孔孔徑0.2m進(jìn)行物質(zhì)交換。生物人工肝體外支持系統(tǒng)第五十頁，共七十九頁。 這種裝置的優(yōu)點(diǎn)在于： 中空纖維半透膜作為宿主和肝細(xì)胞間的免疫屏障，無需免疫抑制治療； 在一有限的容量內(nèi)提供最大面積供肝細(xì)胞粘附生長，粘附于毛細(xì)中空纖維管外外表的肝細(xì)胞可提供代謝。 其維持肝細(xì)胞正常形態(tài)和生物功能可達(dá)6-8周以上。 6微囊肝細(xì)胞灌注生物人工肝體外支持系統(tǒng)第五十一頁，共七十九頁。三體內(nèi)肝細(xì)胞系統(tǒng)肝細(xì)胞移植 將大量游離的有活性的肝細(xì)胞移植到受體內(nèi)，以代替功能衰竭的肝臟。植入的肝

17、細(xì)胞能定植、增殖，并具有活潑的生物學(xué)功能，可補(bǔ)充缺乏的肝功能和整個器官。與肝大體移植相比，該技術(shù)簡便易行、費(fèi)用低廉。生物人工肝第五十二頁，共七十九頁。 肝細(xì)胞移植體內(nèi)的部位有： 宿主肝臟本身、皮下組織、網(wǎng)膜囊、腹腔、腎皮質(zhì)、肺臟和脾臟等。生物人工肝肝細(xì)胞移植第五十三頁，共七十九頁。 目前認(rèn)為脾臟是單獨(dú)肝細(xì)胞移植的最佳答案場所。同基因異體肝細(xì)胞在脾內(nèi)存活21月之久，形成肝索和假腺泡樣結(jié)構(gòu)，并重建Disse間隙，竇狀結(jié)構(gòu)被覆竇狀上皮細(xì)胞，使40%的脾“肝化。植入脾的肝細(xì)胞可分泌白蛋白并分解膽紅素等。生物人工肝肝細(xì)胞移植第五十四頁，共七十九頁。 移植肝細(xì)胞系統(tǒng)有微載體、球形體、微囊凝膠滴、游離肝細(xì)胞

18、等。其中微載體粘附肝細(xì)胞和微囊包裹肝細(xì)胞移植系統(tǒng)較常用。生物人工肝肝細(xì)胞移植第五十五頁，共七十九頁。 為了防止移植后發(fā)生門脈高壓及肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，移植的肝細(xì)胞一般控制在宿主肝細(xì)胞量的3%以內(nèi)。 然而，假設(shè)要使移植的肝細(xì)胞經(jīng)受免疫排斥反響而生存并真正替代受體肝臟的功能，植入的肝細(xì)胞總量應(yīng)占宿主細(xì)胞量的15%以上。 生物人工肝肝細(xì)胞移植第五十六頁，共七十九頁。四、混合型或雜交型生物人工肝(hybrid bioartificial liver) 雖然生物人工肝支持系統(tǒng)能較好地替代肝臟的局部生物功能，但是患者血液中大量的代謝產(chǎn)物及毒性物質(zhì)，難以在短時間內(nèi)去除，這些毒性物質(zhì)對生物反響器中的肝細(xì)胞造成

19、損傷。生物人工肝第五十七頁，共七十九頁。 解毒性肝支持系統(tǒng)和生物人工肝聯(lián)合更有利于急性肝衰竭的替代療法。混合型生物人工肝即是由物理型人工肝和生物人工肝組成。最常用的是血液或血漿吸附系統(tǒng)和生物人工肝聯(lián)合。生物人工肝第五十八頁，共七十九頁。肝 移 植 1963年3月1日，Statzl首先進(jìn)行人類的第1例臨床原位肝移植術(shù)Orthotopic liver transplantation,OLT，揭開了人類肝移植的篇章。1977年由上海瑞金醫(yī)院與武漢同濟(jì)醫(yī)院相繼開展肝移植，標(biāo)志我國肝移植正式實(shí)施。第五十九頁，共七十九頁。肝移植一、肝移植手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥一肝移植的適應(yīng)癥 1、先天性肝膽系統(tǒng)代謝疾病 是一

20、類少見的幼兒疾病。包括：肝豆?fàn)詈俗冃浴肴樘茄Y、新生兒先天性非溶血性黃疸等。這些疾病均屬肝臟良性病，肝移植后病人的代謝異常得以糾正。第六十頁，共七十九頁。 2、終末期肝實(shí)質(zhì)性疾病1酒精性肝硬化 2原發(fā)性硬化性膽管炎 3急性、亞急性肝壞死4原發(fā)性、繼發(fā)性膽汁性肝硬化5慢性進(jìn)行性肝炎和肝炎肝硬化 肝移植-適應(yīng)癥第六十一頁，共七十九頁。 乙型肝炎病毒感染 對該疾病能否行肝移植歷來存在分歧。由于存在HBV復(fù)制，再加上免疫抑制劑的應(yīng)用，乙肝病人接受肝移植HBV再感染的發(fā)生率高達(dá)80%。 肝移植-適應(yīng)癥第六十二頁，共七十九頁。肝移植3年內(nèi)HBV的再感染率與術(shù)前病毒的復(fù)制水平有關(guān)： 術(shù)前HBeAg陽性、H

21、BV DNA陽性的患者再感染率最高為83%； 術(shù)前HBeAg陰性、HBV DNA陰性肝硬化者為58%； 術(shù)前同時合并HDV感染者為32%HDV可干擾HBV的復(fù)制；肝移植-適應(yīng)癥第六十三頁，共七十九頁。 爆發(fā)性乙型肝炎病人雖然術(shù)前病毒復(fù)制活潑且肝損害嚴(yán)重，但其復(fù)發(fā)率低16%。 肝移植后一旦發(fā)生HBV再感染，那么在2-3年內(nèi)開展為肝硬化和肝衰竭。肝移植-適應(yīng)癥第六十四頁，共七十九頁。 由于大量乙型肝炎免疫球蛋白HBIG的應(yīng)用能夠在80%的病人中預(yù)防HBV的再感染，尤其是具有較強(qiáng)抗乙肝病毒活性的核苷類似物的使用，大大減少了HBV的再感染，從而改善了病人的預(yù)后。肝移植-適應(yīng)癥第六十五頁，共七十九頁。丙

22、型肝炎病毒感染 肝移植后HCV的再感染率幾乎達(dá)100%，其中大局部50-80%病人有組織學(xué)上的肝炎和或肝功能試驗(yàn)異常，但短期內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭者較少，肝移植-適應(yīng)癥第六十六頁，共七十九頁。肝活檢顯示移植術(shù)后5-7年肝硬化發(fā)生率為8-30%。約2-5%的再感染可引起嚴(yán)重的、進(jìn)行性的膽汁淤積綜合癥，同時伴血循環(huán)和肝臟內(nèi)極高水平的HCV RNA。對丙肝出現(xiàn)肝硬化，國外主張肝移植。肝移植-適應(yīng)癥第六十七頁，共七十九頁。3、肝臟惡性腫瘤 包括原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌、肝臟血管內(nèi)皮肉瘤及膽管癌等。對于肝臟惡性腫瘤的治療，一般以手術(shù)切除首選。肝移植作為治療方法之一，目前認(rèn)為早期小肝癌直徑3cm、腫塊1-2個是肝

23、移植的最好適應(yīng)癥。肝移植-適應(yīng)癥第六十八頁，共七十九頁。因?yàn)?，多?shù)原發(fā)性肝癌是多中心生長的，切除一處后，別處會出現(xiàn)遲發(fā)性癌，且肝硬化呈進(jìn)行性惡化，肝切除術(shù)后并發(fā)大出血或肝功能衰竭超過70%，3年存活率僅16%左右。肝移植-適應(yīng)癥第六十九頁，共七十九頁。4、肝移植術(shù)后肝功能衰竭肝移植術(shù)后供肝無功能或出現(xiàn)肝功能衰竭時，再次肝移植是挽救病人生命的唯一方法。但是，再次肝移植手術(shù)難度、手術(shù)效果及預(yù)后皆不如第一次肝移植。肝移植-適應(yīng)癥第七十頁，共七十九頁。二肝移植的禁忌癥 1、病人伴有嚴(yán)重的心、肺、腎等功能不全者，不能耐受手術(shù)；2、有嚴(yán)重的出血傾向，凝血酶原時間低于50%；肝移植第七十一頁，共七十九頁。3、有明顯黃疸、腹水、浮腫或惡液質(zhì)；4、肝癌病人出現(xiàn)明顯黃疸、大量腹水、腹腔內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；5、有明顯的感染、活動性肺結(jié)核。肝移植-禁忌癥第七十二頁，共七十九頁。二、肝移植術(shù)前和術(shù)后的抗肝炎病毒治療 1、乙型肝炎病毒感染1肝移植術(shù)前的抗病毒治療 拉米夫定可有效