孕產(chǎn)婦膿毒癥管理的研究進(jìn)展

1、孕產(chǎn)婦膿毒癥管理的研究進(jìn)展產(chǎn)科嚴(yán)重感染是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因，WHO有關(guān)全球孕產(chǎn)婦膿毒癥的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥占孕產(chǎn)婦總死亡人數(shù)的11.0%30.9%，位居孕產(chǎn)婦死亡原因的第5位。美國Hensley等分析了2013至2016年來自國家再入院數(shù)據(jù)庫（National Readmission Database，NRD）的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫匯總了來自美國27個州（占美國人口的57.8%）的所有住院分娩患者資料，孕產(chǎn)婦膿毒癥發(fā)病率為0.04%。近年來，孕產(chǎn)婦膿毒癥發(fā)病率仍呈上升趨勢。Kendle等研究發(fā)現(xiàn)，美國孕產(chǎn)婦膿毒癥發(fā)病增長率為6.6%，病死率也有所上升，占20.6%。我國產(chǎn)科患者占ICU患者的12.6

2、%，其中孕產(chǎn)婦膿毒癥占5.3%。本文總結(jié)近年來關(guān)于孕產(chǎn)婦膿毒癥的進(jìn)展，為妊娠期和產(chǎn)后膿毒癥的管理提供參考。一、產(chǎn)科膿毒癥的定義2016年，WHO設(shè)計了“全球母嬰敗血癥研究（global study on maternal and infant sepsis）”，提出了“防治全球孕產(chǎn)婦和新生兒膿毒癥倡議”，目的是降低因膿毒癥而導(dǎo)致的母嬰死亡。該倡議采取的首批行動之一是就孕產(chǎn)婦膿毒癥的新定義達(dá)成共識，該定義為孕產(chǎn)婦膿毒癥是在妊娠或產(chǎn)后期間感染導(dǎo)致器官功能障礙的一種疾病。膿毒癥休克是在膿毒癥基礎(chǔ)上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，在充分容量復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物維持平均動脈壓（MAP）65 mmHg以及血乳酸濃

3、度2 mmol/L。由于妊娠處于特殊生理時期，會影響一些生理學(xué)指標(biāo)，因此，妊娠期和產(chǎn)后膿毒癥指南（2017版）簡稱SOMANZ指南（2017版）推薦：采用產(chǎn)科改良序貫器官衰竭評估（omSOFA）評分（表1）對患者進(jìn)行篩查及評估，該評分系統(tǒng)有以下特點：（1）評分2分為陽性，提示可能存在器官功能損害；（2）調(diào)整了血肌酐數(shù)值；（3）對神經(jīng)系統(tǒng)差數(shù)項進(jìn)行了改良；（4）每日評分，分值越大，提示預(yù)后越差。二、妊娠期和產(chǎn)后膿毒癥初篩評估工具妊娠期和產(chǎn)后的正常生理變化導(dǎo)致正常和異常指標(biāo)部分重疊，掩蓋早期膿毒癥，影響醫(yī)師對疾病的判斷，造成假陰性、診斷不及時等。英國孕產(chǎn)婦死亡和發(fā)病率保密調(diào)查報告稱，膿毒癥占所有孕

4、產(chǎn)婦死亡人數(shù)的1/4，63%的孕產(chǎn)婦膿毒癥死亡原因與對膿毒癥的識別或管理的延遲相關(guān)；在對美國北卡羅來納州、密歇根州的孕產(chǎn)婦進(jìn)行的病死率調(diào)查顯示，膿毒癥導(dǎo)致的死亡分別為43%和73%，這些情況是可以預(yù)防避免的。孕產(chǎn)婦膿毒癥患者的早期識別和及時治療已被證明可以改善預(yù)后。（一）產(chǎn)科改良快速序貫器官衰竭評分產(chǎn)科改良快速序貫器官衰竭評估（omqSOFA）評分法被推薦用來初篩膿毒癥，該方法優(yōu)點是可快速進(jìn)行，需要實驗室結(jié)果支持，若評分2分，為陽性，按膿毒癥及膿毒癥休克的臨床診斷流程進(jìn)行下一步評估，決定治療方案，并考慮是否轉(zhuǎn)入ICU。omqSOFA與qSOFA的比較見表2。（二）產(chǎn)科膿毒癥評分Albright

5、等前瞻性驗證研究產(chǎn)科膿毒癥評分（the sepsis in obstetrics score，SOS）（表3），以確定妊娠期膿毒癥進(jìn)入ICU的風(fēng)險，閾值為6，陰性預(yù)測值為98.6%。6分可有效排除入住ICU的需要。（三）改良孕產(chǎn)婦早期預(yù)警評分Hensley等對全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、快速序貫器官衰竭評估（qSOFA）和改良孕產(chǎn)婦早期預(yù)警（maternal early warning，MEW）標(biāo)準(zhǔn)對診斷膿毒癥的敏感度和特異度進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SIRS標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為0.93（95%CI：0.810.99），特異度為0.63（95%CI：0.550.71）；qSOFA標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為0.50（95

6、%CI：0.330.67），特異度為0.95（95%CI：0.910.98）；MEW標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為0.82（95%CI：0.660.92），特異度為0.87（95%CI：0.810.91）。其中SIRS和MEW標(biāo)準(zhǔn)的定義見表4。目前尚不能確定一種理想的篩查孕產(chǎn)婦膿毒癥的工具。三、孕產(chǎn)婦膿毒癥常見的感染病因孕產(chǎn)婦膿毒癥的感染部位是盆腔或非盆腔，常見的原因為絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎、肺炎（表5）。產(chǎn)前膿毒癥病例最常見于非盆腔起源，而產(chǎn)時和產(chǎn)后病例更可能起源于盆腔，30%的病例未能確定來源。最常見病原體為大腸埃希菌和鏈球菌，也存在混合感染，這一發(fā)現(xiàn)支持了開始經(jīng)驗性廣譜抗菌治療直到病原體被確定的建議。

7、分子檢測技術(shù)提高了識別基于培養(yǎng)方法未檢測到的病原微生物的能力。聚合酶鏈反應(yīng)在臨床懷疑菌血癥但血培養(yǎng)陰性的患者中，約11%的檢測結(jié)果呈陽性。四、膿毒癥的處理（一）“拯救膿毒癥運動1 h集束化治療”“膿毒癥1 h集束化治療”（簡稱“膿毒癥1 h bundle”）成為治療膿毒癥的基石，為臨床醫(yī)師規(guī)范化處理膿毒癥患者提供依據(jù)和準(zhǔn)則。Bundle組成要素、推薦強度和證據(jù)質(zhì)量級別見表6。（二）抗菌藥物的使用美國母胎醫(yī)學(xué)會指南（2019版）推薦，對于懷疑膿毒癥孕產(chǎn)婦，應(yīng)在1 h內(nèi)開始經(jīng)驗性廣譜抗生素治療，Hensley等的研究顯示，82例膿毒癥患者中有10例死亡，1 h內(nèi)使用抗生素者的病死率為8.3%（95

8、%CI：1.2%22.5%），1 h以上使用抗生素者的病死率為20.0%（95%CI：5.7%43.7%），病死率增加了約1倍。經(jīng)驗性的治療多以廣覆蓋為主，但同時也需要考慮感染源、可能的致病菌及本地區(qū)耐藥菌的特性。常見耐藥菌包括對耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染，首選替加環(huán)素；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），可選用萬古霉素、替考拉寧等；耐萬古霉素腸球菌（VRE），可選氟喹諾酮類；考慮合并有真菌感染，可選用米卡芬凈、卡泊芬凈等。妊娠期因胎兒因素需權(quán)衡利弊、謹(jǐn)慎用藥，用藥前需簽署知情同意書。國際指南和中國指南推薦：抗菌藥物療程為710 d；根據(jù)病原學(xué)及藥敏結(jié)果，及時降階梯及降級治療。（三

9、）應(yīng)盡早實現(xiàn)感染源頭控制孕產(chǎn)婦膿毒癥常合并有產(chǎn)科情況或外科情況，積極的外科干預(yù)是抗感染治療成功的關(guān)鍵。若泌尿感染時，可行雙J輸尿管支架管引流；妊娠期闌尾炎時，及時手術(shù)可改善母嬰預(yù)后；而產(chǎn)科問題常表現(xiàn)是否需要終止妊娠、清宮、切除子宮、切口引流等，及時盡早地發(fā)現(xiàn)感染灶，積極處理有助于感染的控制，有效提高患者的治愈率。（四）病毒性膿毒癥的治療SOMANZ指南（2017版）推薦使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑。在體內(nèi)外灌注研究中，神經(jīng)氨酸酶抑制劑對胎盤屏障透過率較低，為母體濃度的1%14%。孕婦早期接受抗病毒治療（開始時間2 d）可減少約84%的ICU入住率。奧司他韋（治療劑量：75 mg，2次/d，共5 d）是

10、妊娠期首選藥物。（五）液體管理美國母胎醫(yī)學(xué)會指南（2019版）建議在膿毒癥并發(fā)低血壓或疑似器官灌注不足的情況下早期給予12 L晶體溶液。初始液體復(fù)蘇后，應(yīng)通過動態(tài)容量反應(yīng)性評估指導(dǎo)進(jìn)一步的液體治療。首先仍考慮晶體液，推薦劑量為30 ml/kg，但對于妊娠期可能并不合適，因為此時膠體滲透壓較低，心肌水腫、肺水腫、腦水腫、腸水腫的風(fēng)險增高。脈壓變化的確定是通過分析動脈線路的波形來完成的，不應(yīng)受妊娠影響，但它僅在接受正壓、控制性機械通氣且處于竇性心律的鎮(zhèn)靜個體中是可靠的。如果脈壓隨呼吸周期變化超過13%，則認(rèn)為患者具有容量反應(yīng)性。床旁超聲也已用于通過測量呼吸時下腔靜脈的直徑來識別液體反應(yīng)性（下腔靜脈

11、直徑2.0 cm，隨著呼吸周期的變化幅度縮小，表明患者液體已補足）。該技術(shù)最常用于接受機械通氣的患者，尚未在妊娠期得到驗證。（六）血管活性藥物和正性肌力藥對于沒有容量反應(yīng)性或肺水腫風(fēng)險較高的患者，應(yīng)盡早使用血管活性藥物維持血壓，保證器官灌注，目前雖缺乏大劑量臨床研究證明去甲腎上腺素對胎兒的安全性，但孕產(chǎn)婦膿毒癥仍推薦使用去甲腎上腺素為首選升壓藥物。對于感染中毒癥狀較嚴(yán)重的患者，可使用糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊治療。若存在心肌功能障礙或持續(xù)低灌注時，可選用正性肌力藥，如多巴酚丁胺，以增加心排血量，維持循環(huán)穩(wěn)定。推薦非妊娠個體的目標(biāo)MAP為65 mmHg，若臨床沒有低灌注表現(xiàn)，妊娠期可接受偏低的血壓。五

12、、膿毒癥孕婦分娩時機選擇SOMANZ指南（2017版）推薦終止妊娠與否主要取決于：（1）是否存在宮內(nèi)感染；（2）感染的性質(zhì)來源及抗感染治療的效果；（3）孕齡和胎兒宮內(nèi)狀況。膿毒癥并不是終止妊娠的指標(biāo)，對于孕齡偏小無宮腔感染者，積極治療膿毒癥以延長孕齡；如發(fā)現(xiàn)感染來自宮腔，無論孕齡如何，則需要及時終止妊娠，胎兒若處于圍存活期，在嚴(yán)密監(jiān)測母嬰安全的情況下，盡量完成糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟。同時應(yīng)邀請產(chǎn)科、新生兒科、麻醉科及重癥醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科共同制定終止妊娠的時機和方法，做好相應(yīng)的應(yīng)急準(zhǔn)備，增加母嬰存活概率。六、膿毒癥孕產(chǎn)婦的母嬰結(jié)局孕產(chǎn)婦膿毒癥可導(dǎo)致早產(chǎn)、死胎等各種不良的孕產(chǎn)結(jié)局，有研究報道，母體病死率為1.0%4.6%。愛爾蘭的一