p2痛覺(jué)產(chǎn)生的基礎(chǔ)理論知識(shí)

1、痛和鎮(zhèn)痛Pain and Pain Relief教師：王韻北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)生物學(xué)系Email: Website:NRI. 王韻第一頁(yè)，共七十五頁(yè)。概述痛覺(jué)痛覺(jué)調(diào)制疼痛的治療 痛和鎮(zhèn)痛Pain and Pain Relief王韻第二頁(yè)，共七十五頁(yè)。概述 Introduction 疼痛的概念 Concepts of pain IASP: pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue dam

2、age, or described in terms of such damage疼痛是與現(xiàn)實(shí)的或可能的組織損傷有關(guān)的一種不愉快的感覺(jué)性和情緒性體驗(yàn)包括痛感覺(jué)和痛反響傷害性感受nociception和痛覺(jué)pain是人類對(duì)疼痛的感覺(jué)，是人類所特有的王韻第三頁(yè)，共七十五頁(yè)。概述 Introduction 痛覺(jué)：發(fā)生在軀體某一局部的厭惡和不愿忍受的感覺(jué)，屬于知覺(jué)范疇，發(fā)生在腦的高級(jí)部位，尤其是大腦皮層，是人獨(dú)有的傷害性感受：CNS對(duì)傷害性感受器激活而引起的傳入信息的反響和加工，以提取組織損傷的信息，它可以發(fā)生在CNS的各個(gè)水平，從低等動(dòng)物到人均有兩者之間有時(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格的相關(guān)性由于痛覺(jué)是意識(shí)水平的感覺(jué)

3、，我們無(wú)法確定動(dòng)物是否具有痛覺(jué)，只能觀察其對(duì)傷害性刺激的行為反響。因而在描述動(dòng)物時(shí)傷害性感受取代疼痛王韻第四頁(yè)，共七十五頁(yè)。Pain Reaction:是傷害性刺激所產(chǎn)生的軀體和內(nèi)臟反響，往往與自主神經(jīng)活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)反射、心理和情緒反響交織在一起，從人到低等動(dòng)物都有。Local reaction：受到傷害性刺激的局部出現(xiàn)血管擴(kuò)張，組織水腫Systemic reaction：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與下，機(jī)體對(duì)傷害性刺激做出的有規(guī)律的應(yīng)答B(yǎng)ehavior reaction：在高級(jí)腦部參與下，機(jī)體對(duì)傷害性刺激做出的躲避、對(duì)抗、攻擊等整體行為，帶有強(qiáng)烈的情緒色彩王韻第五頁(yè)，共七十五頁(yè)。痛覺(jué)的特性復(fù)合感覺(jué) 復(fù)雜的

4、心理活動(dòng) 具有“經(jīng)驗(yàn)的屬性 Complex perceptionExperience Complicated psychology痛覺(jué)的意義及危害王韻第六頁(yè)，共七十五頁(yè)。American people spend 1/3 of total medical budget for pain relievingOne in three Australian households has one or more members in chronic painOf them 45% complaining severe to unendurable pain that has been present

5、for more than 3 years How do we really percept pain from the brain remains unknown王韻第七頁(yè)，共七十五頁(yè)。Cancer Associated PainAs advances in cancer detection and therapy are extending the life expectancy of cancer patients, there is an increasing focus on improving patients quality of life Pain is the first s

6、ign of cancer of many patients, 30-50% of all cancer patients will experience moderate to severe painCancer can cause pain at any time during the course of the disease, but the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages 75-95% of patients with metastatic or advanced-

7、stage, cancer will experience significant amounts of cancer induced painThe current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect, 45% of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control王韻第八頁(yè)，共七十五頁(yè)。疼痛的分類無(wú)統(tǒng)一的疼痛分類方法疼痛的臨床表現(xiàn)分：刺痛、灼痛、酸痛、脹痛及絞痛。根據(jù)疼痛發(fā)生時(shí)程分：急性痛及慢性痛根據(jù)疼痛的神經(jīng)生理機(jī)制：傷害性痛及非傷

8、害性疼痛根據(jù)疼痛發(fā)生部位分：末梢性疼痛(淺表痛、深部痛、牽涉痛)、 中樞性疼痛及精神性疼痛無(wú)明確病變部位根據(jù)疼痛的作用分：生理性疼痛和病理性疼痛根據(jù)疼痛的病因分：癌性痛和關(guān)節(jié)炎痛等對(duì)于臨床而言，病理性疼痛是主要研究方向，根據(jù)起因的不同 又可以分為炎癥性痛和神經(jīng)病理痛，它們?cè)谲|體和內(nèi)臟組織 均能產(chǎn)生炎癥性痛：指的是創(chuàng)傷、細(xì)菌或病毒感染以及外科手術(shù)引起的 外周組織損傷所產(chǎn)生的疼痛，包括痛覺(jué)過(guò)敏、觸誘發(fā)痛 自發(fā)痛和激發(fā)痛神經(jīng)病理痛：創(chuàng)傷、感染或代謝病引起的神經(jīng)損傷而產(chǎn)生的疼痛王韻第九頁(yè)，共七十五頁(yè)。臨床研究方法：病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和疼痛的量表測(cè)評(píng) 病史采集：主要分析病人主訴，最關(guān)鍵的是疼痛的位置、

9、劇烈程度、疼痛特點(diǎn)以及間歇時(shí)間，其次是疼痛加重 和緩解的因素以及疼痛發(fā)作時(shí)的周圍環(huán)境。疼痛劇烈程度 的評(píng)估有三種方法：口頭描述評(píng)分法、數(shù)字分級(jí)評(píng)分法 視覺(jué)模擬評(píng)分法 神經(jīng)系統(tǒng)檢查：包括臨床體征檢查和神經(jīng)生理學(xué)檢查 臨床體征檢查通過(guò)特定的神經(jīng)試驗(yàn)進(jìn)行如直腿抬高試驗(yàn)、 跟腱反射、霍夫曼氏征等 神經(jīng)生理檢查可以通過(guò)肌電圖、體感誘發(fā)電位及光電刺激 來(lái)進(jìn)行 用于臨床疼痛測(cè)評(píng)的量表有多種：應(yīng)用最廣泛的就是 ?麥克爾疼痛?問(wèn)卷MPQ、?簡(jiǎn)明疼痛量表?、 ?Westhaven-Yale多參量疼痛量表?、 ?多參量情感和疼痛調(diào)查MAPS?Methods for the Study of Pain王韻第十頁(yè)，共七

10、十五頁(yè)。Pain perception threshold 痛感覺(jué)閾：受試者用語(yǔ)言報(bào)告有痛覺(jué)時(shí)所受到的最小刺激量耐痛閾 (pain tolerance threshold)：測(cè)定受試者能耐受的最大的傷害性刺激量痛感受性范圍：痛耐受閾與痛閾的差值Methods for the Study of Pain王韻第十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方法 理想的慢性痛動(dòng)物模型應(yīng)該滿足以下要求： 致痛原因近似臨床實(shí)際情況 動(dòng)物的疼痛行為反響及逃避疼痛刺激的反射 活動(dòng)與某種和某些慢性疼痛病癥相似，可以 客觀檢測(cè) 便于進(jìn)行疼痛發(fā)生機(jī)制的分析研究 模型制備簡(jiǎn)便，成功率高M(jìn)ethods for the Study

11、of Pain王韻第十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方法 研究中常用的動(dòng)物模型是： 慢性結(jié)扎損傷模型：模擬臨床的神經(jīng)病理性 痛模型，表現(xiàn)為自發(fā)痛、痛敏及痛覺(jué)異常。動(dòng)物的異常 痛行為在術(shù)后5-7天開(kāi)始出現(xiàn)，10-14天開(kāi)展到最嚴(yán)重， 約2個(gè)月消失并代之以感覺(jué)遲鈍。 背根結(jié)慢性壓迫動(dòng)物模型：在產(chǎn)生痛敏和痛覺(jué)異常的同 時(shí)，仍保存外周神經(jīng)的傳入和傳出功能，與臨床椎間孔 狹窄和椎間盤突出出現(xiàn)的腰背痛及坐骨神經(jīng)痛類似。術(shù) 后2天即可出現(xiàn)自發(fā)痛和痛覺(jué)過(guò)敏 炎癥痛模型：有皮膚炎癥痛、關(guān)節(jié)炎痛、實(shí)驗(yàn)性肌痛和 手術(shù)創(chuàng)傷痛Methods for the Study of Pain王韻第十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。Metho

12、ds for the Study of Pain 多發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型：與人關(guān)節(jié)炎類似?？沙掷m(xù)幾個(gè)月 福爾馬林(甲醛)皮膚炎癥痛模型： 各種病癥普遍分為兩個(gè)時(shí)相：急性相或第一相：前5分鐘。之后有5-10分鐘的間歇 化學(xué)刺激直接激活傷害性感受器持續(xù)相或第二相：1560分鐘包括組織炎癥致痛機(jī)理甩尾反射痛模型實(shí)驗(yàn)痛：用輻射熱或機(jī)械壓力刺激 大鼠尾部，通過(guò)測(cè)量甩尾潛伏期來(lái)檢測(cè)傷害性反響的 嚴(yán)重性王韻第十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。Methods for the Study of PainNoceciption Threshold 痛反響閾： 引起軀體反射屈肌反射、甩頭、甩尾、嘶叫 和內(nèi)臟反響血壓、脈搏、瞳孔、呼吸、

13、血管容積、皮膚電 反射、皮膚溫度等所需的最小刺激量Electrophysiological index 電生理學(xué)指標(biāo)：在傳導(dǎo)痛覺(jué)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路上或神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)記錄傷害性刺激的電變化，具有反響潛伏期較長(zhǎng)，呈高頻長(zhǎng)串放電，對(duì)連續(xù)給予的傷害性刺激無(wú)適應(yīng)并可被嗎啡鎮(zhèn)痛藥所抑制等特性Non-invasive methods 無(wú)創(chuàng)測(cè)定方法: PET, fMRI王韻第十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。傷害性感受器 nociceptors概念背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglia, TG)中，感受和傳遞傷害性沖動(dòng)的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的外周局部分類及特性 高

14、閾值機(jī)械感受器 high threshold mechanoreceptor, HTM: 只對(duì)傷害性機(jī)械刺激發(fā)生反響 多覺(jué)痛型感受器 polymodal nociceptor, PMN 對(duì)一種以上的傷害性刺激發(fā)生反響損傷性刺激引起傷害性感受器興奮 痛覺(jué)王韻第十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。兩類皮膚痛感受器的特征HTMPMN神經(jīng)纖維類別AdC傷害性機(jī)械性刺激+熱傷害性刺激0+化學(xué)性刺激0+感受野大而散在小而局限+：有反響； 0: 無(wú)反響王韻第十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。損傷組織釋放的致痛化學(xué)物質(zhì)的來(lái)源： 直接從損傷細(xì)胞中溢出的，如K+、H+、histamine、ACh、5HT和ATP等 在局部由損傷細(xì)胞的酶促合成的

15、物質(zhì)，或通過(guò)血漿 蛋白及白細(xì)胞游走帶入到損傷區(qū)的物質(zhì)。緩激肽(BK) 和花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，如前列腺素和白細(xì)胞三烯 (leukotrienes) 由傷害性感受器本身釋放的致痛物質(zhì)，如substance P 神經(jīng)細(xì)胞及免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子：EGF, IL-1, IL- 8, TNFFig1激活傷害性感受器的致痛物質(zhì)王韻第十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。致痛物質(zhì)激活傷害性感受器的方式：直接作用：損傷組織釋放K+和合成緩激肽直接 興奮傷害性感受器的末梢間接作用：a.通過(guò)引起血管舒張和組織水腫，增加致痛物質(zhì) 的積累b.促使其他致痛物質(zhì)的合成釋放，產(chǎn)生協(xié)同作用 致痛物質(zhì)激活傷害性感受器的機(jī)制：引起初級(jí)傳入末梢去

16、極化使感受器興奮，換能機(jī)制，化學(xué)信號(hào)變?yōu)殡娦盘?hào)。具有多種換能機(jī)制 Fig1王韻第十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。感覺(jué)神經(jīng)元化學(xué)信號(hào)傳遞機(jī)制：配體門控通道，傳遞神經(jīng)的興奮和抑制。msG蛋白偶聯(lián)的受體，主要參與信號(hào)調(diào)制。smin分別是酪氨酸激酶受體和細(xì)胞內(nèi)甾體型受體，影響基因復(fù)制。Hr痛覺(jué)的傳入神經(jīng)纖維 (1)細(xì)的有髓鞘A傳入纖維：傳導(dǎo)“機(jī)械性感受器的興奮，產(chǎn)生刺痛(2)無(wú)髓鞘傳入纖維 (C纖維)：傳導(dǎo)的多覺(jué)感受器的興奮，產(chǎn)生灼痛 Fig.2DRG, TGperipheral mechanism王韻第二十頁(yè)，共七十五頁(yè)。脊髓背角是軀干、四肢痛覺(jué)信號(hào)處理的初級(jí)整合中樞 A和C傷害性感受器的傳入纖維由背根經(jīng)李騷氏

17、束進(jìn)入背角皮膚的A傳入纖維終止在I、V、X層傳導(dǎo)傷害性感受的C傳入纖維終止在IIo層對(duì)非傷害性刺激反響的低閾值機(jī)械感受器的 C纖維終止在第IIi層傳遞非傷害性信息的A傳入纖維終止在IIIV層內(nèi)臟傳入纖維主要投射到I、IIo、V和X層肌肉傳入主要在I和V層的外側(cè)部 痛覺(jué)的初級(jí)整合中樞 Fig3Primary central integration 王韻第二十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。 P物質(zhì)和興奮性氨基酸介導(dǎo)傷害性初級(jí)傳入向背角傳遞 P物質(zhì)作為傷害性信息傳遞信使的條件 (1)突觸前神經(jīng)元含P物質(zhì) 小的背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是傷害性感受器，其中20% 含有P物質(zhì) P物質(zhì)存在于C纖維中，P物質(zhì)及谷氨酸共存于終 止在

18、II層的同一初級(jí)傳入末梢中 (2)儲(chǔ)存：P物質(zhì)儲(chǔ)存在大的致密囊泡中 (3)傷害性刺激可引起SP在脊髓的釋放 (4)P物質(zhì)及其受體拮抗劑可影響脊髓傷害性信息的傳遞 Nociceptive transmitters 王韻第二十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。興奮性氨基酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的條件(1) 突觸前神經(jīng)元含谷氨酸小的背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中70%含有谷氨酸。谷氨酸在A、A和C纖維末梢中均存在，谷氨酸和P物質(zhì)共存于終止在II層的同一初級(jí)傳入末梢中。(2)儲(chǔ)存：谷氨酸儲(chǔ)存在小清亮囊泡中(3)釋放：傷害性刺激及致痛物質(zhì)可引起谷氨酸的釋放。(4)谷氨酸受體沖動(dòng)劑及拮抗劑均可影響傷害性信息的傳遞：谷氨酸的不同受體亞

19、型(NMDA和非NMDA受體)，在脊髓痛覺(jué)信息傳遞中均發(fā)揮重要作用，王韻第二十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。Glutamate release from C-fiberPostsynaptic NMDA receptorSubstance P release from C-fiberEnhance and prolong the actions of glutamateDistinct Physiological Actions on Postsynaptic NeuronsPostsynaptic AMPA receptorShort termLong term王韻第二十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。The Ran

20、ge of Action of the Two Classes of Transmitters DifferGlutamate are confined to postsynaptic neurons in the immediate vicinity of the synaptic terminal as a result of the efficient reuptake of amino acids into glial cells or nerve terminalsNeuropeptides (including substance P) can diffuse considerab

21、le distance from their site of release because there is no specific reuptake mechanism-influence many postsynaptic dorsal horn neurons 王韻第二十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。脊髓背角傳遞痛覺(jué)信息的遞質(zhì)系統(tǒng)短時(shí)程反響的興奮性氨基酸系統(tǒng)，由非NMDA受體介導(dǎo)P物質(zhì)與興奮性氨基酸共存的長(zhǎng)時(shí)程反響系統(tǒng)，由P物質(zhì)受體和NMDA受體共同介導(dǎo)Summary王韻第二十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。脊髓背角神經(jīng)元的類型 分類 依功能分為：投射神經(jīng)元:傳遞傷害性信息到高級(jí)中樞興奮性中間神經(jīng)元: 中繼傷害

22、性傳入到其它神經(jīng) 元(投射神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)的抑制性中間神經(jīng)元: 控制傷害性信息傳遞的 根據(jù)對(duì)不同刺激的反響非傷害性神經(jīng)元: 僅對(duì)非傷害性刺激反響的特異傷害性感受神經(jīng)元: 僅對(duì)傷害性刺激反響的非特異傷害性感受神經(jīng)元: 對(duì)傷害性和非傷害性 刺激均反響的王韻第二十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。根據(jù)反響的性質(zhì)分 非特異傷害性感受神經(jīng)元：廣動(dòng)力范圍(WDR)神經(jīng)元、2類神經(jīng)元(class 2)、會(huì)聚神經(jīng)元、多型(polymodal, multimodal)和多覺(jué)(multireceptive)神經(jīng)元 特異傷害性感受神經(jīng)元：第5類(class 5)、高閾 值、3類(class 3)和傷害性感受神經(jīng)元王

23、韻第二十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。非特異傷害性感受神經(jīng)元 分布：廣泛而大量分布在背角IVVI層，其中大多數(shù)在第V層，此外在I、X、VII和VIII層也有分布反響型式：被多種刺激激活，反響型式依賴于刺激強(qiáng)度a.刺激外周傳入神經(jīng)形成典型的兩串反響：早反響和遲反響，占背角神經(jīng)元總數(shù)的50%70%b.重復(fù)刺激C纖維引起的“windup現(xiàn)象，說(shuō)明發(fā)放有明顯的時(shí)間總和作用c.會(huì)聚現(xiàn)象：可能是產(chǎn)生牽涉性痛的脊髓機(jī)制之一王韻第二十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。特異傷害性感覺(jué)神經(jīng)元 分布：主要分布在背角I層，少量在V層，分類：a僅對(duì)傷害性機(jī)械刺激產(chǎn)生反響b.對(duì)傷害性機(jī)械和熱刺激均產(chǎn)生反響特征：a.選擇性被A和C傳入激活，接受來(lái)自皮

24、膚和內(nèi)臟傳入的會(huì)聚。b.沒(méi)有或很少有自發(fā)放電，感受野較小。c.重復(fù)刺激神經(jīng)或傷害性熱照射皮膚后，神經(jīng)元反響閾值明顯降低，出現(xiàn)敏感化。功能：王韻第三十頁(yè)，共七十五頁(yè)。判斷這兩類投射神經(jīng)元是否具有傳導(dǎo)痛覺(jué)信息的機(jī)能的標(biāo)準(zhǔn)這些神經(jīng)元是否對(duì)傷害性刺激反響？刺激這些神經(jīng)元是否產(chǎn)生痛覺(jué)？它們是否投射到司傷害性信息加工的脊髓以上結(jié)構(gòu)去？這些神經(jīng)元的傷害性反響的減弱是否伴隨產(chǎn)生疼痛的緩解？ *非特異性傷害性感受器在痛強(qiáng)度分辨中起重要的作用；而特異性傷害性感受器在痛覺(jué)的空間定位和感覺(jué)性質(zhì)的分辨中起主導(dǎo)作用王韻第三十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。1.脊丘束(spinothalamic tracts, STT) ：和刺痛形成有

25、關(guān) 2.脊網(wǎng)束(spinoreticulal tract, SRT)：和灼痛慢痛所 伴隨的強(qiáng)烈情緒反響有關(guān) 3.脊中腦束(spinomesercephalon tracts, SMT)： 4.脊頸束(spinocervicalis tract, SCT)：為傳導(dǎo)痛覺(jué)信息的主要通路5.背柱突觸后纖維束(dorsal column postsynaptic tracts,PSDC)：C傳入末梢可能與其形成單突觸聯(lián)系 6.脊髓下丘腦束(spinohypothalamic tract)：它參與介導(dǎo)傷害性刺激引起的自主、神經(jīng)內(nèi)分泌和情緒反響 脊髓傷害性信息上行傳導(dǎo) Fig.4王韻第三十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。

26、丘腦是最重要的痛覺(jué)整合中樞(1)丘腦外側(cè)核群神經(jīng)元：司痛覺(jué)分辨的功能(2)丘腦髓板內(nèi)核群神經(jīng)元：可能主要行使痛覺(jué)情緒 反響功能 大腦皮層參與痛覺(jué)的整合作用刺激皮層有時(shí)會(huì)感到疼痛損傷后中央?yún)^(qū)可減輕疼痛癲癇先兆有時(shí)伴有疼痛皮層損傷能產(chǎn)生類似丘腦痛的病癥脊髓以上水平的痛覺(jué)整合中樞王韻第三十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。傷害性刺激致痛物質(zhì)釋放傷害性感受器將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)傳入神經(jīng)(Ad和C纖維) 釋放痛信號(hào)傳遞物質(zhì)(P物質(zhì)，谷氨酸) 脊髓特異性及非特異性傷害性神經(jīng)元傷害性信息脊髓各種傳導(dǎo)束丘腦大腦皮層感覺(jué)區(qū)痛覺(jué)痛覺(jué)產(chǎn)生過(guò)程王韻第三十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。痛覺(jué)過(guò)敏(hyperalgesia)：對(duì)傷害性刺激敏感性的增

27、強(qiáng)和反響閾的降低原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏：發(fā)生在損傷部位皮膚，其原因是傷害性感受器敏感性增強(qiáng)和閾值降低繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏在損傷區(qū)周圍皮膚，包括兩個(gè)感覺(jué)成分：痛覺(jué)過(guò)敏：由機(jī)械傷害性感受器誘發(fā)的痛強(qiáng)度的增大， 觸誘發(fā)痛(allodynia)：低閾值機(jī)械感受器誘發(fā)的感覺(jué)模式由觸到痛的變化，是在病理?xiàng)l件下非傷害性刺激非損傷區(qū)皮膚引起的疼痛。這種非正常痛覺(jué)是低閾值初級(jí)傳入活動(dòng)的結(jié)果。A傳入像一個(gè)開(kāi)關(guān)，由傳導(dǎo)非傷害性信息狀態(tài)轉(zhuǎn)向傳導(dǎo)傷害性信息狀態(tài) 痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)異常 王韻第三十五頁(yè)，共七十五頁(yè)?！巴从X(jué)過(guò)敏產(chǎn)生機(jī)制外周傷害性感受器的敏感化：如傷害性感受器夸大對(duì)傷害性刺激的反響、異位神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生、異常的交感性作用和寂靜傷

28、害性感受器的激活等外周異常傳入引起的脊髓和中樞痛敏神經(jīng)元反響性的增強(qiáng)和抑制性神經(jīng)元活動(dòng)的阻抑(去抑制)： 王韻第三十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。脊髓背角膠質(zhì)區(qū)(Substantia gelatinosa, SG，即II層)是痛覺(jué)調(diào)制的關(guān)鍵部位傷害性傳入主要終止在SG，它與SG中間神經(jīng)元、投射神經(jīng)元和腦干下行纖維形成局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)SG有豐富的經(jīng)典遞質(zhì)、神經(jīng)肽和其受體SG是傷害性信息傳入的第一站，是脊髓中神經(jīng)結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成最復(fù)雜的區(qū)域。因此，在這一關(guān)鍵部位壓抑痛覺(jué)信息顯然是最經(jīng)濟(jì)有效的。解釋痛覺(jué)傳遞和調(diào)制的“閘門控制學(xué)說(shuō)就是在上述根底上提出的脊髓傷害性信息傳遞的節(jié)段調(diào)制 痛覺(jué)調(diào)制王韻第三十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。閘

29、門控制學(xué)說(shuō) (gate control theory), Melzack and Wall內(nèi)容：該學(xué)說(shuō)主要集中在脊髓背角4類神經(jīng)元的相互作用 (1)無(wú)髓鞘的C傷害性傳入纖維 (2)有髓鞘的的Ab傳入纖維 (3)投射神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元 SG中的抑制性神經(jīng)元起著閘門的作用損傷引起C纖維緊張性活動(dòng)使閘門翻開(kāi), 痛信息迅速上傳，當(dāng)諸如輕揉皮膚等刺激興奮A傳入時(shí)，SG細(xì)胞興奮，從而關(guān)閉閘門，抑制T細(xì)胞活動(dòng)，減少或阻遏傷害性信息向中樞傳遞，使疼痛緩解Fig 5王韻第三十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。局部回路中GABA能和阿片肽能神經(jīng)元在節(jié)段性調(diào)制中起主要作用(1)氨基丁酸(GABA): GABA能神經(jīng)元參與對(duì)傷

30、害性信息傳遞的突觸前及突觸后調(diào)制背角IIII層有大量GABA神經(jīng)元，特別是IIi層的大多數(shù)島細(xì)胞是GABA能的，它們的軸突和含囊泡的樹(shù)突與C纖維終末球復(fù)合體中的C末梢形成軸突軸突型和樹(shù)突軸突型突觸 GABAA受體分布在整個(gè)脊髓，而GABAB主要集中在背角I、II層王韻第三十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。兩種GABA受體亞型的激活對(duì)初級(jí)傳入末梢作用的 離子機(jī)制也不一樣(突觸前機(jī)制):GABAA受體的激活增加背根節(jié)神經(jīng)元Cl電導(dǎo)而產(chǎn)生超極化GABAB受體激活使C傳入纖維的電壓依賴的Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+電導(dǎo)降低，K+通透性增加，減小傳入沖動(dòng)脈沖的寬度，減少遞質(zhì)的釋放突觸后機(jī)制：中樞神經(jīng)元超級(jí)化阿片肽 (1

31、)分布：背角膠質(zhì)區(qū)有大量腦啡肽能和強(qiáng)啡肽能中間神經(jīng)元 及阿片受體存在，并與傷害性傳入C纖維的分布頂峰重疊(2)阿片肽參與背角痛覺(jué)信息的調(diào)制 包括突觸前和突觸后機(jī)制 王韻第四十頁(yè)，共七十五頁(yè)。內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng) 腦高級(jí)中樞對(duì)背角傷害性信息傳遞的下行調(diào)制 PAG中縫大核網(wǎng)狀大細(xì)胞核外側(cè)網(wǎng)狀旁細(xì)胞核延髓NE核團(tuán)背外側(cè)索脊髓背角王韻第四十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。下行調(diào)制系統(tǒng)的遞質(zhì) (1)PAG:5HT、NT、SP、VIP、ENK、DYN和GABA(2)NRM:ENK、SP、SOM、TRH， 5HT和ENK以及5HT、SP和TRH共存(3)LC:NA、NPY、galanin (4)阿片肽 (5)5羥色胺(5H

32、T) (6)去甲腎上腺素(NA) 王韻第四十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。藥物鎮(zhèn)痛(1)局麻藥：應(yīng)用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)干阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，阻斷惡性循環(huán)(疼痛緊張或小血管平滑肌痙攣疼痛加劇)，改善微循環(huán)及抗炎癥作用藥物：普魯卡因、利多卡因及迪卡因周圍神經(jīng)阻滯交感神經(jīng)阻滯椎管內(nèi)阻滯疼痛的治療 疼痛治療原那么(1)阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)的產(chǎn)生、疼痛的傳遞和感知(2)激發(fā)體內(nèi)痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)的活動(dòng)王韻第四十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。非麻醉性鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 作用：解熱鎮(zhèn)痛，大多有抗炎抗風(fēng)濕作用。為外周作用，中等程度的鎮(zhèn)痛 使用范圍：對(duì)創(chuàng)傷性疼痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛均無(wú)效，但對(duì)慢性疼痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛，痛經(jīng)等效果好，優(yōu)點(diǎn)：

33、不產(chǎn)生欣快、無(wú)成癮性 機(jī)理：抑制體內(nèi)前列腺素合成 代表性藥物：阿斯匹林、非那西丁、保泰松、消炎痛、布洛芬(2)鎮(zhèn)痛藥：阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)通路，激發(fā)體內(nèi)痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)王韻第四十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。麻醉性鎮(zhèn)痛藥 具強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，為中樞作用，但易產(chǎn)生欣快感并易成癮代表性藥物：?jiǎn)岱?、可待?甲基嗎啡)、哌替啶、安那度、芬太尼、美散酮、鎮(zhèn)痛新、丁啡喃、曲馬多王韻第四十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。癌痛治療的三階梯原那么 癌痛直接由癌引起與癌癥有關(guān)與癌癥治療有關(guān)與癌無(wú)關(guān)牙痛、關(guān)節(jié)炎抗腫瘤止痛三階梯原那么：(1)輕度疼痛非阿片鎮(zhèn)痛藥：阿斯匹林、撲熱息痛等(2)按時(shí)服用第一階梯藥鎮(zhèn)痛效果不滿意或無(wú)效用第二階梯藥聯(lián)合用藥：可待因或

34、其它弱阿片藥：作用中樞非阿片鎮(zhèn)痛藥：作用外周適于中度疼痛患者(3)對(duì)劇烈鎮(zhèn)痛者首選強(qiáng)效阿片鎮(zhèn)痛藥如：?jiǎn)岱韧蹴嵉谒氖?yè)，共七十五頁(yè)。手術(shù)治療適合癌痛及非手術(shù)治療無(wú)效者 包括外周神經(jīng)切斷、脊神經(jīng)后根切斷術(shù)、脊髓局部切除術(shù)前外側(cè)束、前聯(lián)合切除、交感神經(jīng)切除術(shù)、三叉神經(jīng)根切斷王韻第四十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。2)CNS內(nèi)的許多結(jié)構(gòu)都參與了針刺鎮(zhèn)痛 背角腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(中縫核群、中央灰質(zhì)等)下丘腦(弓狀核、室旁核、視前區(qū)等)邊緣系統(tǒng)(扣帶回、杏仁核、伏核隔區(qū)等)尾核頭部、丘腦中央中核和大腦皮層前額皮層及體感區(qū)針刺激活這些結(jié)構(gòu)，一方面通過(guò)腦高級(jí)部位的神經(jīng)通路抑制丘腦痛敏神經(jīng)元的活動(dòng)，同時(shí)也通過(guò)PAG、中縫核群脊

35、髓背角的下行抑制系統(tǒng)阻滯背角的痛覺(jué)傳入王韻第四十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。刺激鎮(zhèn)痛(一)外周刺激鎮(zhèn)痛1.針刺鎮(zhèn)痛(1)針刺的外周傳入途徑： 針刺傳入主要由II和III類傳入纖維傳導(dǎo)，病人樂(lè)于接受的針刺激強(qiáng)度，一般主要興奮II和III類傳入，而非C類(2)針刺鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制：1)針刺鎮(zhèn)痛是由于不同感覺(jué)傳入的相互作用的結(jié)果 針刺信號(hào)和痛信號(hào)的相互作用至少包括三個(gè)網(wǎng)絡(luò)：發(fā)生在同一水平甚至同一核團(tuán)的直接的相互作用，如脊髓背角；抑制性調(diào)制通過(guò)局部回路間接作用于痛敏神經(jīng)元；針刺激活下行抑制系統(tǒng)，抑制背角痛敏神經(jīng)元傳遞王韻第四十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。3)腦內(nèi)有一些結(jié)構(gòu)對(duì)抗針刺鎮(zhèn)痛作用，如韁核藍(lán)斑系統(tǒng)4)針刺鎮(zhèn)痛是由腦內(nèi)

36、許多神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)聯(lián)合完成的a.阿片肽：主要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為：針刺可引起下丘腦、尾核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓等部位阿片肽的釋放不同的阿片肽在低頻(2Hz)和高頻(100Hz)電針鎮(zhèn)痛中作用不同，低頻電針激活脊髓中的腦啡肽能系統(tǒng)和腦內(nèi)的內(nèi)啡肽能系統(tǒng)，介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，損毀下丘腦弓狀核減弱低頻電針鎮(zhèn)痛，高頻電針鎮(zhèn)痛由脊髓強(qiáng)啡肽能系統(tǒng)介導(dǎo)，損毀腦橋的臂旁核減弱高頻電針鎮(zhèn)痛。王韻第五十頁(yè)，共七十五頁(yè)。阿片肽特異拮抗劑和阿片肽抗血清阻斷阿片受體的活動(dòng)，減弱針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)用肽酶抑制劑防止阿片肽的降解可加強(qiáng)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而給予蛋白合成抑制劑以減少阿片肽合成時(shí)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)也隨之減弱內(nèi)源性抗阿片物質(zhì)(如CCK)釋放增多

37、時(shí)可減弱針刺鎮(zhèn)痛王韻第五十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。阿片肽可能通過(guò)幾種途徑發(fā)揮作用：針刺傳入激活下丘腦弓狀核的內(nèi)啡肽系統(tǒng)，通過(guò)PAG下行沖動(dòng)抑制脊髓背角痛覺(jué)信息傳遞。針刺傳入直接激活脊髓背角的腦啡肽和強(qiáng)啡肽能神經(jīng)元，抑制痛敏神經(jīng)元的活動(dòng)。在與痛覺(jué)調(diào)制有關(guān)核團(tuán)內(nèi)的阿片肽和其他遞質(zhì)的相互作用參與針刺鎮(zhèn)痛過(guò)程。b.單胺類遞質(zhì)：針刺傳入既促進(jìn)5HT的合成，也加速其釋放和利用c.去甲腎上腺素神經(jīng)元系統(tǒng)在針刺鎮(zhèn)痛中有雙向作用其他：有資料說(shuō)明，ACh、DA、GABA、催產(chǎn)素(OT)、神經(jīng)降壓素(NT)和SP等也參與針刺效應(yīng)王韻第五十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。(二)跨皮電刺激神經(jīng)(TENS) 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的TENS的強(qiáng)度往往

38、只興奮A類纖維，這種強(qiáng)度的TENS使外周神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位的A波產(chǎn)生去同步，對(duì)傳導(dǎo)傷害性信息的C波沒(méi)有影響，但明顯減弱甚至完全抑制A和C傳入引起的背角神經(jīng)元的反響(三)中樞刺激鎮(zhèn)痛和應(yīng)激鎮(zhèn)痛1.背柱刺激 2.腦刺激3. 應(yīng)激鎮(zhèn)痛 王韻第五十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。Fig. 1王韻第五十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。Fig.2王韻第五十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。Fig.4王韻第五十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。Fig.5painMechanical, Chemical-electrical-chemical-electricalSPglutamate王韻第五十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。王韻第五十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。Fig.6Descending

39、 inhibitionPerception distinguish王韻第五十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。王韻第六十頁(yè)，共七十五頁(yè)。Pain has two opposite effects on our lifePain teaches us to avoid harmful situations; Elicits withdrawal reflexes from noxious stimuliExhorts us to rest an injured part of our bodyWithout pain will be a short lifeGoodVitalpain can be persis

40、tent or chronic such as inflammatory pain, neuropathic pain, psychogenic pain and cancer pain, it appears to serve no useful purpose,only makes patients miserableGet more pain will be a misery life, tooBadevil王韻第六十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。Cancer associated painAs advances in cancer detection and therapy are extendi

41、ng the life expectancy of cancer patients, there is an increasing focus on improving patients quality of life Pain is the first sign of cancer of many patients, 30-50% of all cancer patients will experience moderate to severe painCancer can cause pain at any time during the course of the disease, bu

42、t the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages 75-95% of patients with metastatic or advanced-stage, cancer will experience significant amounts of cancer induced painThe current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect, 45% of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control王韻第六十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。王韻第六十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。Peripheral mechanism of pain: second messengersPKC-independent pathway王韻第六十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。PLC BK2-receptorPIP2IP3DGCa2+iPKCbradykininGqVR1?PKC-dependent pathwayPeripheral mechanism of pain: second messengers王