阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇

1、阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第1頁目 錄1阿片類藥品特征概述2阿片受體與阿片類藥品3阿片類藥品體內(nèi)代謝4阿片類藥品臨床選擇阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第2頁一、影響阿片類藥品特征主要原因受體選擇和親和力藥品代謝分布（distribution）分布取決于心排出量，血漿蛋白結(jié)協(xié)力，藥品脂溶性生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）生物轉(zhuǎn)化取決于肝、血液、腎、腸、腦等功效，包含相反應(yīng)（氧化反應(yīng)）和相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）等排泄（excretion）排泄取決于藥品分子量、水溶性和腎臟功效阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第3頁二、阿片受體與阿片類藥品阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及

2、臨床選擇第4頁（一）受體定義在藥理學(xué)中“受體”（Receptor）被用來表示一類細(xì)胞大分子，它們與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞之間化學(xué)信號(hào)直接相關(guān)。能夠位于突觸前膜，也能夠位于突觸后膜，甚至線粒體中。配體（Ligard）：是能與受體特異性結(jié)合生物活性物質(zhì)內(nèi)源性配體是指體內(nèi)自有神經(jīng)遞質(zhì)、激素，或自體活性物外源性配體是指可與受體特異性結(jié)合化學(xué)物質(zhì)（藥品） 阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第5頁（二）受體特征特異性：受體與配體識(shí)別與分子大小、形狀、電荷、空間構(gòu)型、光學(xué)構(gòu)象等均相關(guān)系高親和力： 配體與受體結(jié)合特異性經(jīng)常見親和力高低來表示。普通來說，特異性越高，則親和力也越高，反之亦然。飽和性：受體數(shù)目是一定，因而受體與

3、配體結(jié)合劑量曲線理論上有飽和性，作用于同一受體配體間有競爭現(xiàn)象可逆性：配體和受體結(jié)合物能夠解離，解離后得到原配體而非代謝產(chǎn)物多樣性：同一受體可有各種亞型區(qū)域分布性：受體結(jié)構(gòu)與功效處于動(dòng)態(tài)改變中，同一受體可廣泛分布于不一樣組織細(xì)胞而產(chǎn)生不一樣效應(yīng)阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第6頁（三）受體分類離子通道受體G蛋白偶聯(lián)受體酶聯(lián)受體胞內(nèi)受體如：GABA受體、 5-HT受體如：阿片受體、腎上腺素能受體、 多巴胺受體，毒蕈堿樣受體如：胰島素受體、 細(xì)胞因子受體如：甾體樣受體 雌二醇受體阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第7頁（四）阿片受體為G蛋白偶聯(lián)受體S. G. F. Rasmussen, et al.

4、Nature, , (477)： 549.阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第8頁（五）阿片受體（亞型受體）功效受體作 用備注受體1脊髓上鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催乳素分泌受體激動(dòng)藥大量應(yīng)用時(shí)呼吸抑制常在止痛天花板效應(yīng)以前即抵達(dá)，故臨床上常認(rèn)為“受體激動(dòng)劑無天花板效應(yīng)”2呼吸抑制、欣快，瘙癢，縮瞳，抑制腸蠕動(dòng)，惡心嘔吐，依賴性受體（1、2、3）脊髓鎮(zhèn)痛，呼吸抑制，鎮(zhèn)靜，致幻受體激動(dòng)劑可能對(duì)內(nèi)臟痛有很好作用，也可能有很好抗驚厥效應(yīng)，同時(shí)能有效緩解瘙癢受體（1、2）脊髓鎮(zhèn)痛，平滑肌效應(yīng)，縮瞳，調(diào)控受體活性受體激動(dòng)劑與受體形成復(fù)雜二聚體等各種形式，在鎮(zhèn)痛中發(fā)揮作用OFQ受體（ORL1）參加運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿

5、系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)及痛覺調(diào)整孤啡肽在機(jī)體痛反應(yīng)、針刺鎮(zhèn)痛和機(jī)體對(duì)嗎啡產(chǎn)生耐受等方面起主要作用，但作用機(jī)制尚不明確，需深入研究。阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第9頁生物學(xué)效應(yīng)（%）（六）藥品-受體生物學(xué)效應(yīng)R+D RD 激動(dòng)藥個(gè)別激動(dòng)藥拮抗藥弱個(gè)別激動(dòng)藥激動(dòng)-拮抗藥藥品濃度010050D: Drug or endogenous ligand R: ReceptorDR: Drug-Receptor ComplexR下調(diào)（down regulation）上調(diào)（up regulation）阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第10頁（七）阿片受體激動(dòng)劑、拮抗劑和激動(dòng)拮抗劑受體作 用代表

6、藥品激動(dòng)劑受體激動(dòng)嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、芬太尼、舒芬太尼個(gè)別激動(dòng)劑對(duì)受體有個(gè)別激動(dòng)和個(gè)別拮抗作用（高受體親和力），對(duì)受體作用較弱，常表現(xiàn)為抑制作用丁丙諾啡激動(dòng)拮抗劑小劑量時(shí)激動(dòng)受體，大劑量時(shí)拮抗受體，同時(shí)興奮受體（不適合癌痛治療）布托啡諾、地佐辛、噴他佐辛納爾布啡拮抗劑與受體親和力高，對(duì)四種阿片受體都有拮抗作用，對(duì)受體拮抗作用是受體2倍，是受體15倍納洛酮，納曲酮，甲基納曲酮阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第11頁（八）阿片類藥品受體親和力藥品受體受體受體OFQ受體嗎啡morphine+/-+-氫嗎啡酮Hydromorphone+（1R）+/-+羥考酮Oxycodone+芬太尼fentanyl

7、+舒芬太尼Sufentanil+美沙酮Methadone+NMDAR阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第12頁（九）阿片類藥品藥理作用藥品鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)咳便秘呼吸抑制嘔吐軀體依賴嗎啡morphine+羥考酮Oxycodone+芬太尼fentanyl+美沙酮Methadone+丁丙諾啡Buprenorphine+阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第13頁三、阿片類藥品代謝阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第14頁（一）阿片類藥品分布概述：藥品理化性質(zhì)決定非離子化百分比阿片類藥品呈弱堿性，溶于溶液時(shí)解離為質(zhì)子化和游離堿（非離子）成份，其相對(duì)百分比取決于pH和pKa，游離堿脂溶性較高脂溶性高脂溶性有利于阿片類藥品轉(zhuǎn)

8、運(yùn)蛋白結(jié)協(xié)力非離子化、未結(jié)合藥品易向組織彌散脂溶性和蛋白結(jié)協(xié)力影響阿片類藥品起效速度阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第15頁（一）阿片類藥品分布常見阿片類藥品分布特征藥品生物利用度（%）蛋白結(jié)協(xié)力脂溶性（辛醇/水比率，%）表觀分布容積（L/Kg）血漿白蛋白結(jié)合率（%）a1-酸性蛋白結(jié)合率（%）嗎啡403040-14羥考酮60874045-1.42.6美沙酮4199（80）60-90（86）8011748（6）芬太尼（TDS）N/A844479946芬太尼肌注：6784447994.1（癌癥病人AAG濃度差3倍）阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第16頁（二） 阿片類藥品生物轉(zhuǎn)化1.常見阿片類藥品轉(zhuǎn)化

9、（依賴于P450）相反應(yīng)CYP3A4去甲芬太尼芬太尼羥考酮去甲羥考酮去甲羥嗎啡酮羥嗎啡酮CYP2D6CYP2D6CYP3A474%2.9%CYP3A421%（UGT） and OXYMORPOL阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第17頁（二） 阿片類藥品生物轉(zhuǎn)化1.常見阿片類藥品轉(zhuǎn)化（不依賴于P450，UGT2B7）相反應(yīng)M3G：有拮抗鎮(zhèn)痛作用；輕易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用：痛覺過敏、痛覺異常和肌陣攣M6G：腎功效不全患者M(jìn)6G增多，與過分鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功效失調(diào)癥狀及嘔吐、呼吸抑制相關(guān)阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第18頁（三） 阿片類藥品排泄常見阿片類藥品排泄經(jīng)膽汁排泄藥品常有較高分子量和較高蛋白結(jié)協(xié)力

10、，具備親水性和親油性；經(jīng)腎排泄藥品血漿蛋白結(jié)協(xié)力低，水溶性高，分子量較小。分子量低于350D可經(jīng)尿排泄，350450D經(jīng)膽汁和經(jīng)尿都有排泄，大于450850D物質(zhì)只能經(jīng)膽汁排泄。Klaassen證實(shí)，膽汁和尿液排泄分界是500D。藥品腎臟膽汁、糞便其它嗎啡結(jié)合嗎啡55% 64%游離嗎啡+去甲嗎啡10%10%，肝腸循環(huán)延長藥理作用乳汁（透胎盤）羥考酮主要以以結(jié)合態(tài)從尿中排泄游離型去甲羥考酮和羥考酮乳汁（透胎盤）美沙酮去甲美沙醇和二去甲美沙醇（20%50%）；原形藥小于10%其中，L5.2%1.9%；S2.8%2.1%；吡咯代謝物，糞便（10%45%）分娩禁用：胎兒染色體變異，死胎和未成熟新生兒芬

11、太尼（TDS）代謝產(chǎn)物約75%，原形少于10%。9%以代謝產(chǎn)物形式膽汁排泄入糞便乳汁（透胎盤）芬太尼代謝產(chǎn)物約75%，原形少于10%。9%以代謝產(chǎn)物形式膽汁排泄入糞便乳汁（透胎盤）阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第19頁四、阿片類藥品臨床選擇阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第20頁阿片類藥品給藥路徑口服給藥：是簡單、接收度高、比較安全和較易滴定劑量給藥路徑。應(yīng)注意藥品可能首先與胃腸道受體結(jié)合，并有肝臟首過效應(yīng)。嗎啡生物利用度約25-30%，羥考酮約60%，曲馬多約90-100%。經(jīng)皮給藥：芬太尼透皮貼劑和丁丙諾啡透皮貼劑，因藥品脂溶性高，分子量小，無皮下代謝和局部刺激，前者用于癌痛和非癌痛治療，后

12、者用于非癌痛治療。芬太尼透皮貼劑便秘發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服給藥是主要特點(diǎn)。阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第21頁阿片類藥品給藥路徑注射給藥：靜脈給藥應(yīng)用最廣泛，輕易滴定劑量。皮下給藥方法簡便，可在家庭使用。肌肉給藥血藥濃度改變大，除哌替啶外，極少采取。經(jīng)粘膜給藥：芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾和丁丙諾啡等高脂溶性阿片藥品可經(jīng)過口腔、鼻腔、眼結(jié)膜和直腸粘膜給藥，應(yīng)用于癌痛突發(fā)痛治療和小兒術(shù)前或診療性操作，無肝臟首過作用和胃腸道受體選擇性結(jié)合優(yōu)點(diǎn)。阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第22頁阿片類藥品給藥路徑病人自控鎮(zhèn)痛：是患者感覺疼痛時(shí)按壓止痛泵開啟健，自行向體內(nèi)注射預(yù)定藥品劑量方法。應(yīng)設(shè)置負(fù)荷劑量（快速到達(dá)治

13、療窗濃度），背景劑量（維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛），沖擊劑量（控制暴發(fā)痛或補(bǔ)充基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛不足），鎖定時(shí)間（待沖擊量達(dá)峰作用后，患者才能有效開啟再次給藥）?？煞譃镻CIA、PCEA、PCSA和PCNA。阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第23頁阿片藥品不一樣給藥路徑比較給藥路徑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)口服使用方便能夠連續(xù)釋放（如緩、控釋制劑）有肝臟首過效應(yīng), 生物利用度低經(jīng)皮給藥防止首過效應(yīng)，延長作用時(shí)間，降低用藥次數(shù)，可隨時(shí)終止給藥，無創(chuàng)，患者依從性好吸收受皮膚溫度影響靜脈注射起效非?？煸试S準(zhǔn)確地調(diào)整劑量(PCA）生物利用度高很有侵入性，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，給藥復(fù)雜，有發(fā)生全身感染危險(xiǎn)，不適適用于長久治療肌肉、皮下注射起效快，生

14、物利用度比口服好，低于靜脈給藥有侵入性，注射疼痛血藥濃度受注射部位血流速度、pH等影響；加速耐藥，增加成癮風(fēng)險(xiǎn)直腸給藥生物利用度比口服高吸收受腸道狀態(tài)影響，使用不方便，社會(huì)接收程度有限，使用方式影響其結(jié)果，長久用藥有腸道粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)舌下給藥起效快作用時(shí)間短，不適適用于長久治療阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第24頁肝、腎功效不全者阿片類藥品選擇概述肝臟是阿片藥品最主要代謝器官，大個(gè)別阿片類藥品主要經(jīng)過尿液排泄不論是原發(fā)性還是繼發(fā)性肝、腎功效不全，在使用阿片藥品治療癌痛時(shí)都會(huì)變得異常復(fù)雜藥品去除率大幅改變藥品原型及活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生和蓄積藥品本身或者活性代謝產(chǎn)物直接毒性癌痛患者肝、腎功效不全發(fā)生率高

15、阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第25頁肝、腎功效不全者阿片類藥品選擇肝臟攝取率（01）之間0：肝臟不能代謝藥品，1.0：經(jīng)過一次代謝就能夠代謝整個(gè)藥品0.7：高攝取率0.30.7：中等攝取率0.3：低攝取率藥品肝臟攝取率嗎啡0.76羥考酮0.7 (?) 美沙酮0.3芬太尼（TDS）0.81.0舒芬太尼1.0Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. ;39(8):34-38.阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第26頁肝、腎功效不全者阿片類藥品選擇肝能不全藥品肝功效不全嗎啡肝硬

16、化患者口服嗎啡后半衰期和血藥濃度顯著地增加，生物利用度抵達(dá)101%，而健康人群大約是30-40%。嚴(yán)重肝功效不全禁用輕中度：1/31/2羥考酮輕中度肝功效不全者，血漿羥考酮、去甲羥考酮峰值濃度分別增高50%和20%，羥考酮去除半衰期延長2.3h，重度肝功效不全禁用輕中度：1/31/2美沙酮慎用；因增加游離藥品而積聚危險(xiǎn)芬太尼（TDS）可延遲其去除，肝硬變患者單次使用芬太尼透皮貼劑時(shí)，盡管其血清濃度有升高趨勢(shì)，但其藥代動(dòng)力學(xué)不改變。必要時(shí)適當(dāng)減量阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第27頁肝、腎功效不全者阿片類藥品選擇腎功效不全藥品腎功效不全嗎啡肌酐去除率30ml/min，對(duì)嗎啡暴露量增加4倍。嚴(yán)重腎

17、功效不全禁用（肌酐去除率10ml/min）1/41/2羥考酮 輕中度腎功效不全者，血漿羥考酮、去甲羥考酮峰值濃度分別增高50%和20%，羥考酮去除半衰期延長1h，嚴(yán)重腎功效不全禁用（肌酐去除率10ml/min）1/31/2美沙酮 無活性代謝產(chǎn)物，藥代動(dòng)力學(xué)影響較小。相對(duì)安全，GFR10ml/min時(shí)1/2量芬太尼（TDS）透析可改變芬太尼分布，并可影響其血清濃度相對(duì)安全，GFR10ml/min時(shí)1/2量阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第28頁特殊癌痛類型阿片類藥品選擇癌性內(nèi)臟痛內(nèi)臟痛與阿片受體曲馬多抗抑郁藥(TCA/SSRI)5-HT4 激動(dòng)劑 -和-阿片受體激動(dòng)劑NMDA 拮抗劑加巴噴丁/普瑞

18、巴林阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第29頁特殊癌痛類型阿片類藥品選擇癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignant neuropathic pain, MNP）是難治性癌痛常見疼痛類型嗎啡為-受體激動(dòng)劑，最大耐受劑量下治療MNP含有可靠療效。單藥較正常劑量高30%以上，聯(lián)合加巴噴丁可降低嗎啡用量1 。羥考酮治療MNP含有一定優(yōu)勢(shì)，其緩解MNP可能與其在不一樣病理狀態(tài)下選擇性激活不一樣阿片受體，尤其是選擇性激活2b-受體相關(guān)2,3,4 。芬太尼即釋制劑治療NMP造成暴發(fā)痛5,芬太尼透皮貼劑能夠顯著減輕手術(shù)后6和慢性NP（CRPS、截肢后NP等外周NP）7 患者疼痛。Gilron I, Bailey JM

19、, Tu D, et al. Morphine , gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med, , 352: 1324 1334.Nozaki C, Saitoh A, Kamei J. Characterization of the antinociceptive effects o f oxycodone in diabetic mice. Eur J Pharmacol., 535: 145 151.Kamei J. Involvement of mu1-opioid receptor onox

20、ycodone-induced antinociception in diabetic mice. Eur J Pharmacol., 560: 160162.Sung B, Loh HH, Wei L. A ssociation of kappa opioid receptor mRNA upregulation in dorsa l root ganglia with mechanical allodynia in mice following nerve in jury. Neurosci Lett., 291: 163 166.Simpson DM, Messina J, Xie F,

21、 et al. Fentanyl buccal tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study. Clin Ther., 29: 588 601.Karanikolas M, Aretha D, Kiekkas P, et al. Intravenous fentanyl patient-contr

22、olled analgesia for perioperative treatment of neuropathic/ischaemic pain in haemodialysis patients: a case series. J Clin Pharm Ther. , 35: 603 608.Agarwal S, Polydefkis M, Block B, et al. Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pa in states. Pain Med, , 8:

23、 554 562.阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第30頁肝、腎功效不全者阿片類藥品選擇基于GFR劑量調(diào)整Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. ;39(8):34-38.阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第31頁特殊癌痛類型阿片類藥品選擇癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignant neuropathic pain, MNP）美沙酮（Methadone）L-美沙酮為阿片受體激動(dòng)劑同時(shí)激動(dòng)阿片受體和受體d-美沙酮為NMDA受體拮抗劑保持阿片受體敏感性抑制中樞敏化形成美沙酮對(duì)神經(jīng)性病理性疼痛，包含癌性神經(jīng)病理性疼痛較其它阿片類藥品在機(jī)制上和臨床應(yīng)用方面含有較大優(yōu)勢(shì)阿片類藥物藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床選擇第32頁小兒阿片類藥品給藥路徑給藥路徑特點(diǎn) 細(xì)節(jié) & 臨床應(yīng)用口服