蛋白質(zhì)折疊與分子動力學(xué)模擬(第一講)課件

1、生物大分子分子動力學(xué)模擬中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施蘊(yùn)渝 在大規(guī)模測序完成后，由政府部門和工業(yè)界參與，國際上開始了新一輪大規(guī)模國際合作 -結(jié)構(gòu)基因組計劃-大規(guī)模測定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。 2000年4月 在英國召開第一屆國際結(jié)構(gòu)基因組會議美、英、法、德、加拿大、荷蘭、以色列、意大利、日本、9個國家開始結(jié)構(gòu)基因組計劃的合作 2001年4月在美國召開第二屆會議，中國參加達(dá)成協(xié)議，為結(jié)構(gòu)基因組國際組織的形成作準(zhǔn)備結(jié)構(gòu)基因組計劃的主要內(nèi)容是：開展規(guī)?；鼗蚩寺?、表達(dá)、蛋白質(zhì)分離純化，測定和分析蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。以蛋白質(zhì)為藥物作用的靶分子，為藥物設(shè)計和藥物篩選奠定基礎(chǔ)。發(fā)展結(jié)構(gòu)基因組的研究方法規(guī)?；瘻y定蛋

2、白質(zhì)三維結(jié)構(gòu) -結(jié)構(gòu)基因組計劃人體約3-4萬個基因大約10萬個蛋白，大約有1000-2000種不同的折疊類型，目前PDB數(shù)據(jù)庫中約有1萬5千個蛋白，大約有700種不同的折疊類型。蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)測定X射線晶體學(xué)多維核磁共振波譜學(xué)發(fā)展結(jié)構(gòu)基因組的方法學(xué)I2a.按照結(jié)構(gòu)或功能意義選擇來代表性的蛋白質(zhì)家族的方法2b.規(guī)?；禺a(chǎn)生適合結(jié)構(gòu)測定的蛋白質(zhì)的方法2c.規(guī)模化地數(shù)據(jù)收集方法2d.自動測定、確證、分析三維結(jié)構(gòu)的方法2e.基于同源結(jié)構(gòu)模建或其它方法，確證模型結(jié)構(gòu)的方法2f.優(yōu)化支持結(jié)構(gòu)測定的信息系統(tǒng)2g.基于結(jié)構(gòu)及其它生物學(xué)信息估計生物學(xué)功能的生物信息學(xué)方法人類基因組計劃是20世紀(jì)后半葉，生命科學(xué)中

3、最重大的事件 但是僅僅DNA堿基序列還不足以對復(fù)雜的生命現(xiàn)象進(jìn)行全面的解釋 一切重要的生命活動都離不開蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是生命活動的主要承擔(dān)者 生長，運(yùn)動，呼吸，消化，免疫，代謝，生殖，光合作用，以至于神經(jīng)活動都離不開蛋白質(zhì) 重要疾病 構(gòu)象病 基于蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計與組合化學(xué)以及高通量篩選結(jié)合引起了醫(yī)藥工業(yè)新的革命 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次氨基酸一級結(jié)構(gòu)二級結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域三級結(jié)構(gòu)四級結(jié)構(gòu)科學(xué)問題蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系蛋白質(zhì)折疊與蛋白質(zhì)穩(wěn)定性動力學(xué)規(guī)律與功能關(guān)系分子識別與分子相互作用酶催化反應(yīng)機(jī)理蛋白質(zhì)中電子轉(zhuǎn)移離子輸運(yùn)光合反應(yīng)中心量子產(chǎn)率高于任何已知的光電池信號傳導(dǎo)路徑分子相互作用的網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)象轉(zhuǎn)

4、變分子構(gòu)象病蛋白質(zhì)-核酸相互識別作用基因表達(dá)與調(diào)控 酶-常溫常壓下的高效催化劑酶-底物，配基相互作用科學(xué)-技術(shù)規(guī)?；鼗蚩寺?、表達(dá)、蛋白質(zhì)分離、純化、性質(zhì)鑒定技術(shù)；蛋白質(zhì)晶體生長技術(shù)；蛋白質(zhì)X-射線晶體結(jié)構(gòu)解析技術(shù)；蛋白質(zhì)多維核磁共振波譜結(jié)構(gòu)測定技術(shù)；同步輻射技術(shù)；核磁共振波譜技術(shù)，計算機(jī)過程自動控制，生物信息學(xué)和計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計。實(shí)驗(yàn)X-射線晶體衍射多維核磁共振波譜電鏡三維重構(gòu)中子衍射紫外，紅外，CD，拉曼，ESR， 原子力顯微鏡細(xì)胞生物學(xué) 分子生物學(xué) X-射線晶體學(xué) 核磁共振波譜學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)計算生物學(xué)和生物信息學(xué)生物化學(xué)細(xì)胞生物學(xué) 分子生物學(xué) 生物化學(xué)物理學(xué) 結(jié)構(gòu)生物學(xué) 化學(xué) 數(shù)學(xué)

5、 計算機(jī)科學(xué)計算生物學(xué)生物大分子計算機(jī)模擬客觀世界 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果物理模型 計算機(jī)實(shí)驗(yàn) 模擬結(jié)果 計算機(jī)模擬二次世界大戰(zhàn)期間Los Alamos National Lab.分子動力學(xué)模擬參考書1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley，19872、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，19963、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experime

6、nt Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001分子力場基本假設(shè)：忽略電子運(yùn)動，分子體系能量作為核位置的函數(shù)根據(jù)小分子擬合的參數(shù)可推廣到大分子體系勢函數(shù)原子類型(GROMOS)43a1溶液, 43b1真空O C=O NT NH2O

7、M CO- NL NH3OA OH 糖，脂 NR 芳環(huán)OW 水 NZ Arg NH2N NH 肽 NE Arg NHAll atom Versus Extended atom C HCH1 CH 聯(lián)合原子CH2 CH2CH3 CH3CH4 CH4CR1 芳環(huán)碳HC HBondBond Angle二面角Dihedral Angle 或 Cos1.0n= 1,2,3,4,5,6sp3-sp3 n=3, sp2-sp2 n=2, Inproper Dihedral AngleC C- N-O 0= 0 保持平面結(jié)構(gòu)C- N C-C 0= 35.26o 保持四面體構(gòu)型C - C1-C1-C 0= 0

8、保持六元環(huán)平面結(jié)構(gòu)非鍵相互作用Excluded atom pairs范德華相互作用Lennard-Jones 12-6函數(shù) A=412 B=6靜電相互作用電荷基團(tuán)NHCOCHCH2CH3部分原子電荷常用力場CHARMMAMBERGROMOSOPLS CFF UFFECEPP MMFF DRMM3經(jīng)驗(yàn)力場參數(shù)的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)IR， Raman, 晶體結(jié)構(gòu)， 蒸汽壓，量熱，密度QM計算溶劑模型Explicit Water ModelTIP3P Jorgensen et al 1983SPC Berendsen et al 1981SPC/E Berendsen et al 1987TIP4P Jor

9、gensen et al 1984ST2 參數(shù) r(OH) HOH q(O) q(H) q(M) r(OM)SPC/E 1.0 109.47 0.8472 0.4238 0.0 0.0TCP4P 0.9572 104.52 0.0 0.52 -1.04 0.8 Implicit water model溶劑化自由能將分子由真空轉(zhuǎn)移到溶液中引起的自由能的改變非極性自由能貢獻(xiàn)溶劑可接近表面Sak，k表面張量的量綱surface area AI (rN) of atom i is defined using the approximate analytical expression of Hasel

10、et al. (1988):靜電自由能連續(xù)介質(zhì)模型 e=80 i =2-4 Poisson equation and Poisson-Boltzmann equation boundary conditions:數(shù)值計算方法(1)有限差分法 (FDM)(2)有限元法 (FEM)(3) 邊界元法 (BEM)Boundary integral equations 問題有限差分法 DelphiII600個原子 185-3nm grid195MHz SGI 25 min廣義波恩模型Semianalytical Treatment of Solvation for Molecular Mechanics and DynamicsW.C. Still et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127-6129Born模型和Onsager模型Gpol等于電荷為