鬼臼毒素課件

1、 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤 作用的構(gòu)效關(guān)系分析1內(nèi)容提要一 腫瘤疾病、抗腫瘤藥簡(jiǎn)介和研究趨勢(shì)二 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系分析2 根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部2005年統(tǒng)計(jì)資料，我國(guó)每年新生腫瘤患者總數(shù)約212.7萬(wàn)人左右，其中106萬(wàn)左右為惡性腫瘤新生患者，同時(shí)全國(guó)約有268.5萬(wàn)的腫瘤現(xiàn)有患者，其中惡性腫瘤約有148.5萬(wàn)左右。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(ASC)統(tǒng)計(jì)，2006年美國(guó)有140萬(wàn)人診斷為癌癥，約56.48萬(wàn)人(平均每天1500多人）死于癌癥。 2007年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)超過(guò)1200萬(wàn)，死亡650萬(wàn)，患病人數(shù)超過(guò)2200萬(wàn)。2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將達(dá)1500萬(wàn)，死亡1000萬(wàn)，患病例數(shù)30

2、00萬(wàn)。癌癥正在成為新世紀(jì)人類(lèi)的第一殺手。1.1 現(xiàn)狀： 3。1.3 抗腫瘤藥物的分類(lèi)1.根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分： (1)烷化劑;(2) 抗代謝物;(3)抗腫瘤抗生素;(4)抗腫瘤植物藥;(5)雜類(lèi):鉑類(lèi)配合物、酶和激素類(lèi)等.2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分類(lèi): (1)干擾核酸生物合成的藥物;(2)直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物;(3)干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物；(4)干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物;3.根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性分類(lèi): (1)細(xì)胞周期非特異性藥物；(2)細(xì)胞周期(時(shí)相)特異性藥物;5信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑高選擇性的細(xì)胞毒性藥物實(shí)體腫瘤的分化誘導(dǎo)劑癌化學(xué)預(yù)防藥細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑放化

3、療保護(hù)劑1.4 抗腫瘤藥物的發(fā)展趨勢(shì)與方向6一 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系分析1. 背景2. 鬼臼毒素衍生物的合成3. 構(gòu)效分析7 鬼臼毒素(podophyllotoxin,1)來(lái)源于盾葉鬼臼(podophyllum)的根莖提取物.早在19世紀(jì)初就被用于催吐、導(dǎo)瀉和驅(qū)蟲(chóng). 研究表明:盾頁(yè)鬼臼具有抗有絲分裂活性,其活性成分為鬼臼毒素, 通過(guò)與微管蛋白結(jié)合進(jìn)而阻微管蛋白聚合形成微管.但其水溶性差，毒性大,生物利用度低.1.背景 由于糖基的引入，它們的作用機(jī)制發(fā)生了變化，通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，阻止完整DNA鏈的形成，發(fā)揮抗腫瘤作用。 化合物2、3和4在臨床上用于治療小細(xì)胞肺癌、白血病、乳腺癌

4、等并顯現(xiàn)出良好的療效，而依托泊苷更已成為腫瘤的一線藥，常與其它抗腫瘤藥聯(lián)合用藥。 但是這些化合物抗癌譜窄, 存在骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少癥和惡心嘔吐等毒副作用。 因此，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)毒性小、療效高的鬼臼毒素新型衍生物，是該類(lèi)抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。10 有研究表明：?；砭识舅?及其衍生物具有細(xì)胞毒性并能在細(xì)胞有絲分裂中阻止紡錘體的形成,因此合成了一系列6，7-二羥基-4-取代鬼臼毒素類(lèi)似物。與相應(yīng)的保持6，7-位為亞甲基二氧環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物相比，該系列化合物的活性明顯降低。122.3 C環(huán)的修飾 目前，研究人員對(duì)鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)改造主要集中在 C環(huán)，進(jìn)入臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物依托泊苷、替尼泊苷和依托泊苷

5、磷酸鹽便是此類(lèi)衍生物。141）4位含氧衍生物15 其中25和26在治療某些癌癥的效果明顯優(yōu)于依托泊苷。將5-氟尿嘧啶與去甲基鬼臼毒素拼合得化合物27，其對(duì)特定腫瘤細(xì)胞的抑制率明顯大于依托泊苷和5-氟尿嘧啶。將鬼臼毒素的4位通過(guò)連接臂與硫代秋水仙堿拼合得化合物28的抗癌作用弱于鬼臼毒素。提示并非所有化合物均可通過(guò)拼合原理連接不同抗腫瘤藥物以達(dá)到協(xié)同作用。162）4位含氮衍生物 在鬼臼毒素(或4-去甲基鬼臼毒素)的4位引入三氮唑基團(tuán),得一系列4位氮衍生物，體外活性測(cè)試結(jié)果顯示:化合物30、31對(duì)某些癌癥細(xì)胞的抑制作用基本上優(yōu)于依托泊苷。17 當(dāng)在4位側(cè)鏈引入5-氟尿嘧啶得到一系列取代衍射物，腫瘤細(xì)

6、胞活性測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯示該類(lèi)化合物均具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，且5-Fu的引入使鬼臼毒素類(lèi)化合物的水溶性得到改善，有利于生物利用度的提高，如化合物32。 當(dāng)在4位引入4-氨基甲酸酯得到一系列衍生物，其中化合物33的腫瘤細(xì)胞抑制活性和依托泊苷相似，但細(xì)胞毒性強(qiáng)于依托泊苷。隨著酯側(cè)鏈長(zhǎng)度的延長(zhǎng)，對(duì)某些腫瘤細(xì)胞的抑制作用下降。 當(dāng)在4位引入4-氨基芳環(huán)得到一系列衍生物 ，如化合物34、35。芳環(huán)基團(tuán)可增強(qiáng)化合物抗腫瘤活性，但非極性大基團(tuán)的引入，也導(dǎo)致了生物利用度的下降。 18 目前對(duì)鬼臼毒素D環(huán)和E環(huán)的研究相對(duì)較少，通過(guò)打開(kāi)D環(huán)，得到一系列細(xì)胞毒性較強(qiáng)的衍生物，活性濃度均較低，研究發(fā)現(xiàn)，9位為醛基或亞胺基，9位為酯基時(shí)，活性保持最好，如36.對(duì)于E環(huán)的改造，通過(guò)對(duì)依托泊苷的結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)4為羥基時(shí)活性最好，通常做成前藥，以增加吸收，提高療效。此外，在峨?yún)⒌闹刑崛〉墓砭识舅仡?lèi)似物去氧鬼臼毒素37，證明具有良好的抗腫瘤活性。將化合物37的4引入哌啶衍生物，得到化合物38，可形成季銨鹽，有望增加化合物的水溶性。20A環(huán)亞甲基二氧環(huán)的結(jié)構(gòu)完整對(duì)保持活性很重要.C環(huán)4位是結(jié)構(gòu)改造的主要部位,4位為構(gòu)型較構(gòu)型的化合物活性更強(qiáng),該位置可以通過(guò)氮鍵或氧鍵引入糖配體或其他非糖結(jié)構(gòu).(3