MDR致病菌所致院內(nèi)肺炎抗菌治療

1、MDR致病菌所致院內(nèi)肺炎抗菌治療院內(nèi)肺炎常由多重耐藥(MDR)或泛耐藥(PDR)致病菌感染所致耐藥菌感染增加臨床治療困難和患者死亡率選擇可有效治療MDR致病菌的抗菌藥物當(dāng)已有的藥物不能滿足治療所需時，可考慮聯(lián)合治療解決方法1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-21482011年發(fā)表的一篇綜述，該綜述通過對已發(fā)表研究的總結(jié)分析，提出了院內(nèi)肺炎的三種常見MDR致病菌：鮑曼不動桿菌、產(chǎn)ESBL腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的治療方案1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharm

2、acother.2011;12(14):2145-2148鮑曼不動桿菌的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv)替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-

3、2148鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%敏感率(%)鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%，單藥治療可能療效不佳鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的敏感率位居前列N=19801株2.李耘等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):348-351數(shù)據(jù)來自Mohnarin 2009 年度報告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌對于鮑曼不動桿菌的治療，目前尚未達成共識由于鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥(對3種以上抗菌藥物耐藥)，且其導(dǎo)致的感染多為重度感染，尤其是院內(nèi)肺炎和菌血癥。因此，鮑曼不動桿菌已成為全球最為關(guān)注的病原體之一鮑曼不動桿菌對抗菌藥物

4、的耐藥機制主要包括滲透性下降、外排泵、產(chǎn)生內(nèi)酰胺類，尤其是D族苯唑西林酶和AmpC頭孢菌素酶。但是由于鮑曼不動桿菌常同時存在多種耐藥機制，因此，目前對于鮑曼不動桿菌的治療，目前尚未達成共識根據(jù)體外藥敏結(jié)果，建議單藥或多種藥物聯(lián)合治療MDR鮑曼不動桿菌感染1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148延長碳青霉烯類藥物輸注時間 (500MG Q6H, 3H)，增加40% TMIC的目標(biāo)達成率-140%TMIC目標(biāo)達成率碳青霉烯類藥物的殺菌活性呈時間依賴性， TMIC(藥物濃度MIC的時間) 是評估藥代動力學(xué)/藥效

5、學(xué)(PK/PD)的重要參數(shù)，并與臨床療效相關(guān)延長碳青霉烯類藥物的輸注時間，其對鮑曼不動桿菌40% TMIC的目標(biāo)達成率隨之上升一項隨機、開放性研究，采用蒙特卡羅模擬法評估不同TMIC時間的目標(biāo)達成率碳青霉烯類藥物對不動桿菌屬的MIC90：亞胺培南8 g/mL；美羅培南16 g/mL3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258延長碳青霉烯類藥物輸注時間 (1G Q8H, 3H) ， 增加40% TMIC的目標(biāo)達成率-240%TMIC目標(biāo)達成率一項隨機、開放性研究，采用蒙特卡羅模擬法評

6、估不同TMIC時間的目標(biāo)達成率碳青霉烯類藥物對不動桿菌屬的MIC90：亞胺培南8 g/mL；美羅培南16 g/mL3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258延長碳青霉烯類藥物的輸注時間，其對鮑曼不動桿菌40% TMIC的目標(biāo)達成率隨之上升。因此，對于鮑曼不動桿菌感染，延長碳青霉烯類藥物的輸注時間可提高藥物療效碳青霉烯類藥物的殺菌活性呈時間依賴性， TMIC時間是評估其PK/PD的重要參數(shù)既往研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類藥物TMIC達給藥間隔的40%時，具有較好的殺菌活性。因此，延長碳青

7、霉烯類藥物的40%TMIC時間可提高臨床療效本研究顯示，延長碳青霉烯類藥物的輸注時間，其對鮑曼不動桿菌40% TMIC的目標(biāo)達成率隨之上升。因此，對于鮑曼不動桿菌感染，延長碳青霉烯類藥物的輸注時間可獲得更好的臨床療效3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌具有協(xié)同作用菌株是否具有協(xié)同作用亞胺培南(1X MIC)+舒巴坦(1X MIC)菌株1菌株2 X菌株3菌株4菌株5菌株6 菌株7菌株8一項體外研究，采用時間-殺菌曲線評估藥物對8株耐亞胺

8、培南鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用聯(lián)合治療時，若活性細菌計數(shù)比單藥治療減少2 log10 CFU/ml以上表示兩種抗菌藥物具有協(xié)同效應(yīng)亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌具有協(xié)同作用，且協(xié)同作用可持續(xù)24h4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌具有殺菌作用一項體外研究，采用時間-殺菌曲線評估藥物對8株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用與初始接種菌量相比，活性細菌計數(shù)減少3 log10 CFU/ml表示受試藥物有殺菌活性亞胺培

9、南(1X MIC)亞胺培南(1X MIC) +舒巴坦(1X MIC)亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合治療8h后，即可出現(xiàn)對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌作用，且作用可持續(xù)24h4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322碳青霉烯類與舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比亞胺培南與下述抗菌藥的聯(lián)合中，和頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合出現(xiàn)協(xié)同作用的菌株最多N=40株+亞胺培南5.Kiratisin P et al. International Journal of Antimic

10、robial Agents.2010;36:243246病死率 (%)含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)6.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療， MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率明顯下降目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)替加環(huán)素治療院內(nèi)肺炎雖然部分小樣本研究顯示替加環(huán)素可用于

11、治療鮑曼不動桿菌所致肺炎，但由于替加環(huán)素的抑菌機制、低血藥濃度和低上皮細胞襯液濃度、增加二重感染等，目前對其臨床療效仍存在爭議但研究顯示，一些對鮑曼不動桿菌的敏感率相對較高的抗菌藥物與替加環(huán)素聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，如亞胺培南與替加環(huán)素聯(lián)合可用于MDR或PDR鮑曼不動桿菌感染的治療體外藥敏數(shù)據(jù)顯示替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的敏感率較高，替加環(huán)素是否可單藥治療鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎？1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148替加環(huán)素在肺組織的濃度低7. MacGowan AP. Journal of Antimic

12、robial Chemotherapy .2008;62(s1):i11i16組織或體液給藥后4h濃度(mg/L或mg/kg)給藥后12h濃度(mg/L或mg/kg)膽汁309420148155膽囊6.66.67.37.9結(jié)腸0.550.341.32.4肺0.760.670.380.26骨組織0.070.040.120.13滑膜液0.120.060.090.05腦脊液0.0150.0030.0250.005104名成人志愿者接受替加環(huán)素100mg單次給藥，評估給藥后不同時間點的血藥和組織濃度替加環(huán)素顯著增加患者二重感染比例感染類型RR(95%CI)二重感染1.41(1.191.66)細菌性二重

13、感染2.61(1.225.59)8.Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971異質(zhì)性檢驗：均無顯著差異二重感染是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新感染。在正常情況下，人體寄殖菌群維持平衡狀態(tài)，當(dāng)較長時間應(yīng)用廣譜抗菌藥物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群則大量繁殖，從而引發(fā)二重感染研究結(jié)果顯示，與對照組相比，替加環(huán)素組患者出現(xiàn)二重感染的比例顯著增加對所有替加環(huán)素相關(guān)的隨機臨床對照研究的薈萃分析，對比替加環(huán)素治療各種感染性疾病的療效和安全性研究采用X2和I2檢驗對多個獨立研究進行異質(zhì)性檢驗，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，則表示多個研究

14、具有同質(zhì)性。繼而采用MantelHaenszel固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)檢驗。若風(fēng)險比(RR)1則表示結(jié)果利于對照組替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌所致VAP的療效不佳9.Freire AT et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68： 140151 12/2118/19一項3期、隨機、雙盲、對照研究，對比亞胺培南與替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效和安全性；圖中數(shù)據(jù)為鮑曼不動桿菌所致呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)的亞群分析結(jié)果替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌所致VAP的臨床治愈率60%治愈率替加環(huán)素與碳青霉烯類聯(lián)合對PDR鮑曼不動桿菌

15、具有協(xié)同作用菌株亞胺培南+替加環(huán)素(0.25MIC/0.5MIC)阿米卡星+替加環(huán)素(0.25MIC/0.5MIC)1無關(guān)/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)2無關(guān)/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)3協(xié)同/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)4無關(guān)/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)5相加/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)6協(xié)同/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)7協(xié)同/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)8協(xié)同/協(xié)同無關(guān)/無關(guān)采用Etest檢測不同抗菌藥物聯(lián)合對8株P(guān)DR鮑曼不動桿菌作用；采用部分抑菌濃度指數(shù) (FICI)作為聯(lián)合藥敏試驗結(jié)果的判斷依據(jù)： FICI0.5 協(xié)同；0.5FIC1 相加； 14拮抗10. Sopirala MM et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.

16、 2010;54(11):46784683由于對多粘菌素腎毒性的擔(dān)心，限制了該藥在臨床上的使用；目前，國內(nèi)很少使用多粘菌素藥物且多粘菌素的PK/PD參數(shù)還有待進一步證實，因此目前尚未能確定多粘菌素靜脈給藥治療鮑曼不動桿菌肺炎的最佳給藥方案但研究顯示，多粘菌素與利福平聯(lián)合可用于治療MDR鮑曼不動桿菌感染體外藥敏數(shù)據(jù)顯示多粘菌素對鮑曼不動桿菌的敏感率較高，多粘菌素治療鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的療效如何？1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148鮑曼不動桿菌已成為全球最為關(guān)注的病原體之一，但目前對于鮑曼不動桿菌的

17、治療尚未達成共識根據(jù)體外藥敏結(jié)果，建議單藥或多種藥物聯(lián)合治療MDR鮑曼不動桿菌感染由于替加環(huán)素的抑菌機制、低血藥及上皮細胞襯液濃度、增加二重感染，其單藥治療鮑曼不動桿菌所致肺炎的臨床療效仍存在爭議研究顯示，碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用，可作為MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎治療的首選鮑曼不動桿菌的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類單藥治療(亞胺培南 500mg q6h 或1g q8h;美羅培南1g q8h;厄他培南 1g qd)可選治療多粘菌素(2MU q8h iv)碳青霉烯類藥物是對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染(包括肺

18、炎)最為有效的抗菌藥物替加環(huán)素單藥治療產(chǎn)ESBL腸桿菌肺炎有待進一步評估1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對碳青霉烯的敏感率最高敏感率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對碳青霉烯類的敏感率最高，99%N=13558株11.呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347數(shù)據(jù)來自Mohnarin 2009 年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的敏感率最高敏感率(%)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類

19、的敏感率最高，98%N=5607株11.呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347數(shù)據(jù)來自Mohnarin 2009 年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%臨床有效率(n=42)(n=35)12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項配對研究，病例組為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬導(dǎo)致的各部位感染(除外尿路感染)；右邊數(shù)據(jù)來自Endimian

20、i A等2004年發(fā)表的一項研究，該研究對35例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者進行調(diào)查碳青霉烯類藥物有效降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%一項前瞻性、觀察性研究，對其中71例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317病死率(%)(n=42)(n=29)83%使用碳青霉烯類治療，是降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染患者死亡率的獨立相

21、關(guān)因素對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天及28天病死率進行多變量分析，結(jié)果顯示：使用碳青霉烯類治療是降低患者病死率的獨立因素13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 死亡因素P值OR (95% CI)14天病死率全部因素碳青霉烯類治療0.0170.09 (0.010.65)Pitt菌血癥評分0.0731.42 (0.972.08)入住ICU0.233.46 (0.4626.26)肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率碳青霉烯類治療0.0130.04 (0.0020.50)Pitt菌血癥評分0.0951.45

22、 (0.942.26)入住ICU0.322.89 (0.3523.90)死亡因素P值OR (95% CI)28天病死率全部因素入住ICU0.0056.90 (1.7826.69)菌血癥前住院時間0.0130.97 (0.940.99)碳青霉烯類治療0.0500.28 (0.081.00)肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率碳青霉烯類治療0.0010.06 (0.010.33)菌血癥前住院時間0.0190.97 (0.940.99)入住ICU0.0854.18 (0.8221.31)鮑曼不動桿菌的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療萬古霉素(首劑量25-30

23、mg/kg,隨后15mg/kg q12h)可選治療利奈唑胺(首劑量600mg,隨后600mg q12h)萬古霉素+利福平(300mg bid po)奎奴普丁/達福普汀(7.5mg/kg q8h)多年來，糖肽類藥物尤其是萬古霉素是治療MRSA感染的主要抗菌藥物；但近年來，萬古霉素對MRSA菌株MIC值的增加，可能影響其臨床療效利奈唑胺在肺組織的濃度較高，且部分研究顯示，由于利奈唑胺能快速清除致病菌，因此其治療MRSA所致VAP的療效可能優(yōu)于萬古霉素1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148MDR或PDR致病菌所致院內(nèi)肺炎的治療病原體首選治療可選治療MDR或PDR鮑曼不動桿菌碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】頭孢哌酮舒巴坦多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv)替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星產(chǎn)ESBL腸桿菌碳青霉烯類單藥治療(亞胺培南 500mg q6h 或1g q8h;美羅培南1g q8h;厄