非小細(xì)胞肺癌nsclc腦轉(zhuǎn)移治療策略

1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療策略基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第1頁NSCLC腦轉(zhuǎn)移第2頁全部NSCLC患者中約30-50%有腦轉(zhuǎn)移,1近年來上升顯著尤其在腺癌患者中2可出現(xiàn)在肺原發(fā)灶發(fā)生之前、同時或之后NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存情況：嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量1預(yù)后非常差，缺乏非常有效治療方法21. NCCN NSCLC guideline .v1.2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev ; 13:909-914.3.Soffietti R, et al. Curr OpinOncol ;24:67986.NSCLC腦轉(zhuǎn)移概述第3頁RTOG: RPA分級系統(tǒng)獨立遞歸分級

2、指數(shù)（Recursive Partitioning Analysis，RPA）1997第4頁Graded Prognostic Assessment預(yù)后分級：從RPA到GPA第5頁腦轉(zhuǎn)移不一樣方案中位生存時間比較治療方案中位生存時間（月）無治療1-2激素治療2-3全腦放療3-6手術(shù)+全腦放療10-16伽瑪?shù)?全腦放療6-15化療8-12Ref: Wen PY,et al. Cancer:Principles & Practice of Oncology : 2655-2670第6頁關(guān)于WBRT認(rèn)識 WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤主要（標(biāo)準(zhǔn)）治療模式，能較快緩解患者神經(jīng)癥狀適合治療單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移CRPR

3、60（體積縮小與生存及神經(jīng)功效改進(jìn)相關(guān)）1 SRS+WBRT將局部控制率由70%提升至90%SBS+WBRT使新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率由50%降至30%中位生存期3-6月，1年生存率10-15 21. Soffietti R, et al. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. J Neurooncol ; 75:3142.2. Eichler AF, Loeffler JS. Multidisciplinary management of brain metastases.Oncologist ; 12:884898.第7頁WBRT劑量、時

4、間與分割WBRT劑量分割慣用方案：3 Gy10次 = 30 Gy2.5 Gy15次 = 37.5 Gy2 Gy20次 = 40 Gy4 Gy 5次 = 20 Gy第8頁第9頁538269269第10頁第11頁第12頁111102213第13頁病例特點第14頁第15頁第16頁第17頁JROSG 99-1 入組情況入組條件：年紀(jì) 18歲、1-4個腦轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤直徑3cm，KPS 70、顱外疾病控制超出6月全腦放療30Gy/10FJAMA.;295(21)第18頁第19頁加用WBRT不延長生存但降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)結(jié)論：相比于單SRS，WBRT+SRS未能提升1-4個腦轉(zhuǎn)移患者生存率，但降低了顱內(nèi)復(fù)發(fā)和后繼

5、挽救性治療第20頁二次分析顯示：DS-GPA得分高者加用WBRT生存獲益JAMA. Oncol.;1(4)88例NSCLC分析第21頁第22頁第23頁第24頁第25頁第26頁第27頁WBRT：No!第28頁RTOG 0933 保護(hù)海馬WBRT？J Clin Oncol 32:3810-3816能夠保護(hù)記憶和QOL第29頁二、藥品治療是否有效？第30頁血腦屏障（BloodBrainBarrier，BBB）第31頁（一）化學(xué)治療無法經(jīng)過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，進(jìn)而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)到達(dá)有效藥品濃度腦轉(zhuǎn)移化療面臨難題：第32頁培美曲塞:在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者活性研究力比泰500mg/m2 Q3W2周期39

6、例IV期NSCLCCNS轉(zhuǎn)移患者CNS控制情況（顱內(nèi)獲益率：68%）MST=10個月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearz A, et al, Lung Cancer 68 () 264268培美曲塞可能成為腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者一個有效治療選擇第33頁兩項培美曲塞III期臨床研究腦轉(zhuǎn)移情況分析對含培美曲塞兩項隨機(jī)III期臨床研究進(jìn)行回顧性分析JMDB：一線治療晚期NSCLC(Scagliotti JCO ; N=1725)JMEI：二線治療晚期NSCLC (Hanna JCO ; N=571)分別依據(jù)治療組及組織學(xué)類型不一樣，分析腦轉(zhuǎn)移

7、為唯一轉(zhuǎn)移部位發(fā)生率ASCO W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047第34頁腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率含培美曲塞治療組不含培美曲塞治療組P值總體(兩項研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002一線研究(Scagliotti研究)3.6%(22 of 621)6.5%(39 of 604)0.025二線研究(Hanna研究)2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023全部非鱗癌患者(兩項研究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of 577)0.25mm時，腦血管通透性會增加該研究顯示，伴有腦轉(zhuǎn)移患者

8、吉非替尼在CSF中濃度表現(xiàn)出高于不伴有腦轉(zhuǎn)移患者特征。其中一個假說就是腦轉(zhuǎn)移會破壞血腦屏障第38頁Chonan et al. BMC Res Notes () 9:2Gefitinib治療1月后70歲男性，肺腺癌， EGFR L858R突變第39頁 55-years-old NS, stage IV EGFR+ (del ex 19) Lung 驅(qū)動基因陽性腦轉(zhuǎn)移治療案例使用克唑替尼前克唑替尼250mg天天兩次治療6周后第40頁Journal of Thoracic Oncology Volume10,Number7,July Afatinib：50mg/天after2months第41頁吉非

9、替尼單藥治療EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移療效日本進(jìn)行一項前瞻性II期臨床研究試驗入組標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確認(rèn)NSCLCEGFR基因突變（原發(fā)灶/直接測序法）影像學(xué)確認(rèn)腦轉(zhuǎn)移患者既望未接收化療或TKI治療18歲ECOG PS： 2分排除因外科切除造成神經(jīng)癥狀腦轉(zhuǎn)移吉非替尼250mg/天主要終點：客觀緩解率ORR次要終點：無進(jìn)展生存PFS至放射治療時間安全性T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第42頁顱內(nèi)中位至疾病進(jìn)展時間在吉非替尼治療期間，共有15位患者CNS出現(xiàn)進(jìn)展全組人群不一樣基因型mCNS PFS: 14.5個月(95%CI 10.218.3) 19Del1

10、7.5 月L858R10.2 月T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第43頁中位至挽救性放療時間全組人群不一樣基因型mTTSI*: 17.9個月(95% CI 12.424.7)*median time to salvage irradiation 19Del18.4 月L858R13.1 月T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第44頁中位總生存期全組人群不一樣基因型mOS: 21.9個月(95% CI 18.530.3)19Del30.3 月L858R19.8 月T. luchi, et al.Lung Ca

11、ncer,82()282-287第45頁試驗結(jié)論該試驗驗證了吉非替尼單藥對于EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移患者療效令人滿意，ORR：87.8%，并能有二分之一患者能夠延遲1.5年至放療時間19Del較L858R突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者有更加好預(yù)后T. luchi, et al.Lung Cancer,82()282-287第46頁初治或二線伴有腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者EGFR 敏感突變陽性腦腫瘤實質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶3個且最少一個最大徑1cm 年紀(jì) 18-75歲預(yù)期生存 12周ECOG 0-1分N=170R1：1全腦放療組30GY/3GY/10F化療 iPFS WBI+埃克替尼/化療?？颂婺?25mg tid生存隨

12、訪主要終點: 顱內(nèi)無進(jìn)展生存時間 (iPFS)次要終點: 顱外無進(jìn)展生存時間(PFS) 顱內(nèi)客觀反應(yīng)率(iORR)； 總生存期(OS) 安全性和耐受性單純顱內(nèi)顱內(nèi)外同時PDPDPD單純顱外單純顱內(nèi)PFSOS?？颂婺峤M125mg tid單純顱外?？颂婺?標(biāo)準(zhǔn)化療BRAIN研究: (CTONG 1201)第47頁第48頁第49頁第50頁第51頁第52頁第53頁J-ALEX 研究阿雷替尼vs克唑替尼治療未接收ALK抑制劑治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌第54頁第55頁第56頁第57頁Sai-Hong Ignatius Ou, JCO , 第58頁顱內(nèi)病灶療效: CR 13% Lorlatinib在ALK+

13、和ROS1+ NSCLC中顯示出了抗腫瘤活性，尤其是這些患者大部分含有腦轉(zhuǎn)移及經(jīng)過1 TKI治療顯著腦轉(zhuǎn)移抗腫瘤活性表明lorlatinib能夠透過血腦屏障，到達(dá) 有效抗腫瘤活性June 10, July 26, Loritinib 100mg QD Sai-Hong Ignatius Ou, JCO , 第59頁AZD 3759： No.1No.2No.3No.4No.5No.6No.7No.8No.9Representative images of case No.8 Before6 weeks afterKim et al. ASCO #8016Cohort50mg bid (n=5)1

14、00mg bid (n=7)Grade1212Skin rash1031Diarrhea0010Constipation0010Fatigue0010能夠穿過血腦屏障EGFR抑制劑第60頁二、藥品治療是否有效？Yes!顱內(nèi)病灶控制延緩?fù)炀确暖煏r間改進(jìn)生存第61頁Crizotinib/EGFR-TKI時間PD時后續(xù)治療攜帶驅(qū)動基因腦轉(zhuǎn)移Crizotinib/EGFR-TKI同時放療TKIiPD時RT+TKITKITKI最正確治療策略探索模式一？模式二？全程管理（49.5月）2代TKI3代TKI第62頁最正確治療策略：？ 模式一：藥品-PD時RT（晚放療） 模式二：藥品-PR/SD時RT（早放療） 模式三：藥品+RT（同時放療） 模式四：RT-藥品 RT優(yōu)化：WBRT vs WBRT+SRS vs SRS第63頁PRAC.PRAC.NSCLC腦轉(zhuǎn)移solitaryoligometastasesmulti同時異時無癥狀有癥狀系統(tǒng)治療WBRTCTPRA/GPA評定PS評定基于NCCN推薦策略第64頁 基于大數(shù)據(jù)腦轉(zhuǎn)移治療展望-診療