鐵過(guò)載與肝病

1、 鐵過(guò)載與肝病進(jìn)展 Adveance on iron overlod and liver disorders 鄭州人民醫(yī)院消化科鄭州消化疾病研究所第1頁(yè) 患者李，女，57歲，面色漸進(jìn)昏暗半月，伴暈厥發(fā)作3天，就診于北京某醫(yī)院，查腎功效提醒異常1984年行“剖宮產(chǎn)術(shù)”，術(shù)中曾輸血，血型及輸血量不詳；1989年發(fā)覺(jué)“何杰金淋巴瘤”在“北京醫(yī)院”行“骨髓移植術(shù)”治療，術(shù)中曾輸血；發(fā)覺(jué)“慢性丙型病毒性肝炎”10余年，發(fā)覺(jué)“肝纖維化”；1年來(lái)屢次因“胸水、低蛋白血癥”在鄭大一附院及本院診治；體格檢驗(yàn)：T：36.6，P：78次/分，R：18次/分，BP：110/70mmHg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)普通，面色昏暗，

2、輪椅推入病房，查體合作。全身皮膚干燥，部分伴脫屑，顏面部、雙上肢及前胸、后背部皮膚呈暗灰色，全身皮膚未見(jiàn)皮疹、瘀點(diǎn)等，瞼結(jié)膜輕度蒼白，鞏膜無(wú)黃染，口唇呈青紫色，咽無(wú)充血，氣管居中，胸廓對(duì)稱，右下肺呼吸音低、叩診實(shí)音。心律齊，未聞及雜音及心包摩擦音。腹部平軟，臍右側(cè)輕度壓痛，未觸及包塊。肝臟、脾臟肋下未觸及，叩診腹部呈鼓音，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)凹陷性水腫。病例一第2頁(yè) 1.肝硬化失代償期； 2.慢性丙型病毒性肝炎； 3.何杰金淋巴瘤骨髓移植術(shù)； 4.鐵過(guò)載？ 5.胸腔積液 6.中度貧血 住院檢驗(yàn)資料病例一第3頁(yè)全身性色素從容Addison-低血壓低血糖血色病-肝損傷卟啉病-腹痛特發(fā)性含鐵血黃

3、素從容癥-肺損傷黑棘皮病-癌癥膠原病-多臟器損傷色素失調(diào)-先天黑酸尿病-乙酰乙酸尿黑瑞爾氏（riehl）黑變病-缺乏、過(guò)敏、接觸第4頁(yè) 病情描述： 胡某：女，65歲，病人今年五月查出肝硬化，脾大，骨穿提醒缺鐵貧，氣喘，補(bǔ)鐵補(bǔ)血后癥狀緩解，但幾月后血清鐵蛋白、血紅蛋白很快下降，找不到缺鐵原因，也未有便血出血情況，現(xiàn)做核磁卻顯示肝臟鐵過(guò)載， 所就診醫(yī)院科室： 北京302 感染一科 山東齊魯醫(yī)院 消化科山東濟(jì)寧從屬醫(yī)院 血液科 消化內(nèi)科 用藥情況：六味五靈片 3片 tid，多糖鐵復(fù)合物 2粒 qd求援問(wèn)題：肝臟鐵過(guò)載，血清鐵蛋白卻低需要補(bǔ)鐵，這種矛盾情況怎么治療呢？脾亢在其中飾演什么角色呢？ 病例二

4、 肝硬化伴缺鐵性貧血頻繁補(bǔ)鐵肝臟鐵過(guò)載第5頁(yè)鐵生物學(xué)功效及代謝鐵是人體必需元素之一。正常成人體內(nèi)鐵總量為71.6389.54mmol/L，其中2/3左右有生理活性，1/3為貯存鐵。正常成人天天攝入11.5 mg 鐵即可滿足生理需要。因?yàn)闄C(jī)體缺乏有效排鐵機(jī)制 ,維持機(jī)體生理需要鐵主要經(jīng)過(guò)紅細(xì)胞鐵再循環(huán)而取得鐵在DNA 合成、電子傳遞、細(xì)胞呼吸和細(xì)胞增殖等過(guò)程中起主要作用，是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素及一些酶（ 如細(xì)胞色素酶、核苷酸還原酶、過(guò)氧化氫酶等）成份，鐵還在維持體溫、增加機(jī)體抵抗力中發(fā)揮著主要作用；鐵還可催化自由基生成，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)而損傷細(xì)胞人體鐵代謝:小腸是吸收鐵離子唯一部位

5、。在小腸腔腸表面細(xì)胞色素B將食物中Fe3+還原成Fe2+,再經(jīng)過(guò)腸粘膜細(xì)胞頂端二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1進(jìn)腸上皮細(xì)胞。進(jìn)入腸細(xì)胞后，部分鐵以鐵蛋白形式儲(chǔ)存在細(xì)胞、部分隨衰老上皮細(xì)胞脫落而丟失、部分在膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等作用進(jìn)入血液、運(yùn)輸全身以利用。肝細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是鐵儲(chǔ)存主要部位由肝臟合成富含半胱氨酸小分子肽鐵調(diào)素，可抑制腸道鐵吸收和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵釋放，發(fā)揮負(fù)調(diào)整作用。機(jī)體缺乏有效排鐵機(jī)制維持機(jī)體生理需要鐵主要經(jīng)過(guò)紅細(xì)胞鐵再循環(huán)而取得第6頁(yè) 血清鐵，又叫轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白，它是與血漿中1球蛋白結(jié)合復(fù)合物，血清鐵功效是把鐵轉(zhuǎn)運(yùn)給紅細(xì)胞。血清鐵增高：利用障礙：鐵粒幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧

6、血鉛中毒；釋放增多：溶血性貧血、急性肝炎慢性活動(dòng)性肝炎；鐵蛋白增多：白血病、含鐵血黃素從容癥、重復(fù)輸血；鐵攝入過(guò)多：鐵劑治療過(guò)量時(shí)。血清鐵減低：鐵缺乏：缺鐵性貧血；慢性失血：月經(jīng)過(guò)多、消化性潰瘍、惡性腫瘤、慢性炎癥等；攝入不足血清鐵蛋白簡(jiǎn)稱鐵蛋白。鐵蛋白(SF)是去鐵蛋白和Fe3+形成復(fù)合物,貯存鐵。一個(gè)SF分子可貯存4500個(gè)鐵原子。當(dāng)體內(nèi)鐵濃度升高時(shí), Fer攝入游離二價(jià)鐵，將其轉(zhuǎn)化為三價(jià)鐵貯存，防止高濃度游離鐵對(duì)細(xì)胞毒性作用；當(dāng)體內(nèi)鐵大量消耗后，可釋放鐵，供機(jī)體所需。 SF水平降低是缺鐵性貧血表現(xiàn)，升高則反應(yīng)了包含惡性腫瘤、炎癥、肝臟疾病和重復(fù)輸血等很多原因影響。近年來(lái)研究發(fā)覺(jué)，腫瘤組織

7、能夠合成和分泌Fer第7頁(yè)定義：鐵在體內(nèi)過(guò)分沉積，并造成主要臟器(尤其是心臟、肝臟、垂體、胰腺和關(guān)節(jié))結(jié)構(gòu)損害和功效障礙。 原發(fā)性(遺傳性血色病) 繼發(fā)性（過(guò)分輸血、血紅蛋白合成障礙、膳食異常） 膳食異常開(kāi)始受到許多學(xué)者重視人可因大量食用鐵強(qiáng)化食品、紅肉(血紅素鐵)、超量服用維生素C或一些含鐵多藥品(尤其是補(bǔ)藥)、使用鐵制炊具、長(zhǎng)久飲酒(紅酒中含鐵較多)診療標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)際上對(duì)鐵過(guò)載診療標(biāo)準(zhǔn)還未統(tǒng)一。歐美國(guó)家多采取SF1000ug/L，日本標(biāo)準(zhǔn)定為SF500ugL。中國(guó)共識(shí)提議采取歐美標(biāo)準(zhǔn)，在排除活動(dòng)性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等原因影響后，sF1000診療為鐵過(guò)載。鐵過(guò)載第8頁(yè)血清鐵蛋白(SF)

8、和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(Ts)：SF含有簡(jiǎn)單易行、相對(duì)廉價(jià)且可重復(fù)檢測(cè)特點(diǎn)，是診療鐵過(guò)載和監(jiān)測(cè)去鐵治療療效首選方法，但易受炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等原因影響，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察其改變趨勢(shì)以克服不足。 Ts 在診療鐵過(guò)載時(shí)可作為sF補(bǔ)充，但該指標(biāo)不能用來(lái)監(jiān)測(cè)鐵負(fù)荷改變。肝活檢:LIC 是當(dāng)前檢測(cè)體內(nèi)鐵負(fù)荷最準(zhǔn)確方法，同時(shí)還能提供鐵過(guò)載對(duì)于肝臟組織損害程度方面信息 在繼發(fā)性鐵過(guò)載患者中，7090體內(nèi)鐵儲(chǔ)存在肝細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞中，主要以鐵蛋白和含鐵血黃素形式存在， 當(dāng)LIC高于7mg/kg 濕組織時(shí)，器官功效損害危險(xiǎn)性陡增；當(dāng)LIC超出15mg/kg 濕組織時(shí)，心源性死亡危險(xiǎn)性顯著上升。因?yàn)楦未┐袒顧z為侵入性

9、操作，存在出血及肝組織損傷等危險(xiǎn)，穿刺得到少許標(biāo)原來(lái)檢測(cè)鐵量，其穩(wěn)定性也難以掌控診療方法第9頁(yè)SQUID 和MRI 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)LIC 及心臟等器官鐵濃度、評(píng)定鐵過(guò)載程度方法日益受到學(xué)界重視。因?yàn)殍F蛋白和含鐵血黃素是體內(nèi)僅有順磁性物質(zhì)， 經(jīng)過(guò)MRI 和生物磁性肝臟電納分析（biomagnetic liversusceptometry，BLS）無(wú)創(chuàng)方法能定量檢測(cè)鐵儲(chǔ)存量，可分別檢測(cè)質(zhì)子或鐵電子周圍磁性改變，所反應(yīng)結(jié)果與肝穿刺活檢測(cè)定結(jié)果呈線性相關(guān)，是當(dāng)前最為準(zhǔn)確非侵入性肝鐵水平檢測(cè)方法，F(xiàn)DA允許MRI應(yīng)用于鐵水平檢測(cè)。MRI能評(píng)定整個(gè)器官鐵濃度并準(zhǔn)確測(cè)量LIC，這種能力在含有不一樣鐵起源鐵過(guò)載患者

10、中尤為突出。第10頁(yè)鐵過(guò)載與疾病血色病 1865 年Trousseau 首次報(bào)道這類疾病，當(dāng)初認(rèn)為是糖尿病一個(gè)特殊病例，以后發(fā)覺(jué)這類患者大部分器官有鐵色素從容，所以稱為血色素從容癥，即血色??；這種病發(fā)病遍布全球，以白種人居多。主要癥狀是因?yàn)樾∧c鐵吸收過(guò)量，造成皮膚色素從容遍布全身，呈青銅色、金屬或石板樣灰色，同時(shí)過(guò)多鐵在肝、心和內(nèi)分泌等器官沉積，引發(fā)糖尿病、心力衰竭、肝硬化和關(guān)節(jié)痛等疾病發(fā)生，最終造成多器官功效衰竭。 原發(fā)性血色病和繼發(fā)性血色病。第11頁(yè)神經(jīng)退行性疾病 鐵過(guò)量將會(huì)引發(fā)自由基反應(yīng)而造成神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生 鐵含量在阿爾茨海默?。ˋD）患者腦內(nèi)含量增加， 腦內(nèi)各種鐵代謝相關(guān)蛋白表示異常

11、，且腦鐵含量高部位與AD 患者病變累及部位一致。第12頁(yè)腫瘤發(fā)生 大多數(shù)惡性腫，尤其是有淋巴結(jié)、肝臟等轉(zhuǎn)移時(shí)，F(xiàn)er水平顯著增高。原發(fā)性肝癌患者Fer 往往顯著升高，尤其是AFP陰性患者更含有臨床意義，被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌第二血清學(xué)標(biāo)志物，敏感性高于AFP達(dá)90%以上。新近研究發(fā)覺(jué)乳腺癌患者血色素沉積癥發(fā)病率上升。血色素沉積癥是因?yàn)殍F吸收過(guò)量及沉積于組織中一個(gè)代謝紊亂疾病，臨床上以Fer水平作為其監(jiān)測(cè)指標(biāo) 鐵過(guò)載可能致癌機(jī)理推測(cè)以下：1.鐵是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶以及核糖核苷酸還原酶必需活化因子，這些酶是DNA 合成原料，鐵過(guò)載有利于DNA合成和組織增生。2.鐵參加Fen

12、ton反應(yīng)，產(chǎn)生氧自由基，大量自由基也會(huì)損傷細(xì)胞引發(fā)癌變。3.鐵過(guò)載影響機(jī)體對(duì)惡性細(xì)胞免疫監(jiān)視。4.鐵過(guò)載可能拮抗其它微量元素吸收，影響機(jī)體免疫力。 第13頁(yè)鐵過(guò)載和肝臟疾病在慢性病毒性肝炎患者中多數(shù)合并輕到中度肝鐵過(guò)剩去鐵敏使慢性乙肝患者血清鐵降至以下可增強(qiáng)干擾素抗病毒效果肝臟鐵過(guò)載可有兩種嚴(yán)重病理后果引發(fā)肝纖維化和肝細(xì)胞腫瘤，鐵本身對(duì)膠原合成是非常主要，鐵直接刺激肝細(xì)胞和肝內(nèi)其它類型細(xì)胞合成膠原，降低膠原酶活性而降低膠原降解。酒精可促進(jìn)腸道鐵吸收長(zhǎng)久飲酒使血漿和肝組織中(小葉中央?yún)^(qū))非亞鐵血黃素顯著升高，而酒精和鐵過(guò)載對(duì)肝臟損害含有協(xié)同作用；非酒精性脂肪肝似乎極少合并有肝鐵過(guò)載第14頁(yè)鐵過(guò)

13、載與其它疾病 各種原因引發(fā)鐵過(guò)載往往累及心臟、骨骼、內(nèi)分泌系統(tǒng)和其它器官，造成對(duì)許多器官組織損害如心肌病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等。 第15頁(yè)年意大利MDS會(huì)議上制訂指南，提議患者SF達(dá)1000ug/L 和(或)每個(gè)月接收2U紅細(xì)胞輸注1年以上時(shí)則應(yīng)開(kāi)啟祛鐵治療,而SF水平則最少每3個(gè)月檢測(cè)1次。祛鐵治療:靜脈放血、藥品去鐵祛鐵治療第16頁(yè)適合用于鐵過(guò)載程度較輕且不伴有貧血患者,主要用于原發(fā)性血色病治療。不宜用于有貧血(HbllOL)患者。每七天1次，每次放血量為7mL/kg，每次總量不應(yīng)超出550ml。監(jiān)測(cè)SF、TS水平。當(dāng)TS于10、SF低于10ug/L，應(yīng)該終止靜脈放血.靜脈放血 第17頁(yè)治

14、療藥品-去鐵胺(DFO) 自1962 年面世以來(lái)已被廣泛應(yīng)用,是一個(gè)六配基鐵螯合劑，以1:1百分比與Fe3+ 結(jié)合，是當(dāng)前應(yīng)用最廣、最安全祛鐵藥品。DFO 口服吸收差，血漿半衰期短(0.3h) ，需遲緩皮下或靜脈輸注，劑量為2060mg/kg/d，天天12h 連續(xù)皮下注射或靜脈微泵注射，為了方便患者，也能夠每12 h 1 次皮下注射，每七天用5 d，能夠?qū)掖沃貜?fù)使用，直至SF1000ug/L。依據(jù)患者鐵過(guò)載程度調(diào)整劑量，同時(shí)加服維生素C 能促進(jìn)DFO對(duì)鐵排泄.不良反應(yīng)為局部皮膚反應(yīng)和感染、過(guò)敏等，劑量過(guò)大可引發(fā)聽(tīng)力或視力障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、骨骼變形.患者治療依從性差. 去鐵胺不能去除細(xì)胞內(nèi)鐵，

15、也不能大量轉(zhuǎn)移出轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵，所以對(duì)心臟祛鐵效果不理想去鐵治療有效時(shí)尿常呈橙紅色。去鐵胺不能加入血液制品中一同靜脈滴注。皮下注射部位首選腹部天天應(yīng)更換腹部注射部位，以助藥品吸收。第18頁(yè)地拉羅司為一個(gè)新型三價(jià)鐵螯合劑，口服吸收率高。藥品代謝半衰期8一16 h，達(dá)峰時(shí)間1.54 h，3d后濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，代謝后主要經(jīng)糞便排出。適應(yīng)證：適合用于2歲以上B地中海貧血患兒慢性鐵過(guò)載以及其它輸血依賴性疾病所致鐵過(guò)載患者。給藥方法：提議劑量為2040mg/kg/d。推薦常規(guī)起始日劑量為20mg。對(duì)去鐵胺治療已經(jīng)有良好反應(yīng)患者，能夠考慮初始本品劑量相當(dāng)于去鐵胺劑量二分之一,天天相同時(shí)間頓服，充分溶解于白水或純果汁(不含碳酸)后口服。每隔36個(gè)月依據(jù)sF趨勢(shì)和安全性指標(biāo)進(jìn)行劑量調(diào)整。治療藥品-地拉羅司分散片第19頁(yè)1999年由歐盟同意上市。有效劑量為75mg/kg/d ，分3 次口服，最大劑量不超出100mg/kg/d,常見(jiàn)不良反應(yīng)是關(guān)節(jié)痛( 主要是大關(guān)節(jié)) 、一過(guò)性谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)及鋅缺乏等。嚴(yán)重不良反應(yīng)是粒細(xì)胞降低和缺乏癥，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，每七天1 次。若出