臨床流行病非隨機對照臨床試驗

1、山東大學從屬省立醫(yī)院 王翔二一六年三月非隨機對照臨床研究第1頁隨機對照臨床試驗（RCT)是檢驗某種假設(shè)最有力方法，是臨床試驗金標準。第2頁研究目標人群合格研究對象(N)隨機抽樣隨機分配試驗組對照組陽性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果第3頁采取隨機化分組，可使兩組具有很好均衡性，可比性強，將各種偏倚降低到最低；研究者按研究目標控制整個試驗過程，保證了研究質(zhì)量，增強結(jié)果真實性。若有可能，RCT是最好方法！第4頁 全部臨床試驗都適合RCT嗎？1. 早期發(fā)覺適宜做手術(shù)根治乳腺癌患者，就不適合做手術(shù)或非手術(shù)治療RCT2. 冠脈造影確診有冠脈嚴重狹窄而適宜作冠脈介入治療或搭橋治療冠心病患者，不宜將他們做冠脈介

2、入或非介入性藥品治療RCT第5頁 全部臨床試驗都適合RCT嗎？3. 研究口服避孕藥與腦卒中關(guān)系。（倫理；發(fā)生率低）第6頁 全部臨床試驗都適合RCT嗎？臨床試驗以人為研究對象, 很多時候因為客觀原因及倫理道德原因, 無法進行隨機對照臨床試驗, 因而怎樣恰當應用非隨機對照臨床研究就顯現(xiàn)出其主要價值。第7頁非隨機對照臨床研究一、敘述性研究 病例匯報、病例分析、教授論壇、編者話 二、觀察性研究橫斷面研究、病例-對照研究、隊列研究三、臨床試驗前-后對照研究、交叉對照研究、非隨機同期對照第8頁一、敘述性研究：概念：研究者將既成事實現(xiàn)成臨床資料，加以敘述描寫，統(tǒng)計分析，得出結(jié)論。第9頁一、敘述性研究：分類1

3、. 由果及因：從已取得結(jié)果中，分析可能病因或防治辦法效果 某醫(yī)院對嬰兒腹瀉患者進行病原學分析，發(fā)覺1.0%腹瀉患兒是因為隱孢子所致，說明孢子蟲病是可能病因2. 由因及果：從病因或防治辦法觀察結(jié)果。即某一人群接觸了某種有害原因，觀察其引發(fā)疾病效應。 對吸煙人群隨訪觀察了若干年，了解肺癌發(fā)生情況第10頁3. 教授評論 各抒己見，百花齊放第11頁一、敘述性研究：特點：1. 缺乏對照、存在偏倚，質(zhì)量難以確保，結(jié)論論證力弱 第12頁一、敘述性研究：2.臨床發(fā)覺一些特殊病例或者一些疾病新表型 SARS、艾滋病等發(fā)覺，就是經(jīng)過對特殊病例臨床表現(xiàn)描述、分析總結(jié)，提出可能是一個新疾?。坏?3頁一、敘述性研究-病

4、例匯報是對罕見病進行臨床研究主要形式。對單個病例或10例以下病例詳盡臨床匯報，包含臨床、組織化學、細胞學、免疫學、電鏡、遺傳學等各方面資料。因為是個例匯報易產(chǎn)生偏倚，在臨床試驗中僅用于早期重大診療辦法闡述。第14頁一、敘述性研究-病例分析數(shù)十例以上，分析臨床特點，總結(jié)診治經(jīng)驗；結(jié)論有不足。在研究早期或外科重大手術(shù)依然是主要伎倆。第15頁一、敘述性研究-優(yōu)缺點優(yōu)點： 輕易搜集資料，短時間內(nèi)即可取得研究結(jié)果，為臨床常見研究方式 患者都給予研究辦法，無違反倫理醫(yī)德 缺點： 無對照組，結(jié)果缺乏可比性 研究資料易受偏倚、混雜等原因干擾，所以論證力弱。第16頁NMDA腦炎發(fā)覺過程第17頁NMDA腦炎發(fā)覺過

5、程以抗N甲基D天冬氨酸(NMDA)受體腦炎認識和研究過程為例(圖2)，Dalmau等1在Ann Neurol雜志上首次報道了一組臨床特征類似患者，表現(xiàn)為不一樣程度精神異常、意識障礙、記憶障礙、運動障礙、抽搐及自主神經(jīng)等癥狀，這些嚴重可逆性腦病患者試驗室檢驗結(jié)果提醒抗NMDA受體抗體()，同時合并卵巢良性腫瘤。年，同一個團體報道了抗NMDA受體腦炎NR1NR2抗體功效2，隨即研究逐步對該疾病各種臨床特征進行報道，如經(jīng)典腦電圖改變(extreme delta brush pattern)3、晚發(fā)型患者特點4、兒童型特點5及孤立精神癥狀患者6。首次報道4年后(20)，Dalmau等7結(jié)合既往研究經(jīng)驗

6、，在Lancet Neurology上反抗NMDA受體腦炎進行了系統(tǒng)性綜述，深入推進了該疾病臨床診療和治療進展。第18頁觀察性研究-橫斷面研究 概念：在某個時點或較短時間內(nèi)調(diào)查和搜集一個特定人群中疾病和健康情況，及其與一些原因相關(guān)關(guān)系。亦稱患病率研究。第19頁觀察性研究-橫斷面研究應用范圍：1. 了解疾病現(xiàn)況、描述疾病分布： 能夠了解特定疾病在某一時間、地點、和人群分布特征。第20頁觀察性研究-橫斷面研究2. 了解影響疾病分布和健康情況相關(guān)原因 調(diào)查中能夠了解一些原因與疾病聯(lián)絡(luò)，推測病因。第21頁觀察性研究-橫斷面研究3. 評價干預（或預防）辦法效果4. 為制訂合理公共衛(wèi)生政策提供依據(jù)5. 為

7、其它類型流行病學研究奠定基礎(chǔ)第22頁觀察性研究-橫斷面研究調(diào)查類型1. 普查 為了早期發(fā)覺病人或感染者，于一定時間內(nèi)對一定范圍人群中每一個組員均進行調(diào)查，稱之普查。第23頁橫斷面研究-普查優(yōu)點：全部組員均進行檢驗，確定調(diào)查對象簡單缺點：調(diào)查對象多，時間短，易發(fā)生漏查，調(diào)查人員多，能力參差不齊第24頁橫斷面研究-普查 普查適宜在患病率較高人群，又有簡便易行、廉價檢驗伎倆、切實可行治療方法情況下進行。第25頁橫斷面研究-抽樣調(diào)查2. 抽樣調(diào)查 為了對人群某種疾病患病率作出預計，揭示疾病分布規(guī)律，只對有代表性即樣本人群所進行調(diào)查為抽樣調(diào)查。特點: 以小窺大，以樣本預計總體；第26頁橫斷面研究-抽樣調(diào)

8、查抽樣方法：單純隨機抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣整群抽樣第27頁觀察性研究-橫斷面研究4. 樣本量預計5. 實施：搜集疾病與暴露信息6. 偏倚控制7. 資料分析第28頁觀察性研究：病例-對照研究一個由果及因回顧性研究。 它是先按疾病狀態(tài)確定調(diào)查對象，分為病例和對照組，然后利用已經(jīng)有統(tǒng)計，或用調(diào)查等方法，了解其發(fā)病前暴露情況，并進行比較，推測疾病與暴露之間關(guān)系。第29頁病例-對照研究設(shè)計模式： 研究對象研究對象對照組病例組ED(a)ED(c)ED(b)ED(d)第30頁病例-對照研究四格表暴露于某原因 結(jié)果累計病例組對照組是aba+b否cdc+d累計a+cb+dN 病例-對照研究第31頁病例-對照研究特

9、點：1. 由果及因研究2. 選取一個對照組來支持或拒絕病因假設(shè)第32頁病例-對照研究應用范圍1. 對疾病致病原因及危險原因調(diào)查 1854年， 倫敦霍亂流行，John Snow調(diào)查了霍亂病例及和未病者暴露狀態(tài)（是否飲用可疑污染水）來支持他推斷。第33頁病例-對照研究 19， Border在研究口唇上皮扁平細胞癌與煙草關(guān)系時采取了病例-對照研究。 537例口唇上皮扁平細胞癌患者，同時選擇了500例無口唇上皮扁平細胞癌人為對照，發(fā)覺兩組煙草使用率相同（80.5%VS 78.6%）， 但發(fā)覺兩組人群吸煙方式不一樣，病例組中78.5%使用煙斗，而對照組中只有38%，提醒使用煙斗可能與口唇上皮扁平細胞癌相

10、關(guān)。第34頁病例-對照研究 2. 用于藥品有害作用研究 發(fā)覺了口服避孕藥品易造成血栓形成，雌激素易造成陰道癌，妊娠期使用慶大霉素易致先天性聾啞。第35頁病例-對照研究3. 探討影響疾病預后原因以同一疾病不一樣結(jié)局，如死亡與痊愈，或并發(fā)癥有沒有，代替病例-對照研究中病例組與對照組，作回顧分析，追溯產(chǎn)生該種結(jié)局相關(guān)原因。第36頁病例和對照選擇1. 病例選擇： 應該有統(tǒng)一，公認診療標準。 消化性潰瘍第37頁病例和對照選擇2. 對照組選擇：必須不患有被調(diào)查疾病診療標準應與病例診療標準一致必須有暴露于研究原因可能性必須與病例組匹配，如年紀和性別配對以排除混雜原因； 配比上可1:1； 不宜超出1:4第38

11、頁病例-對照研究3. 病例對照起源 病例可起源于人群 另一個起源為參加研究醫(yī)院全部病例 對照組標準上應與病例組有同一起源，如同一地域、單位、醫(yī)院。 4. 病例組和對照組應有統(tǒng)一排除和納入標準避孕藥與心梗；吸煙與肺癌第39頁病例-對照研究三、樣本大小計算四、調(diào)查表制訂：應把你預計到可疑危險原因都反應在調(diào)查表內(nèi)五、偏倚及控制六、統(tǒng)計分析第40頁病例-對照研究優(yōu)點：1. 適合用于少見病例2. 有很長潛伏期疾病3. 研究短，省人力，省錢，輕易得出結(jié)論4. 無倫理問題，對患者無害5. 能夠同時調(diào)查分析許多原因6. 能夠使用病史統(tǒng)計第41頁病例-對照研究缺點：有回想偏倚對照選擇偏倚，有時選擇適當對照非常困

12、難不能確定暴露及非暴露人群發(fā)病率第42頁觀察性研究：隊列研究 又名前瞻性研究。被觀察人群按其本身是否暴露于可能致病原因或危險原因，自然形成暴露組與非暴露組；研究者對觀察人群暴露原因，既不能隨機分組分配，也不能加以控制，隨訪一段時間或多年后，分別確定兩個群體中，發(fā)生目標疾病例數(shù)，并對其進行比較。第43頁隊列研究Framingham Heart Study 背景：20世紀40年代，心血管疾病是美國人主要死因 大部分美國人認為死于心臟病是不可防止 醫(yī)學工作者對預防和治療心血管疾病認識甚少 高血壓“無需治療”是普遍觀念 美著名心臟病教授PW White教授：“高血壓可能是一個主要代償機制，我們不應該干

13、預它。” 案例：羅斯?？偨y(tǒng)因血壓過高而死于腦溢血（300/190 mm Hg）。第44頁第45頁Original Cohort Begun in 1948 Eligible criteria: 30 to 62 years of age Free of cardiovascular Sample size: 5,127第46頁第47頁第48頁第49頁第50頁第51頁隊列研究第52頁第53頁隊列研究第54頁隊列研究第55頁第56頁隊列研究第57頁隊列研究優(yōu)點：研究疾病自然史最好方法暴露和結(jié)局時序關(guān)系清楚可同時研究某一暴露與各種結(jié)局第58頁第59頁隊列研究應用： 檢驗病因假設(shè) 研究疾病自然史 描述

14、疾病發(fā)病率和死亡率 新藥上市后監(jiān)測第60頁臨床試驗 研究者人為介入疾病自然進程中，經(jīng)過干預改變某 個原因，探討該原因?qū)膊∞D(zhuǎn)歸影響。第61頁臨床試驗 人群中實施試驗性研究，因為對試驗條件控制不可能像試驗室和動物研究那么嚴格，所以常稱為“試驗”，而不是“實驗”。第62頁臨床試驗-交叉試驗患者間比較：RCT.本身前后比較第63頁交叉試驗 同一受試者接收兩種辦法或藥品治療，最終將結(jié)果進行比較。 試驗分兩個處理階段，兩個階段之間有一個洗脫期，使第一階段處理效應完成消失，然后再進行第二階段處理。第64頁交叉試驗設(shè)計模式：研究對象乙組：方案B甲組：方案A方案B方案A洗脫期洗脫期第65頁交叉試驗方案A 方案

15、B累計有效無效有效aba+b無效cdc+d累計a+cb+dN第66頁交叉試驗優(yōu)點 每位受試者都先后接收兩種方案處理，得到兩種結(jié)果，故可降低樣本量 患者本身先后做了兩種療效比較，因而消除了個體差異第67頁交叉試驗缺點： 應用范圍受限，只能用于慢性復發(fā)性疾病對癥治療 用藥周期長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加 若患者癥狀不復發(fā)，如哮喘，則第二周期開始遠遠超出洗脫期，拖延了研究周期第68頁臨床試驗：前-后對照研究 兩種不一樣處理辦法或兩種治療方法，在前-后兩個階段分別應用于被觀察對象，然后對其結(jié)果進行比較，而不是同一辦法重復。第69頁前-后對照研究設(shè)計模式研究對象D第一個辦法洗脫期第二種辦法DDD結(jié)果1結(jié)果2第70頁前-后對照研究 因為同一組病例先后作為治療組和對照組而接收治療，可確切判斷每例患者對研究原因和撫慰