低鈉血癥抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征

1、低鈉血癥與抗利尿激素分泌不妥綜合征內(nèi)分泌與代謝病科 孫瑩 主治醫(yī)師第1頁低鈉血癥流行病學(xué)N=5179N=739SIADH被認(rèn)為是醫(yī)院最常見低鈉血癥病因（ A Peri 等, Minerva Endocrinol 39:3341 ）The American Journal of Medicine () 126, 256-263Indian J Crit Care Med. Feb ; 18(2): 8387.第2頁抗利尿激素分泌不妥綜合征（SIADH）因?yàn)榭估蚣に剡^量分泌或活性增加，造成血鈉 降低、血滲透壓下降、尿鈉增多、尿滲透壓升高 臨床綜合征最早由Schwartz等于1957年報(bào)道，又稱S

2、chwartz-Batter綜合征。第3頁抗利尿激素與抗利尿生理第4頁抗利尿激素分泌抗利尿激素(ADH)：血管加壓素(精氨酸 加壓素AVP)：9肽激素由室上核和視旁核分泌經(jīng)神經(jīng)軸突（室上核/視旁核垂體束）運(yùn) 輸至垂體后葉，儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢herring小體，經(jīng)刺激釋放入頸內(nèi)靜脈第5頁AVP生理作用水平衡調(diào)整：抗利尿作用，提升遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水通透性， 促進(jìn)水吸收，是尿液濃縮和稀釋關(guān)鍵性調(diào)整激素。另外還能 增強(qiáng)內(nèi)髓部集合管對(duì)尿素通透性血管加壓：小動(dòng)脈收縮：可用于止血、升壓。催產(chǎn)、排乳： 與催產(chǎn)素結(jié)構(gòu)功效相同。對(duì)垂體激素影響：增加ACTH分泌，增加TSH分泌，可用于 Cushing綜合征判別診療（

3、AVP激發(fā)試驗(yàn)）其它：影響記憶，促進(jìn)肝糖原分解，引發(fā)血小板聚集第6頁AVP在腎小管上皮作用AQP-2AQP：水孔蛋白AQP-1：存在于近 曲小管AQP-1、3、4表示 不受ADH調(diào)控AQP-2：主要作用靶點(diǎn)， 存在于遠(yuǎn)曲小管和集合管AQP-4AQP-3第7頁AVP分泌調(diào)整滲透壓調(diào)節(jié)感應(yīng)中樞：下丘腦視旁核附近神經(jīng)元滲透壓與AVP分泌呈線性關(guān)系容量調(diào)整容量下降容量感受器迷走、舌 咽神經(jīng)傳入AVP分泌第8頁滲透壓調(diào)整最敏感1%改變即觸發(fā)AVP顯著分泌增加容量和血壓觸發(fā)閾值到達(dá)10%Williams textbook of Endocrinology, 13th edition AVP分泌調(diào)整第9頁神

4、經(jīng)反射調(diào)整：胃腸牽拉，膽道手術(shù)，咽部刺激（飲水）；疼痛；神經(jīng)遞質(zhì)促進(jìn)：DA，NE，ACH，ATII 抑制分泌：類阿片多肽AVP其它調(diào)整方式第10頁SIADH病因和發(fā)病機(jī)制第11頁腫瘤（最常見）直接異源性分泌；迷走神經(jīng)（胸腔腫瘤）刺激-ADH分泌肺部腫瘤：小細(xì)胞肺癌（燕麥細(xì)胞癌），鼻咽癌，胸腔腫瘤消化系統(tǒng)腫瘤：胰腺癌，胃癌，十二指腸癌生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤: 前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌，膀胱癌肉瘤：淋巴瘤（淋巴瘤相關(guān)性嗜血綜合征），尤文肉瘤第12頁肺部病變機(jī)制：肺血管阻力增加，回心血量降低，興奮容量感應(yīng)常見病變包含：肺部感染：細(xì)菌，病毒，結(jié)核，膿胸等哮喘、COPD、肺纖維化呼吸衰竭、正壓通氣第13頁中樞神經(jīng)

5、系統(tǒng)疾病機(jī)制：病變直接刺激或損傷滲透壓感受器；靜脈回流障礙感染：腦炎、腦膜炎、膿腫、落基山斑疹熱、AIDS出血及占位：顱腦外傷，頸部硬膜下水腫，蛛下腔出血，腦血管意外， 腦積水，腫瘤，海綿竇血栓其它：多發(fā)性硬化，格蘭巴利綜合征第14頁藥品促進(jìn)ADH釋放或增強(qiáng)其作用降糖藥品：氯磺丙脲精神藥品：抗精神病藥；三環(huán)類抗抑郁藥，SSIR（舍曲林，帕羅西汀，氟西?。?抗癲癇藥（卡馬西平）麻醉藥：全身麻醉藥，巴比妥類抗腫瘤藥：CTX，長春新堿，干擾素，左旋苯丙酸氮芥其它：HCT，NSAIDS，可達(dá)龍，氯貝丁酯，ACE-I也有報(bào)道第15頁其它遺傳性：V2受體突變，活性增加特發(fā)性一過性：外傷，應(yīng)激，手術(shù)，麻醉

6、藥品，耐力運(yùn)動(dòng)第16頁SIADH病理生理機(jī)制自由水吸收增加 代償細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外溶質(zhì)泵出利鈉激素尿Na排泄?jié)B透溶質(zhì)（鈉）總量降低新平衡：等容性低鈉血癥第17頁SIADH不伴有液體容量增加 大部分血漿中其它成份濃度并不與Na離子水平下降 SIADH患者經(jīng)常沒有高血壓、水腫等容量負(fù)荷加重表現(xiàn)動(dòng)物試驗(yàn)顯示SIADH起初24h顯示容量擴(kuò)張，其后顯示出 Na離子繼發(fā)丟失使用同位素稀釋技術(shù)進(jìn)行體液容量測定，沒有發(fā)覺體液容 量顯著擴(kuò)張第18頁臨床表現(xiàn)和診療第19頁臨床表現(xiàn)原發(fā)病臨床表現(xiàn)低鈉血癥：嚴(yán)重程度取決于Na水平和發(fā)生速度。 快速下降者癥狀顯著而急驟，慢性者癥狀不顯著循環(huán)表現(xiàn)：尿量改變不顯著，無脫水體征，無

7、水腫第20頁低鈉血癥嚴(yán)重程度分類臨床表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制輕度惡心 頭痛反應(yīng)遲鈍肌肉痛低鈉血癥，非特異性重度嘔吐 抽搐精神異?；杳裕℅lasgow評(píng)分8）腦水腫及顱內(nèi)壓升高 癥狀第21頁低鈉血癥進(jìn)展速度以48h為界將低鈉血癥分為急性及慢性如無法確定病程，如無急性腦水腫癥狀考慮為慢性理由：腦對(duì)低滲透壓容量調(diào)整在48h左右完成，可防止腦容量擴(kuò)張產(chǎn) 生顱內(nèi)壓升高第22頁輔助檢驗(yàn)生化檢驗(yàn)：Na130mmol/L, CO2CP、Cl、BUN、Scr、Alb 可降低。滲透壓：血滲透壓20mmol/LAVP升高（非必須）甲狀腺、腎上腺、心臟、肝臟、腎臟功效正常MRI可顯示垂體后葉信號(hào)缺失。（非必須）第23頁SIADH

8、診療標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)有效血清滲透壓275mOsm/L 尿滲透壓100 mOsm/L血容量正常（臨床評(píng)定） 尿Na濃度30mmol/L除外腎上腺，甲狀腺以及腎臟功效減退補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)血清尿酸小于0.24mmol/L(4mg/ml) 血尿素小于3.6mmol/LNS輸注無效 （2L）尿鈉排泄分?jǐn)?shù)0.5-1 尿酸排泄分?jǐn)?shù)12尿素排泄分?jǐn)?shù)55 限水有效應(yīng)符合全部主要標(biāo)準(zhǔn)如主要標(biāo)準(zhǔn)不適用，則補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)符合越多，則越支持使用利尿劑患者中，尿酸排泄分?jǐn)?shù)含有很高診療價(jià)值*J Clin Endocrinol Metab ，93:29912997.第24頁判別診療第25頁判別診療：等滲/高滲性低鈉血癥血中存在其它有效溶質(zhì)，滲

9、透壓增高，細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移， 造成血鈉下降。程度不重時(shí)滲透壓可在正常高限，稱等滲性低鈉病因：血糖升高；甘露醇治療等高血糖治療時(shí)應(yīng)計(jì)算校正血鈉：校正血鈉= 實(shí)測血 鈉+ 2.4（Glu(mM)/5.5-1）第26頁校正血鈉Mmol/L5.511,116.722.227.833.3第27頁判別診療：假性低鈉血癥因?yàn)檠兄|(zhì)或蛋白含量過多，占據(jù)血清體積，造成Na檢驗(yàn)值偏 低，但滲透壓正常。采取不需稀釋血清方法，或進(jìn)行血?dú)夥治觯扇〉脺?zhǔn)確數(shù)值。New England Journal of Medicine 349 14651469.第28頁判別診療：細(xì)胞外液下降低Na血癥體液容量下降表現(xiàn)；腎前性：胃腸道、

10、出汗等體液丟失、燒傷和漿膜腔積液未充分補(bǔ) 充Na鹽。尿Na排泄下降。腎性：慢性腎功效不全，醛固酮下降，失鹽性腎病、腎小管酸中 毒、Fanconi腎病，利尿劑使用（HCT等），尿Na排泄增加。第29頁判別診療：腦耗鹽綜合征SIADHCSW血尿素正?；蚱驼；蚱哐蛩岬偷湍蛄空５狡透吣騈a30mM30mM血壓正常正?；蚱?，可有體 位性低血壓中心靜脈壓正常低機(jī)制AVP分泌增加BNP等利鈉激素分泌 增加第30頁判別診療：細(xì)胞外液增加低鈉血癥多見于肝硬化、心衰、腎病綜合征等細(xì)胞水腫，潴水多于潴鈉原發(fā)病特點(diǎn)、尿Na降低、腎素升高、醛固酮升高。第31頁判別診療：內(nèi)分泌異常腎上腺皮質(zhì)功能不全機(jī)制：皮

11、質(zhì)醇可抑制AVP釋放；腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)AVP分泌增加。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退伴有低容量、低血壓、色素從容和高血鉀，鑒別較 輕易；繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退生化改變可完全符合SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意臨床表現(xiàn)、皮質(zhì)醇、ACTH，有條件可行ACTH激發(fā)試驗(yàn)；尤其在禁水 治療后癥狀加重時(shí)應(yīng)警覺。嚴(yán)重甲狀腺功能減低可引起等容量性低Na，不多見第32頁歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南推薦判別診療指標(biāo)尿滲透壓100mOsm/L：反應(yīng)低滲液體攝入過多，ADH分泌受到抑制尿Na30mmol/L：是有效血容量不足敏感指標(biāo)（敏感性 0.87-1，特異性0.52-0.83） 血清電解質(zhì)及尿液樣本應(yīng)同時(shí)采集，尿液采取隨機(jī)尿即可。

12、細(xì)胞外液容量臨床評(píng)定在判別診療最終進(jìn)行：受主觀及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)影響大，輕度脫水和等容量常難以判別。European Journal of Endocrinology () 170 , G1G47第33頁歐洲指南推薦低鈉判別診療流程考慮低滲液體攝 入過多轉(zhuǎn)下頁European Journal of Endocrinology () 170 , G1G47第34頁European Journal of Endocrinology () 170 , G1G47若細(xì)胞外液增加：心衰肝硬化腎病綜合征若細(xì)胞外液下降：腹瀉和嘔吐第三體腔丟失利尿劑考慮利尿劑腎病若細(xì)胞外液降低：嘔吐原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效減退腎性失鈉C

13、sw若細(xì)胞外液正常：SIAD繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效減退甲狀腺功效減退？第35頁23.617.810.7SIADH病因分布腫瘤CNS疾病 藥品肺部疾病醫(yī)源性或未知 其它最常見SIADH病因?yàn)槟[瘤，其 次為藥品和肺部疾病Verbalis J et al. Am J Med . 129 (5) :537.第36頁治療第37頁處理原發(fā)病腫瘤治療：切除，放化療 中樞神經(jīng)病變處理控制肺部感染、改進(jìn)缺氧 停用與低鈉相關(guān)相關(guān)藥品制訂補(bǔ)鈉方案和目標(biāo)治療第38頁低鈉血癥糾正標(biāo)準(zhǔn)基于病情全方面評(píng)定，分清緩急急：優(yōu)先解除低鈉緩：穩(wěn)定病情同時(shí)主動(dòng)查因親密監(jiān)測，權(quán)衡利弊，控制補(bǔ)鈉速度補(bǔ)鈉速度過慢腦水腫補(bǔ)鈉速度過快：中樞神經(jīng)

14、系統(tǒng)脫髓鞘SIADH 發(fā)生嚴(yán)重急性低鈉血癥、腦水腫危及生命者并不常見第39頁脫髓鞘病變脫髓鞘區(qū)正常神經(jīng)元第40頁脫髓鞘病變危險(xiǎn)原因：Na升高速度過快（12mM/24h, 20mM/48h） 酗酒，肝病，噻嗪類利尿劑，抗抑郁藥部位：多見于腦橋，可擴(kuò)展到中腦、延髓、大腦腳等臨床表現(xiàn)各種多樣：假性球麻痹、四肢輕癱，可有椎體外系癥狀、不自主 運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征、意識(shí)障礙（神經(jīng)癥狀退而復(fù)現(xiàn)）預(yù)后難預(yù)測第41頁補(bǔ)鈉推薦目標(biāo)脫髓鞘風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)鈉理想速度（mM/d）補(bǔ)鈉最大速度（mM/d）低或普通812高（包含以下情況）血Na低于 105mM低鉀血癥酗酒病史營養(yǎng)不良嚴(yán)重肝病68補(bǔ)液速度尚需結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮

15、調(diào)整Journal of Endocrinological Investigation, , 39 (9) :991第42頁伴嚴(yán)重癥狀低鈉血癥即刻處理在20分鐘內(nèi)輸入3%鹽水150ml（或按體重計(jì)算，2ml/kg,下同）， 隨即檢驗(yàn)血鈉（約可升高3-6mmol/L）血鈉如未升高5mM，重復(fù)上述步驟 提升監(jiān)護(hù)等級(jí)若Na升高到達(dá)5mM，癥狀改進(jìn) 停頓高鈉輸注，改用NS24h血鈉上升不超10mM，隨即每24h不超8mM，直至130mM 監(jiān)測血鈉Q6-12hEuropean Journal of Endocrinology () 170 , G1G47第43頁若血鈉升高5mM，但癥狀未改進(jìn)繼續(xù)補(bǔ)鈉，使

16、血鈉以1mM/h以內(nèi)速度升高以以下任一情況出現(xiàn)，則停頓高張鹽水：癥狀改進(jìn)，血鈉升高到達(dá) 10mM，或血鈉水平到達(dá)130mM如繼續(xù)補(bǔ)充高滲鹽水，血鈉檢測q4h考慮癥狀與低鈉是否存在因果關(guān)系，尤其注意癥狀顯著而血鈉不甚 低患者伴嚴(yán)重癥狀低鈉血癥 續(xù)European Journal of Endocrinology () 170 , G1G47第44頁高滲鹽水連續(xù)輸注速度估算另外，還可考慮進(jìn)行高滲鹽水連續(xù)輸注。輸注速度（ml/h）=患者體重（kg）預(yù)計(jì)Na糾正速度（mmol/L/h）比如：患者體重60kg，血Na 115mM, 預(yù)計(jì)每小時(shí)糾正 0.5mM, 則給高滲鹽水30ml/h第45頁慢性低鈉血癥治療方法第46頁限制液體入量為大多數(shù)指南推薦“一線治療”，靜脈液體、食物、水果等均應(yīng)計(jì)入入量限制方案存在爭議：可限制于尿量-500ml也有些人依據(jù)尿Na+尿K/血Na制訂方案：1 : 500ml以內(nèi)1 ：500-700ml1： 1L長久嚴(yán)格限制液體存在現(xiàn)實(shí)困難，尤其必須使用靜脈藥品者；限水確實(shí) 切作用缺乏良好RCT證據(jù)N Engl J Med ;356:2064-72.Journal of Endocrinological I