優(yōu)化ibd生物治療李明松

1、優(yōu)化ibd生物治療李明松炎癥性腸病面臨的問(wèn)題IBD發(fā)生率逐年升高，為常見病累及多器官和系統(tǒng)，涉及多學(xué)科診斷和治療復(fù)雜，具有挑戰(zhàn)性目前不能治愈，具有致殘性承受巨大的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不僅是醫(yī)學(xué)難題，而且是社會(huì)問(wèn)題IBD的臨床治療1.內(nèi)科治療激素：誘導(dǎo)緩解治療，禁用于維持緩解治療。氨基水楊酸制劑：用于UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。免疫抑制劑：與其他藥物聯(lián)合用于誘導(dǎo)緩解治療。生物制劑：用于誘導(dǎo)和維持緩解治療。沙利度胺：用于誘導(dǎo)和維持緩解治療。營(yíng)養(yǎng)治療：用于CD的誘導(dǎo)和維持緩解治療。中醫(yī)藥治療心理治療物理治療2.內(nèi)鏡治療：狹窄、隆起性中重度異型增生以及部分息肉。3.外科治療：處理狹窄及穿透性病變等并發(fā)

2、癥。IBD生物治療機(jī)制IBD患者免疫系統(tǒng)被過(guò)度激活，異常表達(dá)的炎癥因子及其相關(guān)受體的信號(hào)通路在IBD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。以這些異常表達(dá)的炎癥因子及其受體相關(guān)的信號(hào)通路為靶點(diǎn)，阻斷或激活某一特定信號(hào)通路，能夠阻止或抑制IBD的發(fā)生和發(fā)展，從而對(duì)IBD起到治療作用。生物治療研究歷程TNF-高表達(dá)在IBD發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，阻斷TNF-信號(hào)通路將對(duì)IBD有治療作用。全球首個(gè)以TNF-為靶點(diǎn)的生物制劑IFX是一種抗TNF-人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體，是首個(gè)成功用于IBD臨床治療的生物制劑。由于IFX的空前成功，以TNF-和其他關(guān)鍵炎癥因子及其受體為靶點(diǎn)的生物制劑逐漸研發(fā)成功?？筎NF-類生

3、物制劑IFXADAGLMCZPAVX-470制劑類別抗TNF-IgG1人鼠嵌合型單抗抗TNF-IgG1人源化單抗抗TNF-IgG1人源化單抗聚乙二醇化抗TNF- Fab人源化單抗腸溶性牛源抗TNF-多抗作用靶點(diǎn)TNF-TNF-TNF-TNF- Fab片段TNF-作用機(jī)理中和TNF-，阻斷TNF-信號(hào)通路，抑制TNF-誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。臨床應(yīng)用在歐美及中國(guó)已上市，用于CD和UC的臨床治療。在歐美已上市， 用于CD和UC治療，在中國(guó)尚處于臨床試驗(yàn)階段。在歐美已上市，用于中重度CD治療，尚未進(jìn)入中國(guó)。在歐美已上市，用于CD治療。尚未進(jìn)入中國(guó)。已經(jīng)在歐美上市。生物制劑作用機(jī)制結(jié)構(gòu)應(yīng)用途徑臨床試驗(yàn)進(jìn)展Us

4、tekinumab抗IL-12/-23 單抗人源IgG1皮下注射、靜脈滴注NCT01369355上市TofacitinibJAK 抑制劑口服NCT01393899上市MEDI-2070 抗IL-23單抗人源 IgG皮下注射、靜脈滴注NCT01714726臨床IIIAMG 139抗IL-23單抗人源 mAB皮下注射、靜脈滴注NCT01258205臨床IIPF-04236921抗IL-6單抗人源 IgG皮下注射NCT01287897臨床IIIQAX576抗IL-13單抗人源 IgG1靜脈滴注NCT01355614臨床IIIVedolizumab抗47單抗人鼠嵌合IgG1單抗靜脈滴注NCT02038

5、920上市AMG-181抗47單抗人源 IgG皮下注射NCT01696396臨床IIIGED-0301Smad7 mRNA反義DNA寡核苷酸口服GSK-1605786CCR9拮抗劑口服NCT01277666臨床上市CCX282-BCCR9拮抗劑口服NCT00306215臨床IIIBMS-936557抗CXCL-10單抗人源 IgG1IVNCT01466374臨床IIIPF-00547659抗MAd鈣M單抗人源 IgG2皮下注射NCT01276509臨床IIINN8555抗NKG2單抗人源 IgG1皮下注射NCT01203631臨床IIICx601人源干細(xì)胞人源干細(xì)胞病灶內(nèi)注射NCT015415

6、79臨床IIIPDA001人源干細(xì)胞人源干細(xì)胞IVNCT01155362臨床III非抗TNF的抗IBD生物制劑一覽表生物仿制藥 2013年9月，全球第一個(gè)IFX仿制藥獲得歐盟許可上市，用于CD治療，其療效和安全性與IFX相仿。 其他生物仿制藥也陸續(xù)面世。 中國(guó)的第一種ADA生物仿制藥由廣州百奧特生物制藥有限公司生產(chǎn)，目前已經(jīng)獲得臨床實(shí)驗(yàn)許可。IFX的臨床歷程 1998年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于CD誘導(dǎo)緩解治療。 1999年在歐洲獲準(zhǔn)用于CD誘導(dǎo)緩解治療。 2002年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于CD維持緩解治療。 2003年在歐洲獲準(zhǔn)用于CD維持緩解治療。 2003年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于CD伴瘺管誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2

7、004年在歐洲獲準(zhǔn)用于CD伴瘺管誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2005年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于中重度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2006年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于兒童CD誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2005年在歐洲獲準(zhǔn)用于中重度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療 2007年中國(guó)批準(zhǔn)IFX用于CD治療。 2015年在中國(guó)完成UC臨床試驗(yàn)，正在等待批準(zhǔn)用于UC治療。IFX治療CD的適應(yīng)癥具有不良預(yù)后因素的中重度CD。對(duì)激素抵抗、依賴、不耐受或有激素治療禁忌癥的CD。CD的預(yù)后不良因素：腸道病變廣泛、累及上消化道病變、直腸病變、肛周病變、早期出現(xiàn)狹窄或穿透性病變、深大潰瘍、首次發(fā)作即需要使用激素治療、吸煙、年輕等。IFX治療UC

8、的適應(yīng)癥是對(duì)氨基水楊酸應(yīng)答差或無(wú)應(yīng)答的中重度UC。對(duì)激素抵抗、依賴、不耐受或有激素治療禁忌癥的UC。難治性UC。需要進(jìn)行拯救治療的UC。IFX禁忌癥 感染：膿腫等活動(dòng)性感染。 既往或現(xiàn)癥惡性腫瘤。 對(duì)鼠源蛋白成分過(guò)敏。 妊娠晚期。 近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)活疫苗接種。 充血性心力衰竭。 神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。 IFX使用前的病情評(píng)估每次使用IFX前均需評(píng)估患者病情，準(zhǔn)確了解患者病情。確認(rèn)有適應(yīng)癥、無(wú)禁忌癥。優(yōu)化IFX療效：時(shí)機(jī)優(yōu)化IFX療效：劑量與谷濃度 初始劑量：5-10mg/kg。 依據(jù)IFX谷濃度酌情調(diào)整劑量。 IFX藥物濃度與早期黏膜愈合IFX濃度與持續(xù)緩解一項(xiàng)IBD兒科患者的前瞻性觀察研究結(jié)果

9、顯示，第14周IFX濃度3、4和7g/mL，未來(lái)患者持續(xù)緩解的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為64%、76%和100%。最佳IFX濃度關(guān)于IFX最佳濃度范圍，來(lái)自Leuven的IFX誘導(dǎo)治療中度至重度UC患者的靈敏度分析結(jié)果顯示，IFX濃度5、7和10g/mL的閾值，達(dá)到早期黏膜愈合的特異性分別為81%、84%和100%。誘導(dǎo)治療后IFX濃度為7-10g/mL，可能是實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的最佳目標(biāo)濃度。優(yōu)化IFX療效：療程 誘導(dǎo)緩解：靜滴，第0、2、6周各一次。 維持緩解：靜脈滴注，每間隔8周1次。 可以IFX長(zhǎng)期維持緩解治療。 病情復(fù)發(fā)后仍然可以IFX誘導(dǎo)和緩解治療。優(yōu)化IFX療效：聯(lián)合用藥與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)

10、同作用。抑制ATI產(chǎn)生，增強(qiáng)療效，減少IFX不良反應(yīng)。但是，感染及腫瘤性疾病等并發(fā)癥可能會(huì)增加。早期優(yōu)化治療方案 生物制劑（IFX）免疫抑制劑（硫唑嘌呤）早期優(yōu)化治療方案的優(yōu)點(diǎn) 快速獲得臨床應(yīng)答。黏膜完全愈合率高，持續(xù)、深度緩解。免除或減少應(yīng)用激素，避免激素相關(guān)并發(fā)癥。預(yù)防和減少狹窄和穿透性病變等并發(fā)癥。減少住院和手術(shù)率，改變IBD的自然病程。提高患者生活質(zhì)量。早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險(xiǎn) 1、過(guò)度治療部分CD可長(zhǎng)期處于輕度炎癥活動(dòng)，不會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重CD。10-20%的CD病人在沒(méi)有維持治療的情況下也能維持緩解。早期優(yōu)化治療方案在那些病程良性的病人中存在過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。 無(wú)法事前就能確認(rèn)哪些CD患者的

11、病程為良性。 早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險(xiǎn) 2、感染性疾病早期優(yōu)化治療前必須確認(rèn)是否存在感染性疾病。早期優(yōu)化治療方案會(huì)誘發(fā)或加重感染，包括潛伏性感染和機(jī)會(huì)性感染。早期優(yōu)化治療期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)感染性疾病。一旦患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的病情復(fù)發(fā)或加重，首先除外感染性疾病。若感染成立，應(yīng)及時(shí)、妥善處理。 早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險(xiǎn) 3、癌變理論上來(lái)看，癌變風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，包括腸道癌變和腸道外癌變。已有資料顯示IFX應(yīng)用后腫瘤發(fā)生率有所增加，而早期優(yōu)化治療癌變風(fēng)險(xiǎn)可能更高。如果炎癥長(zhǎng)期存在，同樣增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)密切隨訪和監(jiān)測(cè)癌變，及時(shí)、妥善處理。早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險(xiǎn) 4、費(fèi)效比短期來(lái)看，早期優(yōu)化治療方案是昂貴的。從長(zhǎng)期的

12、病程來(lái)看，及時(shí)采用早期優(yōu)化治療方案可減少CD的復(fù)發(fā)率、手術(shù)率、住院率，患者整個(gè)病程的總費(fèi)用降低，生活質(zhì)量更高。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，早期優(yōu)化治療方案是更合理的。IFX不良反應(yīng) 急性輸液反應(yīng)：在藥物輸注期間和停藥2h內(nèi)發(fā)生。對(duì)有急性輸液反應(yīng)史者應(yīng)在給藥前30min先予抗組胺藥和（或）GCS（通常予地塞米松5mg肌注），可有效預(yù)防輸注反應(yīng)。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)：多發(fā)生在給藥后3-14天，多可自行消退，必要時(shí)可予短期激素治療。感染：機(jī)會(huì)性感染可涉及全身所有器官，但以呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染最常見。感染微生物包括病毒、細(xì)菌及真菌等。免疫功能紊亂：誘導(dǎo)自身抗體及藥物性紅斑狼瘡。腫瘤：淋巴瘤和其他惡性腫瘤。如何

13、預(yù)測(cè)患者對(duì)IFX治療的應(yīng)答準(zhǔn)確評(píng)估病情強(qiáng)調(diào)綜合治療監(jiān)測(cè)TNF-濃度監(jiān)測(cè)IFX谷濃度（TLI)監(jiān)測(cè)抗IFX抗體（ATI）濃度如何評(píng)估患者對(duì)IFX治療的應(yīng)答癥狀和體征（主觀性）。血象和炎癥指標(biāo)(客觀性）。內(nèi)鏡下粘膜是否愈合(客觀性）。生物治療失應(yīng)答原發(fā)性失應(yīng)答：是指從開始就對(duì)IFX治療無(wú)應(yīng)答。繼發(fā)性失應(yīng)答：是指在IFX治療期間，曾經(jīng)對(duì)IFX治療有良好的應(yīng)答，其后療效逐漸變差，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或加重。原發(fā)性失應(yīng)答的原因約30%的IBD患者會(huì)出現(xiàn)IFX治療原發(fā)性失應(yīng)答，其中的主要原因是藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)，主要是治療早期藥物濃度過(guò)低或檢測(cè)不到，其中的原因是藥物清除速度過(guò)快或出現(xiàn)抗抗體?？?/p>

14、抗體也與輸注反應(yīng)相關(guān)。 藥效學(xué)相關(guān)：部分患者疾病并不是主要通過(guò)“TNF”機(jī)制。繼發(fā)性失應(yīng)答的原因1、IFX谷濃度過(guò)低產(chǎn)生了ATITNF-濃度過(guò)高體重明顯增加代謝過(guò)快90 IFX-treated IBD patients37/90 (41%) patientsdid not develop ATI53/90 (59%) patientsdid develop ATIATI negativeIn 15/53 (28%)patients ATIdisappearedIn 38/53 (72%)patients ATIpersistedTransient ATISustained ATIAm J Gastroenterol 2013; 108:962971推薦第四次治療前監(jiān)測(cè)TNF-濃度IFX谷濃度抗IFX抗體IFX濃度與抗IFX抗體繼發(fā)性失應(yīng)答的原因2、并發(fā)癥機(jī)會(huì)性感染狹窄或穿透性病變癌變繼發(fā)性失應(yīng)答的預(yù)防詳細(xì)評(píng)估病情嚴(yán)格掌握生物治療指征制定兼具規(guī)范化和個(gè)性化的治療方案嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的應(yīng)答嚴(yán)密檢測(cè)CD并發(fā)癥及IFX的不良反應(yīng)繼發(fā)性失應(yīng)答的治療1.調(diào)整IFX濃度TLIATI滴度聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑Gastroenterology