2022年罕見病行業(yè)發(fā)展現狀分析

1、2022年罕見病行業(yè)發(fā)展現狀分析1、全球罕見病市場概況罕見病指發(fā)病率極低的非常見疾病。罕見病的定義隨不同司法管轄區(qū)而異，如下所示：美國定義的罕見病為患病率低 于萬分之五或患者總數低于20萬（根據1983年的孤兒藥法案）；歐盟的定義為患病率低于萬分之五或患者總數低 于25.6萬的疾??；中國則由國家衛(wèi)計委（現為國家衛(wèi)健委）制定罕見病目錄，目前收錄了121種罕見病。據弗若斯特 沙利文資料顯示，目前約80%罕見病因遺傳缺陷所致，四分之三的病例在兒童時期發(fā)現，五歲前的死亡率為30%。總 體而言，估計罕見病影響全球3.5%-5.9%的人口。然而，大多數罕見病缺乏治療手段，反映出在全球范圍內，對這類 致命或

2、慢性致殘疾病的迫切醫(yī)療需求尚未得到滿足。據弗若斯特沙利文資料顯示，全球罕見病市場規(guī)模預期將由2020年的1,351億美元增至2030年的3,833億美元，期內 復合年增長率為11.0%。據Evaluate Pharma資料顯示，孤兒藥預期將占據全球處方藥銷售的五分之一。我們認為， 其增長得益于以下因素：1）孤兒藥數量增加，是由于臨床成功率提升、試驗周期縮短，及罕見適應癥所需招募的患 者較少；2）由于迫切的醫(yī)療需求未得到滿足，制藥公司在與支付方談判時具有較強的定價能力；3）市場獨占期較 長（孤兒藥為7-10年，非孤兒藥則為3-5年）；4）報銷的制度改革提高了患者的負擔能力。2、中國罕見病市場有望

3、實現快速增長2018年5月22日，中國政府發(fā)布首份中國罕見病目錄（CRDL），其中包括121種罕見病。此外，該目錄主要來源于原 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)療管理局成立的罕見病診斷、治療和護理專家委員會的專業(yè)意見。CRDL共收錄121種 罕見病，如白化病、肌萎縮側索硬化癥、戈謝氏病、卡爾曼綜合征、馬凡綜合征、法布雷病、血友病、低磷血癥、粘 多糖癥貯積癥（MPS）、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥（PNH）、進行性家族性肝內膽汁淤積癥（PFIC）等。在發(fā)布CRDL后，國家衛(wèi)生健康委員會（“國家衛(wèi)健委”）還推出了罕見病目錄制訂工作程序，為未來的CRDL更新 提供了更清晰的指引。這項文件工作程序指出被納入CRD

4、L的罕見病需要滿足四項條件：1）基于國際國內臨床 證據，具有低患病/發(fā)病率，2）對患者及患者家庭造成沉重的負擔，3）明確知曉發(fā)病機制，并已確定診斷方法，4） 已有經濟上可負擔的干預措施，或疾病療法（暫未獲批的療法）已被納入國家研究項目。2021年，國家衛(wèi)生健康委 員會（“國家衛(wèi)健委”）宣布啟動第二版CRDL的編撰工作，預計將收錄更多罕見病。 弗若斯特沙利文估計，首份CRDL收錄中國的121種罕見病的將惠及超過300萬患者。同時罕見病在歐盟和美國分別影 響約3,000萬和2,500-3,000萬的患者。因此，若采用美國或歐洲的更廣泛定義來推斷，估計中國患有一種或多種罕見 病的患者總數可能超過1億

5、人。據弗若斯特沙利文資料顯示，中國罕見病藥物市場總額從2016年的5億美元增至2020年的13億美元，期間復合年增 長率為29.9%。弗若斯特沙利文預計，2020年至2030年，中國罕見病藥物市場總額將以34.5%的復合年增長率增長 至259億美元，而美國和世界其他地區(qū)于同期的市場增長率分別為10.5%和10.0%。此外，中國罕見病藥物市場占全 球市場的比重預計將從2020年的1.0%增至2030年的6.8%，主要是是中國的改革將利好罕見病市場前景，有望帶來更 多創(chuàng)新藥物的上市，以及藥物可及性和可負擔性的提高與改善。圖：2016年至2030年中國罕見病用藥市場預測我們認為，中國罕見病藥物市場的

6、增長得益于以下主要驅動因素：大量未被醫(yī)治的患者群體：中國有大量的罕見病患者。但由于治療選擇有限，診斷不足，以及市場發(fā)展和法 規(guī)的制定有待完善，因此較美國和歐盟地區(qū)相比，中國患者獲得的治療不足。與美國相比，基于總人口規(guī)模 和患病率，中國的患者總數估計至少為美國市場的4倍。但按美元計，中國罕見病藥物的市場規(guī)模僅相當于 美國的一小部分，這表明中國罕見病藥物市場存在較大的增長空間。此外，隨著新的罕見病病種研究不斷被 納入醫(yī)學文獻，以及診療水平的提高，罕見病生態(tài)系統將迎來持續(xù)發(fā)展，并能繼續(xù)拓寬全球的罕見病目錄。罕見病診療意識提高及精準療法進步：由于醫(yī)患對罕見病缺乏了解，診斷延誤屬常見現象，尤其是在罕見病

7、 生態(tài)系統構建尚不成熟的地區(qū)。此外，由于治療方法有限，全球包括中國在內的大量患者在確診后無法得到 有效的治療。截至2020年12月，中國首個CRDL收錄的罕見病中，僅有約69款藥物獲批上市（其中29款為專 門治療罕見病的藥物）。而美國、歐洲和日本等發(fā)達地區(qū)約有180款的獲批上市。相比之下，國內市場具有巨 大潛力，但市場開發(fā)滯后。有望出臺配套政策：2018年5月22日，中國政府正式發(fā)布首批CRDL，其中收錄了121種罕見病。CRDL的發(fā) 布解決了中國罕見病“沒有官方定義、沒有具體政策支持、沒有醫(yī)療保險承?！钡葐栴}。該目錄的出現有助 于提高社會對罕見疾病的意識，提高醫(yī)務人員罕見疾病的診療能力，為孤

8、兒藥研發(fā)提供激勵并加快行業(yè)發(fā)展 ，并提高孤兒藥的可負擔性。罕見病的分類基于國際共識， 這必將促進罕見病臨床試驗和醫(yī)療政策制定方面的國際合作。值得注意的是，2021年，國家衛(wèi)健委宣布啟動 第二版CRDL的編撰工作，有望納入更多罕見病。中國政府已出臺一系列政策，以支持罕見病藥物行業(yè)發(fā)展，并解決目前患者、支付方、醫(yī)療機構和藥企面臨的挑戰(zhàn)。 我們預期長期政策扶持在未來將延續(xù)。2015年1月：關于發(fā)布國際多中心藥物臨床試驗指南（試行）的通告：該文件由國家藥監(jiān)局于2015年1月發(fā)布并于 2015年3月生效，就開展國際多中心臨床試驗及為涉及中國或國內的國際多中心臨床試驗提供數據參考提供指引。2016年5月：

9、藥品上市許可持有人制度試點方案：該文件由國務院辦公廳于2016年5月發(fā)布，提供了中國10個省藥 品MAH制度的詳細試點方案。根據MAH制度，試點區(qū)內的國內藥品研發(fā)機構及人員有資格成為藥品上市許可持有人， 而毋需成為藥品生產企業(yè)。2017年10月：關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見：由國務院發(fā)布，并于2017年10月8日起 生效，該文件包含如下支持政策：在中國境內開展多中心臨床試驗的，經臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單 位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查。2018年7月：接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則：該文件由國家藥品監(jiān)督管理局于2018年7月發(fā)布，提供 了接

10、受境外臨床試驗數據的基本原則。2018年11月：臨床急需境外新藥名單：該文件由藥品審評中心于2018年11月發(fā)布，并分別于2019年和2020年更新。 根據國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)健委就新藥納入臨床急需境外新藥名單事宜發(fā)布的關于臨床急需境外新藥審評審批相關事 宜的公告，據此，申請人可直接遞交其新藥申請以及相關材料。CDE將設立特別渠道加快審評程序。就尚未確定及 尚未官方宣布的藥物品種，申請人可隨時與CDE溝通并盡快遞交新藥申請。2019年11月：關于延長授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點期限的決定：該文件由全國人民 代表大會常務委員會于2018年10月26日發(fā)布。該文件將MAH制度延

11、期至2019年11月4日。2020年7月：藥品注冊管理辦法：該辦法由國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布，自2020年7月起生效。該辦法旨在取代2007 年發(fā)布的藥品注冊管理辦法、中華人民共和國藥品管理法以及中華人民共和國藥品管理法實施辦法。 2020年7月：藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）：該文件由國家藥品監(jiān)督管理局于2020年7月發(fā)布，進 一步明確了創(chuàng)新藥的快速審批路徑。2020年12月：藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法：該文件由國家藥品監(jiān)督管理局于2020年12月發(fā)布，旨在引 導創(chuàng)新藥物的開發(fā)者與藥品審評中心根據事項的重要性進行溝通。與藥品審評中心的溝通可分類為一類/二類/三類會 議。I類會

12、議為解決藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發(fā)過程中的重大技術問題而召開 的會議；II類會議為藥物在研發(fā)關鍵階段而召開的會議，主要包括IND前會議、II期臨床試驗結束及III期臨床試驗啟動 前會議、遞交新藥上市申請前會議及風險評估和控制會議；III類會議指I類或II類會議之外的會議。豐富的臨床資源可促進臨床推進：據我們的文獻研究的檢索，臨床試驗設計及患者招募是孤兒藥獲批上市過 程中面臨的主要障礙。但研究表明，疾病診斷方案一經確定，罕見病的臨床試驗患者招募工作更加順利，其 患者脫落率遠低于一般臨床試驗。此外，罕見病患者對新藥以及實驗性療法的接受度更高。這降低了患者招 募成本并

13、減少了大量招募以防患者脫落的必要。在中國，罕見病患者在數量較為集中的?？漆t(yī)院接受治療， 有助于更高效地獲取患者和KOL的臨床資源。因此，我們認為，中國豐富的臨床資源將進一步推動罕見病治 療研究的發(fā)展。可負擔性的提高有望進一步加強商業(yè)模式的吸引力：罕見病行業(yè)具有高效的業(yè)務模式。據弗若斯特沙利文， 大多數罕見疾病由病理明確的基因突變引起，這有助于提高技術和監(jiān)管成功率（“PTRS”）。根據Evaluate Pharma，相較非孤兒藥，處于臨床三期/已遞交NDA/BLA階段的孤兒藥的試驗規(guī)模較小（孤兒藥與非孤兒藥 的臨床試驗，平均分別招募538名與1,491名患者），審批期較短（分別為10.2個月與1

14、3.0個月），處于臨床三 期/已遞交NDA/BLA階段的孤兒藥項目預期投資回報率是非孤兒藥的1.89倍。我們認為，隨著支付政策的逐 步完善(如，省級醫(yī)保目錄以及省/市罕見病支付試點項目)，罕見病藥物的投資回報將進一步得到提高。技術創(chuàng)新及基因療法的出現：在對癥治療（ST）和酶替代療法（ERT）之外，罕見病創(chuàng)新療法不斷涌現，可 滿足大量未滿足的醫(yī)療需求。創(chuàng)新療法包括補體靶向療法或基因療法。值得注意的是，約80%的罕見病由遺 傳缺陷引起，而CRISPR和RNAi等基因療法已經顯示出在治療罕見病方面的潛力。近期在基因工程及重組病 毒載體開發(fā)領域的進展，激發(fā)了外界對該領域的關注。目前有多個基因治療產品已

15、獲得批準，如渤健開發(fā)的 SPINRAZA以及諾華（AveXis）開發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Zolgensma。3、罕見病治療的可負擔性正逐漸提高在過往的孤兒藥開發(fā)過程中，有多項政策鼓勵和創(chuàng)新溢價支持，以幫助創(chuàng)新藥企收回數額龐大的研發(fā)成本。在沒有這 些扶持政策的情況下，這些創(chuàng)新藥企可能面臨虧損。根據Evaluate Pharma，每位孤兒藥患者的年平均治療費用為 150,854美元，而非孤兒藥則為33,654美元（基于對2018年美國銷售排名前100的藥物分析）。孤兒藥溢價造成患者獲 得治療的難度不斷增加。圖：美國前100種藥物每年每位患者的中位成本（2014年至2018年）針對這

16、些罕見病創(chuàng)先療法，目前當務之急是如何改善支付端的瓶頸。但目前國家/地區(qū)之間的醫(yī)療支付制度存在較大 差異。這是由于各國家/地區(qū)在政策、財政能力、醫(yī)療資金分配、醫(yī)療保險和報銷制度不同所致。我們總結了部分地 區(qū)基于社會保險和商業(yè)保險模式下的罕見病的支付政策：社保模式：在社保模式下，罕見病費用由政府資助保險報銷。在大多數歐盟公司中，罕見病藥物由公共醫(yī)療 基金支付（根據Orphanet Journal of Rare Disease以及艾昆緯，罕見病藥物支出約占歐盟醫(yī)藥支出總額的 7.2%）。此外，由于罕見病藥物和非罕見病藥物的藥物經濟學計算方式不同，罕見病藥物費用由專項的基金 報銷。商業(yè)保險模式：在美

17、國商業(yè)保險行業(yè)發(fā)展較為完善，商業(yè)保險公司為有保險的患者支付罕見病藥物的大部分 費用，作為補充，由制藥公司為沒有參?；蚋采w不足的患者提供患者援助計劃（PAP）。在2018年發(fā)布首份CRDL后，中國政府也出臺多項與定價及醫(yī)保支付相關的政策，以提高罕見病藥物的可負擔性及可 及性，包括納入國家醫(yī)保目錄（即，約40種罕見病藥物已納入2020年國家醫(yī)保目錄，其中16種為罕見病專用藥）。并 對一批21種孤兒藥和4種原料藥給予定價優(yōu)惠，其中進口與國產的增值稅（VAT）降至3%，我們認為，中國罕見病支 付環(huán)境正逐漸發(fā)展，這將顯著提高患者治療的費用可負擔性和藥物可及性。目前，由于各地醫(yī)療預算和報銷政策不同，各省市

18、的醫(yī)保覆蓋范圍有一定差異。例如，對于目前未納入國家醫(yī)保目錄 的罕見病藥物，北京對若干罕見病藥物的治療費用報銷高達80%，而浙江和青島則采用地方報銷目錄，以減輕患者的 經濟負擔（例如，戈謝病患者每年自付費用可低至人民幣3萬至15萬元，而報銷政策出臺前則為人民幣300萬元）。在所有地方政府的罕見病報銷政策中，可以從提供較高罕見病報銷標準的地區(qū)歸納出7種主要模式，包括專項基金模 式、大病談判模式、財政繳費模式、政策性商業(yè)保險模式、醫(yī)療救助模式、醫(yī)療保險補充模式和自我申報模式。例如，在浙江省的報銷模式下，罕見病治療年度總費用人民幣30萬元以下按80%報銷，人民幣30萬元至70萬 元之間按90%報銷，人

19、民幣70萬元以上按100%報銷。4、細胞基因療法技術推動罕見病產品管線發(fā)展根據弗若斯特沙利文，目前全球有7,000多種罕見病缺少已獲批上市或者效果理想的療法。目前罕見病臨床前藥物開 發(fā)所面臨的最大障礙之一是缺乏有效的動物模型。但最新的技術進步可以賦能嚙齒動物模型的創(chuàng)新開發(fā)，并加快藥物 發(fā)現的進程。這也為生物科技公司提供了與大型制藥公司在罕見病領域的同臺競爭機會。從治療的角度出發(fā)，基因療法是治愈因突變導致功能喪失的罕見遺傳性疾病的最具潛力的療法。FDA批準的兩種治療 罕見病的基因療法（即Spark Therapeutics公司用于治療RPE65突變相關視網膜營養(yǎng)不良的Luxturna以及諾華用于

20、治 療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Zolgensma）已在市場上贏得一席之地，即是基因療法臨床潛力的證明。我們注意到 生物制藥行業(yè)正積極探索創(chuàng)新療法來治療由基因錯位引起的罕見病。具體方法包括新的基因插入方法，以及在治療過 程中能有效穿透人體，以觸及難以達到的組織的創(chuàng)新療法。罕見病研究領域正在探索的一項基于細胞基因療法的腺相關病毒（AAV）技術，該項技術憑借較好的安全性、高效的 藥物遞送和廣泛的血清型選擇，其受認可程度正逐漸提高，最近獲得監(jiān)管批準的兩款產品（Luxturna和Zolgensma） 即是佐證。腺相關病毒（AAV）載體是治療多種人類疾病的主要基因藥物遞送平臺。近年來，在開發(fā)臨床所需的AAV衣殼、優(yōu)化 基因組設計和利用革命性創(chuàng)新生物技術方面取得了進步，極大地促進了基因療法的發(fā)展。AAV介導在基因置換、基因 默化和基