高級(jí)生物化學(xué)-5

1、 動(dòng)物生物化學(xué)第五章 高級(jí)動(dòng)物生物化學(xué)Advanced Animal Biochemistry1第五章 代謝調(diào)節(jié)前言第一節(jié) 糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系第二節(jié) 酶活性調(diào)節(jié)第三節(jié) 酶含量調(diào)節(jié)第四節(jié) 整體調(diào)節(jié)2第五章 代謝調(diào)節(jié)代謝是一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。代謝包括物質(zhì)代謝、能量變代謝和信息代謝三個(gè)方面。任何物質(zhì)變化總伴有能量變化，而能量變化又總伴隨著它們組成成分相對(duì)無(wú)序和有序結(jié)構(gòu)的變更。組織結(jié)構(gòu)的這種變化可以通過(guò)稱為“熵”的熱力學(xué)函數(shù)進(jìn)行測(cè)量。熵越大，系統(tǒng)越混亂；反之熵越小，系統(tǒng)的有組織程度就越高。3信息也可以作為系統(tǒng)組織程度的量度，獲得信息便意味著混亂程度或者不確定程度減少，也就是說(shuō)它的組織程度越

2、高。因而可以說(shuō)信息就是負(fù)熵?；罴?xì)胞不斷與環(huán)境交換物質(zhì)，攝取能量，輸入負(fù)熵，從而得以構(gòu)建和維持其復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)；這種關(guān)系一旦破壞，便意味著死亡。4在本科的學(xué)習(xí)階段我們已經(jīng)講述了糖、脂肪、蛋白質(zhì)和核酸等物質(zhì)的代謝過(guò)程，以及這些物質(zhì)代謝過(guò)程中能量和信息的變化。實(shí)際上，生物機(jī)體的新陳代謝是一個(gè)完整統(tǒng)一的過(guò)程，并且存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制。生物體的代謝調(diào)節(jié)在三種不同的水平上進(jìn)行，即分子水平調(diào)節(jié)；細(xì)胞水平調(diào)節(jié)；多細(xì)胞整體水平調(diào)節(jié)。所有這些調(diào)節(jié)機(jī)制都是在基因產(chǎn)物蛋白質(zhì)（可能還有RNA）的作用下進(jìn)行的，也就是說(shuō)與基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)。這一章里，我們將著重介紹代謝調(diào)節(jié)的基本概念，酶在代謝調(diào)節(jié)中的作用原理以及整體調(diào)節(jié)的狀況

3、。5第一節(jié) 糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系生物界，包括人類、動(dòng)物、植物和微生物，其結(jié)構(gòu)特征和生活方式多種多樣，千變?nèi)f化。然而，它們的新陳代謝有著共同的規(guī)律。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)百種小分子物質(zhì)在代謝中起著關(guān)鍵的作用，由它們構(gòu)成了成千上萬(wàn)種生物大分子。一、代謝途徑的相互關(guān)系6如果這些分子各自單獨(dú)進(jìn)行代謝而互不相關(guān)，那么代謝反應(yīng)將變得無(wú)比龐雜，以至細(xì)胞無(wú)法容納。細(xì)胞代謝的原則和方略是，將各類物質(zhì)分別納入各自的共同代謝途徑，以少數(shù)種類的反應(yīng)，例如氧化還原、基團(tuán)轉(zhuǎn)移、水解合成、基團(tuán)脫加、異構(gòu)反應(yīng)等，轉(zhuǎn)化種類繁多的分子。7不同的代謝途徑可以通過(guò)交叉點(diǎn)上關(guān)鍵的中間物而相互作用和相互轉(zhuǎn)化。這些共同的中間代謝物使各代謝途

4、徑得以溝通，形成經(jīng)濟(jì)有效、運(yùn)轉(zhuǎn)良好的代謝網(wǎng)絡(luò)。其中三個(gè)最關(guān)鍵的中間代謝物是： 6-磷酸葡萄糖 丙酮酸 乙酰輔酶A81糖代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系糖與蛋白質(zhì)之間可以相互轉(zhuǎn)變。糖是生物機(jī)體的重要碳源和能源，可用于合成各種氨基酸的碳鏈結(jié)構(gòu)，再氨基化生成相應(yīng)的氨基酸。例如葡萄糖在代謝過(guò)程中可產(chǎn)生丙酮酸、-酮戊二酸、草酰乙酸以及羥丙酮酸，這四種酮酸經(jīng)氨基化或轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)分別生成丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和絲氨酸。此外糖在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能量，尚可供氨基酸和蛋白質(zhì)合成之用。蛋白質(zhì)可分解為氨基酸，除亮氨酸、賴氨酸之外，其它氨基酸的碳骨架均可轉(zhuǎn)變?yōu)樘恰?2脂類代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系脂類與蛋白質(zhì)之間可以相互轉(zhuǎn)變

5、。脂類分子中的甘油可先轉(zhuǎn)變?yōu)樘谴x的中間產(chǎn)物，再轉(zhuǎn)變?yōu)楸帷?酮戊二酸、草酰乙酸以及羥丙酮酸，然后接受氨基生成丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和絲氨酸。脂肪酸雖然說(shuō)經(jīng)-氧化生成乙酰輔酶A后，再與草酰乙酸縮合為檸檬酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，從而與天冬氨酸和谷氨酸相聯(lián)系，但這種由脂肪酸合成氨基酸碳鏈結(jié)構(gòu)的可能性是受限制的。10實(shí)際上，當(dāng)乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)而形成氨基酸時(shí)，需要消耗三羧酸循環(huán)中的有機(jī)酸，如無(wú)其它來(lái)源補(bǔ)充，反應(yīng)將不能進(jìn)行。在植物和微生物體內(nèi)，存在乙醛酸循環(huán)，可以由兩分子乙酰輔酶A合成一分子琥珀酸，用以增加三羧酸循環(huán)中的有機(jī)酸，從而促進(jìn)脂肪酸合成氨基酸。但在動(dòng)物體內(nèi)不存在乙醛酸循環(huán)，所以一般來(lái)說(shuō)，

6、動(dòng)物組織不易利用脂肪酸合成氨基酸。11蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹?。可以轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑陌被嵬ㄟ^(guò)丙酮酸既可轉(zhuǎn)變?yōu)楦视?，也可脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜彷o酶A而合成脂肪酸。此外，磷脂分子中的膽胺或膽堿，主要是由絲氨酸轉(zhuǎn)變生成。絲氨酸在脫去羧基后形成膽胺。膽胺是腦磷脂的組成成分。膽胺經(jīng)接受甲硫氨酸提供的甲基后，即形成膽堿，膽堿是卵磷脂的組成成分。123糖與脂類的相互聯(lián)系糖與脂類也可以相互轉(zhuǎn)變。糖酵解的中間產(chǎn)物磷酸二羥丙酮可被還原為甘油；丙酮酸氧化脫羧生成乙酰輔酶A，然后再縮合成脂肪酸。脂類分解產(chǎn)生的甘油可以經(jīng)過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岣视?，再轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岫u丙酮，后者異生為糖。至于脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑倪^(guò)程，則有一定的限度。13脂肪酸通過(guò)

7、-氧化生成乙酰輔酶A。在植物和微生物體內(nèi)，乙酰輔酶A可縮合為三羧酸循環(huán)中的有機(jī)酸，如經(jīng)乙醛酸循環(huán)生成琥珀酸，琥珀酸再參加三羧酸循環(huán)，轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜?，由草酰乙酸脫羧生成丙酮酸，丙酮酸即可異生為糖。但在?dòng)物體內(nèi)，不存在乙醛酸循環(huán)，通常情況下，乙酰輔酶A都是經(jīng)三羧酸循環(huán)氧化為二氧化碳和水的，生成糖的機(jī)會(huì)很少。雖然同位素實(shí)驗(yàn)表明，脂肪酸在動(dòng)物體內(nèi)也可以轉(zhuǎn)變?yōu)樘牵谶@種情況下，需要有其他來(lái)源補(bǔ)充三羧循環(huán)中的有機(jī)酸。14在某些病理狀態(tài)下，可以觀察到糖代謝與脂類代謝的密切關(guān)系。例如，糖尿病患者的糖代謝發(fā)生了障礙，同時(shí)也常伴有不同程度的脂類代謝紊亂。由于糖的利用受阻，體內(nèi)必須依靠脂類物質(zhì)的氧化來(lái)供給能量。因

8、此，大量動(dòng)用體內(nèi)貯存的脂肪，運(yùn)到肝臟組織進(jìn)行氧化，結(jié)果產(chǎn)生大量酮體，再由血液運(yùn)送到其它組織（如肌肉組織）氧化利用。酮體本身主要為酸性物質(zhì)，血液中酮體增高時(shí)，常有發(fā)生酸中毒的危險(xiǎn)。當(dāng)饑餓時(shí)，體內(nèi)無(wú)糖可供利用，也會(huì)產(chǎn)生與糖尿病相類似的情況，大量動(dòng)用脂肪，并造成酮體過(guò)多。15綜上所述，可以看出，糖、脂類和蛋白質(zhì)等物質(zhì)在代謝過(guò)程中都是彼此影響，相互轉(zhuǎn)化和密切相關(guān)的。三羧酸循環(huán)不僅是各類物質(zhì)共同的代謝途徑，而且是它們之間相互聯(lián)系的渠道。16二、降解代謝與合成代謝的單向性生物體內(nèi)的代謝反應(yīng)都是由酶催化的。任何催化劑，包括酶在內(nèi)，僅能改變化學(xué)反應(yīng)的速度，并不能改變化學(xué)反應(yīng)的平衡點(diǎn)。因此，對(duì)于正反應(yīng)和逆反應(yīng)起

9、著同樣的促進(jìn)作用。代謝途徑中大量生化反應(yīng)都能可逆進(jìn)行。然而，實(shí)際上整個(gè)代謝過(guò)程是單向的，降解代謝和合成代謝各有其自身的途徑。17在一條代謝途徑中，某些關(guān)鍵部位的正反應(yīng)和逆反應(yīng)往往是由兩種不同的酶催化，一種酶催化正向反應(yīng)，另一種酶催化逆向反應(yīng)。因此，這些反應(yīng)被稱為相對(duì)立的單向反應(yīng)。這種分開機(jī)制可使生物合成與降解途徑或者正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)分別處于熱力學(xué)的有利狀態(tài)。生物合成是一個(gè)吸能反應(yīng)，它通過(guò)與一定數(shù)目ATP的水解相偶聯(lián)而得以進(jìn)行。降解則是放能反應(yīng)。這些吸能反應(yīng)和放能反應(yīng)均遠(yuǎn)離平衡點(diǎn)，從而保證了反應(yīng)的單向性。18 例如，在糖代謝中，有幾個(gè)部位的正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)是分開進(jìn)行的。a葡萄糖+ATP6-磷

10、酸葡萄糖+ADP己糖激酶b6-磷酸葡萄糖+H2O葡萄糖+Pi6-磷酸葡萄糖酶19a6-P-果糖+ATP1,6-2P-果糖+ADP磷酸果糖激酶b1,6-2P-果糖+H2O6-P-果糖+ Pi1,6-二磷酸果糖酶a. 1-P-葡萄糖+UTP+糖原(n)糖原(n+1)糖原合成酶-PPi、-UDPb. 糖原(n) +Pi1-P-葡萄糖+糖原(n-1)磷酸化酶20脂肪酸代謝中也有類似情況：a脂肪酸+ATP+CoA硫激酶脂酰CoA+AMP+PPib脂酰CoA+H2O硫酯酶脂肪酸+ CoAa乙酰CoA+CO2+ATP乙酰CoA羧化酶丙二酸單酰CoA+ADP+Pib丙二酸單酰CoA丙二酸單酰CoA脫羧酶乙酰C

11、oA+CO221在上述諸反應(yīng)中，正向反應(yīng)（a）與三磷酸核苷的水解反應(yīng)相偶聯(lián)；逆向反應(yīng)（b）往往是水解反應(yīng)或其它分解反應(yīng)，a、b都是不可逆的。如果a反應(yīng)與b反應(yīng)處于非控制狀態(tài)，那么，將導(dǎo)致水解高能磷酸鍵的空轉(zhuǎn)。實(shí)際上由于a反應(yīng)和b反應(yīng)同時(shí)受到細(xì)胞的控制，因而這一部位便成為代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵反應(yīng)或者限速反應(yīng)。新陳代謝的調(diào)節(jié)實(shí)質(zhì)上就是對(duì)單向反應(yīng)或者非平衡反應(yīng)的酶活性或含量的調(diào)節(jié)，這些酶通常稱之為關(guān)鍵酶或者限速酶。 22三、新陳代謝的調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的各種代謝變化是由酶驅(qū)動(dòng)的，酶有兩種功能：其一，催化生化反應(yīng)，是生物催化劑；其二，控制代謝的速度、方向，是新陳代謝的調(diào)控元件。酶對(duì)代謝的調(diào)節(jié)主要有兩種方式：一種是

12、通過(guò)激活和抑制以改變細(xì)胞內(nèi)已有酶分子的催化活性；另一種是通過(guò)影響酶分子的合成與降解以改變酶分子的含量。這種“酶水平”的調(diào)節(jié)機(jī)制是代謝的最本質(zhì)的調(diào)節(jié)。23高等動(dòng)物新陳代謝調(diào)節(jié)的基本方式有三種：細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)、激素的調(diào)節(jié)和神經(jīng)的調(diào)節(jié)。細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)是從單細(xì)胞生物到高等動(dòng)物都具有的一種最原始的調(diào)節(jié)方式，也是其他調(diào)節(jié)方式的基礎(chǔ)。它主要是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)某些調(diào)節(jié)物濃度的改變，來(lái)改變關(guān)鍵酶的活性。細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)物主要是：細(xì)胞能量體系，即ATP/ADP（AMP）；細(xì)胞還原力體系，即NADPH/NADP+；其他重要代謝中間物，如6-磷酸葡萄糖、檸檬酸及長(zhǎng)鏈脂酰CoA等等。24動(dòng)物的膜結(jié)構(gòu)把整個(gè)細(xì)胞分成許多小區(qū)，并把不

13、同代謝途徑的酶系固定的分布在不同的分區(qū)中，為代謝調(diào)節(jié)提供了方便。這種分隔一方面可使某些調(diào)節(jié)物只對(duì)某一分區(qū)中的代謝途徑發(fā)生影響；另一方面還可通過(guò)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，根據(jù)條件變化的需要把調(diào)節(jié)物從一個(gè)分區(qū)轉(zhuǎn)到另一個(gè)分區(qū)，以發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。25高等動(dòng)物是多細(xì)胞生物，因而除了每個(gè)細(xì)胞都能自己調(diào)控其自身的代謝途徑以適應(yīng)其自身的生命活動(dòng)外，還需要有協(xié)調(diào)全身各個(gè)組織、各個(gè)細(xì)胞之間代謝的機(jī)制。并且整個(gè)動(dòng)物作為一個(gè)整體，還需要對(duì)內(nèi)外環(huán)境的變化做出準(zhǔn)確的反應(yīng)。這些任務(wù)主要由神經(jīng)和激素來(lái)完成的。高等動(dòng)物具有多種內(nèi)分泌腺，它們分泌多種不同的激素，每種激素都對(duì)代謝有特異的調(diào)節(jié)作用。激素的分泌也是受到調(diào)控的。當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，就促使某

14、些內(nèi)分泌腺分泌激素，這些激素通過(guò)血液到達(dá)靶細(xì)胞，對(duì)靶細(xì)胞的代謝發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。26神經(jīng)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)途徑有兩條：其一是通過(guò)神經(jīng)遞素對(duì)效應(yīng)器直接發(fā)揮作用；其二是改變某些激素的分泌，通過(guò)這些激素間接發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)和激素敏感地探測(cè)著內(nèi)外環(huán)境的變化，并根據(jù)內(nèi)外環(huán)境的變化情況來(lái)調(diào)控新陳代謝以進(jìn)行適應(yīng)。所以神經(jīng)和激素的調(diào)控是全身性調(diào)控。27第二節(jié) 酶活性調(diào)節(jié)酶活性調(diào)節(jié)是一種快速調(diào)節(jié)機(jī)制。關(guān)鍵酶的活性對(duì)調(diào)節(jié)濃度的改變能做出迅速、靈敏地反應(yīng)，以適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的要求。28一、酶促反應(yīng)的前饋與反饋前饋是指代謝底物對(duì)代謝過(guò)程的作用；反饋則是指代謝產(chǎn)物對(duì)代謝過(guò)程的作用。前饋和反饋都分為正作用和負(fù)作用兩種。代謝底

15、物對(duì)途徑關(guān)鍵酶的激活作用稱為正前饋；代謝底物對(duì)途徑關(guān)鍵酶的抑制作用稱為負(fù)前饋。代謝產(chǎn)物對(duì)途徑關(guān)鍵酶的激活作用稱為正反饋；代謝產(chǎn)物對(duì)途徑關(guān)鍵酶的抑制作用稱為負(fù)反饋。29 S代表反應(yīng)物，其中S0為底物，P為產(chǎn)物；E代表酶，其中E0為途徑關(guān)鍵酶。301前饋?zhàn)饔猛ǔ?，代謝物對(duì)代謝反應(yīng)有促進(jìn)作用。在代謝途徑中前面的底物對(duì)其后某一關(guān)鍵酶起激活作用，就稱為正前饋?zhàn)饔谩Ｕ梆佔(zhàn)饔玫睦雍芏?。例如，糖原合成中?-磷酸葡萄糖是糖原合成酶的變構(gòu)激活劑，可促進(jìn)糖原的合成。 31在某些特殊情況下，為了避免代謝途徑的過(guò)分擁擠，當(dāng)代謝底物過(guò)量存在時(shí)，對(duì)代謝途徑亦可呈負(fù)前饋?zhàn)饔谩４藭r(shí)過(guò)量的代謝底物還可以轉(zhuǎn)向另一個(gè)途徑。例如

16、，高濃度的乙酰CoA是乙酰CoA羧化酶的變構(gòu)抑制劑，因而可避免丙二酸單酰CoA合成過(guò)多。322.反饋?zhàn)饔靡粌r(jià)反饋抑制(或稱單價(jià)反饋抑制)是指一個(gè)單一代謝途徑的末端產(chǎn)物對(duì)催化反應(yīng)的關(guān)鍵酶活性（通常是第一個(gè)酶活性）的抑制作用。例如，催化嘧啶核苷酸生物合成的第一個(gè)酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，是該途徑的關(guān)鍵酶，它受到途徑的終產(chǎn)物胞苷三磷酸的反饋抑制。一價(jià)反饋抑制33在分支生物合成途徑中，有時(shí)催化共同途徑第一步反應(yīng)的酶活性可被兩個(gè)或兩個(gè)以上末端產(chǎn)物所抑制，稱為二價(jià)或多價(jià)反饋抑制。另一種情況是，關(guān)鍵步驟的反應(yīng)由兩個(gè)或兩個(gè)以上的酶所催化，這些酶是同工酶它們可被各自分支途徑的產(chǎn)物所抑制。例如賴氨酸和蘇氨酸對(duì)天冬氨酸

17、同工激酶的抑制。二價(jià)或多價(jià)反饋抑制與同工酶調(diào)節(jié)34多條分支途徑的末端產(chǎn)物對(duì)其共同途徑第一步反應(yīng)的酶活性具有抑制作用，對(duì)該酶活性抑制的強(qiáng)弱程度是多種末端產(chǎn)物的累加效應(yīng)，稱為累加反饋抑制。例如，谷氨酰胺合成酶接受多條代謝途徑末端產(chǎn)物的反饋抑制，這些代謝途徑的末端產(chǎn)物有甘氨酸、丙氨酸、色氨酸、組氨酸、CTP、AMP等。累加反饋抑制35代謝途徑的終產(chǎn)物或靠后的代謝物反饋抑制途徑的關(guān)鍵酶之一，使該酶前方的代謝物積累，后者再反饋抑制其前方的另一關(guān)鍵酶的方式稱為連續(xù)負(fù)反饋?zhàn)饔没蝽樞蚍答佉种?。例如，在糖代謝途徑中，當(dāng)ATP（或檸檬酸）的濃度升高時(shí)，首先抑制酵解途徑的一個(gè)關(guān)鍵酶磷酸果糖激酶的活性，使6-磷酸葡萄

18、糖的濃度升高，后者再反饋抑制己糖激酶，從而使糖分解代謝途徑的速度降低。連續(xù)負(fù)反饋?zhàn)饔茫樞蚍答佉种疲?6代謝物對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)，不僅表現(xiàn)為反饋抑制，也可以表現(xiàn)為反饋激活。代謝物增強(qiáng)關(guān)鍵酶活性的作用稱為反饋激活。例如，在鼠傷寒沙門氏菌體內(nèi)，磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶活性的調(diào)節(jié)中就存在著代謝物的激活作用。磷酸烯醇式丙酮酸通過(guò)羧化反應(yīng)，形成草酰乙酸，這是復(fù)雜分支代謝途徑中共同的第一步反應(yīng)。由草酰乙酸可以轉(zhuǎn)變成各種氨基酸和核苷酸。另一方面，草酰乙酸還可以促使乙酰CoA，通過(guò)三羧酸循環(huán)而被氧化。反饋激活37草酰乙酸作為氨基酸和核苷酸的前體物質(zhì)，能被產(chǎn)物連續(xù)地進(jìn)行反饋抑制。即當(dāng)嘧啶核苷酸積累時(shí)，催化其分支途徑第

19、一步反應(yīng)的酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶受到抑制，這就導(dǎo)致天冬氨酸的積累，進(jìn)而對(duì)磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的活性產(chǎn)生抑制作用。然而，三羧酸循環(huán)中檸檬酸的合成又必須要有草酰乙酸參加，從而產(chǎn)生了三種正調(diào)節(jié)，對(duì)磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶進(jìn)行激活。這三種正調(diào)節(jié)是：嘧啶核苷酸的反饋激活；乙酰CoA的反饋激活；二磷酸果糖的前饋激活。38此外，乙酰CoA還能增加磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶對(duì)嘧啶核苷酸的親合力，從而促進(jìn)了嘧啶核苷酸對(duì)磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的作用效應(yīng)。這樣，通過(guò)錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，就能使磷酸烯醇式丙酮酸羧化反應(yīng)處于最適當(dāng)?shù)乃健?9動(dòng)物體內(nèi)也存在著反饋激活作用。例如，當(dāng)酵解作用增強(qiáng)（或其它原因）而使檸檬酸的合成加快，

20、但細(xì)胞內(nèi)的能量水平已夠高，三羧酸循環(huán)的運(yùn)轉(zhuǎn)并不增強(qiáng)時(shí)，可使檸檬酸的濃度升高。檸檬酸濃度升高后，一方面反饋抑制了磷酸果糖激酸，使酵解途徑的速度減慢，以減少乙酰CoA的來(lái)源；另一方面反饋激活乙酰CoA羧化酶，使乙酰CoA轉(zhuǎn)向脂肪酸的合成。二者都使乙酰CoA的含量減少，也就減少了檸檬酸自己的合成，使檸檬酸的濃度保持恒定。 40從上述酶活性調(diào)節(jié)的實(shí)例中可能看出，反饋抑制在酶活性調(diào)節(jié)中占有很重要的地位。反饋抑制有很大的優(yōu)點(diǎn)。第一，這種機(jī)制的實(shí)質(zhì)是由產(chǎn)物本身來(lái)控制產(chǎn)生自己的生成速度，因而是控制產(chǎn)物數(shù)量最準(zhǔn)確的方式。當(dāng)產(chǎn)物的濃度高時(shí)，抑制途徑的關(guān)鍵酶活性，使途徑的速度降低，以減少產(chǎn)物的生成，使產(chǎn)物濃度得以降

21、低。相反，當(dāng)產(chǎn)物的濃度低時(shí)，對(duì)途徑關(guān)鍵酶活性的抑制作用減弱，使途徑的速度加快，以增加產(chǎn)物的生成量，從而使產(chǎn)物的濃度得以升高。41第二，產(chǎn)物控制的大多數(shù)是途徑（或分支途徑）的第一個(gè)酶，所以是最經(jīng)濟(jì)的方式?？梢栽O(shè)想，如果控制的是其它的酶，當(dāng)產(chǎn)物的濃度升高時(shí)，固然也能通過(guò)抑制該酶而降低產(chǎn)物生成的速度，但該酶以前的反應(yīng)仍將以高速度進(jìn)行，這將會(huì)使某些代謝物在體內(nèi)堆積，產(chǎn)生不利作用，而且也浪費(fèi)了原料和能量。所以，反饋抑制是最經(jīng)濟(jì)有效的調(diào)控方式，是酶活性調(diào)節(jié)最基本的方式。42二、變構(gòu)調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的有些酶是由兩個(gè)以上的亞基組成的寡聚酶，酶分子上有兩個(gè)結(jié)合部位，一個(gè)可與調(diào)節(jié)物結(jié)合，調(diào)節(jié)酶的活性，稱為調(diào)節(jié)部位；另

22、一個(gè)可與底物結(jié)合，催化底物發(fā)生反應(yīng)，稱之為催化部位。當(dāng)調(diào)節(jié)物（或稱效應(yīng)物）與調(diào)節(jié)部位結(jié)合時(shí)，引起酶分子構(gòu)象的變化，從而改變了該酶的催化部位與底物結(jié)合的性能，使酶的活性也隨之發(fā)生改變。我們將這種酶就稱為變構(gòu)酶（或稱為別位酶）。 1變構(gòu)酶的概念43 2變構(gòu)調(diào)節(jié)的概念當(dāng)調(diào)節(jié)物與變構(gòu)酶的調(diào)節(jié)部位結(jié)合后，引起變構(gòu)酶構(gòu)象的改變，使其催化活性增強(qiáng)或減弱，以便達(dá)到調(diào)節(jié)新陳代謝的目的。我們將這種調(diào)節(jié)機(jī)制叫做變構(gòu)調(diào)節(jié)（或別位調(diào)節(jié)）。其調(diào)節(jié)物（效應(yīng)物）稱為變構(gòu)劑。44能夠增加酶與底物的親合力，增強(qiáng)酶活性的調(diào)節(jié)物稱為正效應(yīng)物（或變構(gòu)激活劑）；能夠降低酶與底物親合力，減弱酶活性的調(diào)節(jié)物稱為負(fù)效應(yīng)物（或變構(gòu)抑制劑）。正效

23、應(yīng)物增加酶活性的作用稱為變構(gòu)激活，負(fù)效應(yīng)物減弱酶活性的作用則稱為變構(gòu)抑制。45 3調(diào)節(jié)物不同變構(gòu)酶的調(diào)節(jié)物分子是不同的。有的變構(gòu)酶具有同促效應(yīng)或稱同種協(xié)同效應(yīng)，它的調(diào)節(jié)物分子就是底物。也就是說(shuō)，這些酶分子上有兩個(gè)以上的底物結(jié)合中心，其調(diào)節(jié)作用取決于酶分子上有多少個(gè)底物結(jié)合中心被底物所占據(jù)。有的變構(gòu)酶具有異促效應(yīng)，這種變構(gòu)酶除與底物結(jié)合之外，還能與其它的調(diào)節(jié)物結(jié)合，即它的調(diào)節(jié)物不是底物分子。例如蘇氨酸脫水酶的底物是蘇氨酸，但調(diào)節(jié)物是L-異亮氨酸。46而更多的變構(gòu)酶既有同促效應(yīng)，又有異促效應(yīng)，它既受底物分子的調(diào)節(jié)，又受底物以外的其它調(diào)節(jié)物分子的調(diào)節(jié)，也就是說(shuō)它的調(diào)節(jié)物之一是底物，調(diào)節(jié)物之二、之三等

24、是底物以外的其它物質(zhì)。例如，大腸桿菌的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶既具有同促效應(yīng)，又具有異促效應(yīng)。天冬氨酸對(duì)其具有底物協(xié)同效應(yīng)；CTP則是其變構(gòu)抑制劑，而ATP是其變構(gòu)激活劑，這二者又對(duì)其具有異促效應(yīng)。47 4變構(gòu)酶動(dòng)力學(xué)及其對(duì)酶促反應(yīng)速度的調(diào)節(jié)變構(gòu)酶的酶促反應(yīng)速度（初速度）與底物濃度之間的關(guān)系不符合典型的米氏方程，即不呈一般的vS雙曲線，而大多數(shù)是“S”形的vS曲線。48KmKmKm大小+- -Vmax1/2VmaxSv 從正協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶的動(dòng)力學(xué)曲線圖上可以看出，當(dāng)增加正調(diào)節(jié)（變構(gòu)激活劑）物濃度時(shí)，表觀Km值減小，酶對(duì)底物的親合力增大，但協(xié)同性（對(duì)底物濃度變化的靈敏度）減??；增加負(fù)調(diào)節(jié)物（變構(gòu)抑制）

25、濃度時(shí)，表觀Km值增大，酶對(duì)底物的親合力減小，但協(xié)同性增大。此處的表觀Km值也表示酶促反應(yīng)最大速度一半時(shí)的底物濃度，但是不能用來(lái)計(jì)算變構(gòu)酶的初速度，因?yàn)関S關(guān)系不是米氏方程中的關(guān)系。 正協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶動(dòng)力學(xué)曲線49這種“S”形曲線表明，酶結(jié)合底物（或效應(yīng)物）之后，酶的構(gòu)象發(fā)生了變化，這種新的構(gòu)象大大有利于后續(xù)分子與底物的結(jié)合，大大地促進(jìn)了酶對(duì)后續(xù)的底物分子（或效應(yīng)物）的親合力，這是“正協(xié)調(diào)性”，又稱為“協(xié)同結(jié)合”。這種變構(gòu)酶稱為具有正協(xié)同效應(yīng)的變構(gòu)酶。變構(gòu)酶的“S”形動(dòng)力學(xué)關(guān)系，十分有利于反應(yīng)速度的調(diào)節(jié)。為了說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題，我們可將變構(gòu)酶的“S”形曲線與非調(diào)節(jié)酶的雙曲線合并于一圖，進(jìn)行比較。50

26、從圖中可以看出，在非調(diào)節(jié)酶曲線（A）中，當(dāng)S=0.11時(shí)，v達(dá)到Vmax的10%，當(dāng)S=9時(shí)，v達(dá)到Vmax的90%，達(dá)到這兩種速度的底物濃度比為81；而在變構(gòu)酶的“S”形曲線（B）中，當(dāng)S=3時(shí)，v達(dá)到Vmax的10%，而當(dāng)S=9時(shí)，v達(dá)到Vmax的90%，所以達(dá)到同樣的速度，底物的濃度比僅為3。這表明，當(dāng)?shù)孜餄舛嚷杂凶兓?，如上?倍，變構(gòu)酶的酶促反應(yīng)速度就可以從10% Vmax突然上升到90% Vmax。51Vmax50%Vmax10%Vmax30.119ABS52而在典型的米氏型酶中，酶促反應(yīng)速度若發(fā)生這么大的變化，則需要底物濃度上升81倍才行。前者底物濃度3倍的變化對(duì)于動(dòng)物體來(lái)說(shuō)是可以

27、忍受的，后者底物濃度81倍的變化對(duì)動(dòng)物體來(lái)說(shuō)則不可忍受，不可能存在。所以，變構(gòu)酶的“S”形曲線優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)為：當(dāng)?shù)孜餄舛劝l(fā)生較小變化時(shí)，變構(gòu)酶活性可發(fā)生極大的變化，從而極大地控制著反應(yīng)速度，這就是變構(gòu)酶能靈敏地調(diào)節(jié)酶促反應(yīng)速度的原因所在。由于上述正協(xié)同效應(yīng)，底物濃度對(duì)酶促反應(yīng)速度的影響極大。換句話說(shuō)，正是由于正協(xié)同效應(yīng)，使得酶的反應(yīng)速度對(duì)底物濃度的變化極為敏感。53例如，大腸桿菌的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（簡(jiǎn)稱ATCase）是具有正協(xié)同效應(yīng)的變構(gòu)酶。ATCase由12條肽鏈組成，6條為形成催化亞基的C鏈，6條為形成調(diào)節(jié)亞基的R鏈。ATCase的三維結(jié)構(gòu)是很獨(dú)特的，一個(gè)催化三聚體亞基（C3）在上，另一個(gè)催

28、化三聚體亞基（C3）在下，中間為三個(gè)調(diào)節(jié)二聚體亞基（R2），它們以一上一下的排列像腰帶般地夾繞在兩個(gè)C3中間。ATCase的頂面示意圖ATCase的前面示意圖54ATCase是既有同促效應(yīng)又有異促效應(yīng)的變構(gòu)酶。當(dāng)CTP尚未產(chǎn)生，只有天冬氨酸結(jié)合到催化亞基的活性中心時(shí)，即反應(yīng)剛開始時(shí)，就有同促效應(yīng)。此時(shí)一個(gè)分子的天冬氨酸結(jié)合到活性中心，就增加了其它亞基對(duì)底物的親合力，因此大大地增大了反應(yīng)速度，表現(xiàn)出S形特征。這種同促過(guò)渡作用屬于齊變類型。但是，一旦反應(yīng)生成CTP，就有了天冬氨酸和CTP兩種分子，這時(shí)就產(chǎn)生異促效應(yīng)。55CTP在不影響酶的Vmax的情況下通過(guò)降低酶與底物的親合力來(lái)抑制ATCase，

29、抑制程度可能達(dá)到90%，具體情況視底物的濃度而定。ATP則是ATCase的另一個(gè)異促效應(yīng)調(diào)節(jié)物，它可以增強(qiáng)酶與底物的親合力，同樣也不影響酶的Vmax。C：催化亞基；R：調(diào)節(jié)亞基。56同促效應(yīng)的意義在于，當(dāng)?shù)孜锾於彼釢舛壬邥r(shí)，與酶的底物結(jié)合部位之一結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，增加了酶對(duì)后續(xù)底物分子的親合力，提高了酶的催化活性，從而避免底物天冬氨酸的積累。CTP作為異促效應(yīng)變構(gòu)抑制劑的意義在于，當(dāng)?shù)孜锾於彼徇^(guò)多，而又要保持反應(yīng)速度不變，以避免CTP積累過(guò)多時(shí)，便發(fā)生CTP的反饋抑制作用。CTP通過(guò)與調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，降低酶的催化活性，減少終產(chǎn)物CTP的生成，以保持其濃度的

30、恒定。57ATP作為異促效應(yīng)變構(gòu)激活劑的意義在于，ATP作為信號(hào)表明有能量供給核酸合成，而需要加強(qiáng)嘧啶核苷酸的合成，以保證原料供給。此時(shí)，ATP與酶的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，增加酶與底物天冬氨酸的親合力，提高酶的催化活性，加快CTP的合成速度。ATCase的動(dòng)力學(xué)曲線及負(fù)調(diào)節(jié)物CTP和正調(diào)節(jié)物ATP作用的動(dòng)力學(xué)過(guò)程如圖所示。58表觀Km+-Vmax1/2VmaxSv無(wú)+ATP+CTPATCase動(dòng)力學(xué)曲線59另一種變構(gòu)酶是負(fù)協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶。這類酶的動(dòng)力學(xué)在表觀上與雙曲線有些相似（如圖中的3），但仔細(xì)分析起來(lái)就可以看出，在這種曲線中，在底物濃度較低的范圍內(nèi)（A），隨底物濃度的增加，酶

31、促反應(yīng)速度上升很快，但繼續(xù)下去（如AB），底物濃度雖然有較大的提高，但酶促反應(yīng)速度加快的幅度較小，也就是說(shuō)，負(fù)協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶可以使酶促反應(yīng)速度對(duì)外界環(huán)境中底物濃度的變化不敏感。 603-P-甘油醛 + NAD+ + HPO42-1,3-2P-甘油酸 + NADH + H+3-磷酸甘油醛脫氫酶是具有負(fù)協(xié)同效應(yīng)的變構(gòu)酶的典型代表，它催化的反應(yīng)如下。此酶有四個(gè)亞基，可以和四個(gè)NAD+結(jié)合，但從結(jié)合常數(shù)來(lái)分析，前兩個(gè)亞基與NAD+的親合力大，后兩個(gè)亞基與NAD+的親合力小。61因此，在開始時(shí)，雖然底物NAD+的濃度很低，也能順利地和酶結(jié)合。酶與NAD+結(jié)合后，分子構(gòu)象發(fā)生變化，使酶與NAD+的親合力降

32、低，所以，在NAD+濃度升高時(shí)，酶再要結(jié)合第三和第四個(gè)NAD+就不那么容易，除非NAD+的濃度高出兩個(gè)數(shù)量級(jí)，才會(huì)進(jìn)一步地結(jié)合。也就是說(shuō)，這時(shí)候再要提高酶反應(yīng)速度是較難的，需要濃度大大提高才行。在一定的底物濃度范圍中，底物濃度的變化不足以影響酶反應(yīng)速度。這就是負(fù)協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶對(duì)底物濃度變化的不敏感性。 62 5.變構(gòu)酶調(diào)節(jié)酶活性的機(jī)理變構(gòu)酶活性的改變是通過(guò)酶分子四級(jí)結(jié)構(gòu)的改變來(lái)完成的。目前有兩種重要的酶分子模型用來(lái)解釋變構(gòu)酶的“S”形動(dòng)力學(xué)曲線。這兩種模型都是以變構(gòu)酶是寡聚酶的事實(shí)為根據(jù)，并受到血紅蛋白接受氧的機(jī)理的啟發(fā)而提出的。63序變模型假說(shuō)主張酶分子中亞基結(jié)合小分子物質(zhì)（底物或調(diào)節(jié)物）后

33、，亞基逐個(gè)地依次變化，因此酶分子有各種可能的構(gòu)象狀態(tài)。 序變模型（KNF模型）在這個(gè)模型中表示了一個(gè)四亞基的酶分子模型，其中“R型”為“開”型構(gòu)象，它有利于結(jié)合底物或調(diào)節(jié)物，“T型”為“關(guān)”型構(gòu)象，它不利于結(jié)合底物或調(diào)節(jié)物。當(dāng)?shù)孜铮ɑ蛘{(diào)節(jié)物）濃度上升到可以與其中的一個(gè)亞基牢固結(jié)合時(shí)，這時(shí)剩下的亞基就會(huì)按次序迅速地改變構(gòu)象，形成一個(gè)有活性的四聚體，給出“S”形曲線。64在序變模型中既可以有正調(diào)節(jié)物的作用，又可以有負(fù)調(diào)節(jié)物的作用。由于這個(gè)序變模型可以表示酶分子的許多中間構(gòu)象狀態(tài)，因此用來(lái)解釋變構(gòu)酶的酶活性調(diào)節(jié)作用比下面介紹的齊變模型更好一些，適用于大多數(shù)變構(gòu)酶，特別是在描述異促效應(yīng)時(shí)，一般認(rèn)為用

34、序變模型更好一些。65齊變模型假說(shuō)主張變構(gòu)酶的所有亞基，或者全部呈堅(jiān)固緊密的、不利于結(jié)合底物的“T”狀態(tài)，或者全部呈松散的、有利于結(jié)合底物的“R”狀態(tài)，這兩種狀態(tài)間的轉(zhuǎn)變對(duì)每個(gè)亞基都是同時(shí)的、齊步發(fā)生的。“T”狀態(tài)中亞基的排列是對(duì)稱的，變成“R”狀態(tài)后亞基的排列仍然是對(duì)稱的。齊變模型或?qū)ΨQ模型（MWC模型）66正調(diào)節(jié)物（如底物）與負(fù)調(diào)節(jié)物濃度的比例決定變構(gòu)酶究竟處于哪一種狀態(tài)。當(dāng)無(wú)小分子調(diào)節(jié)物存在時(shí)，平衡趨向于“T”狀態(tài)，當(dāng)有少量底物時(shí)，平衡即向“R”狀態(tài)移動(dòng)，當(dāng)構(gòu)象已轉(zhuǎn)變?yōu)椤癛”狀態(tài)后，又進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)底物的親合力，給出“S”形動(dòng)力學(xué)曲線。67這個(gè)模型可以解釋正調(diào)節(jié)物的作用?？梢约俣ā癛”狀態(tài)

35、有利于正調(diào)節(jié)物結(jié)合，“T”狀態(tài)有利于負(fù)調(diào)節(jié)物作用。在齊變模型中，同促效應(yīng)必然有正的協(xié)同效果，而異促效應(yīng)則可能有正的協(xié)同效果，也可能有負(fù)的協(xié)同效果。例如，天冬氨酸對(duì)ATCase是同促效應(yīng)；CTP對(duì)ATCase的反饋抑制是異負(fù)促效應(yīng)，ATP對(duì)ATCase的激活作用是正異促效應(yīng)。血紅蛋白的情況則為：協(xié)同結(jié)合氧是同促效應(yīng)；H+、CO2、DPG降低對(duì)氧的親合力是負(fù)異促效應(yīng)。目前認(rèn)為齊變模型不適用于負(fù)協(xié)同反應(yīng)。68還有許多變構(gòu)酶有更復(fù)雜的調(diào)節(jié)過(guò)程，為了說(shuō)明各種變構(gòu)酶的特殊調(diào)節(jié)作用及動(dòng)力學(xué)，還提出了其他一些模型。 有人認(rèn)為不能用一種模型去解釋所有變構(gòu)酶的行為，從現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，很可能某些變構(gòu)酶的行為符合

36、序變模型，而另一些變構(gòu)酶的行為符合齊變模型，有的變構(gòu)酶則在這種條件下其行為符合齊變模型，而在另一種條件下又符合序變模型，它們有著不同的調(diào)節(jié)機(jī)理。也有人認(rèn)為可以期望將來(lái)有可能只用一種模型來(lái)解釋變構(gòu)酶的作用機(jī)理。69三、共價(jià)調(diào)節(jié)有些酶，在其它酶的催化下，其分子結(jié)構(gòu)中的某些特殊基團(tuán)，如：Ser、Thr或Tyr的OH基，能與特殊的化學(xué)基團(tuán)，如ATP分子上脫下的磷酸基或腺苷酸基（AMP）共價(jià)結(jié)合或解離，從而使酶分子在有活性形式與無(wú)活性形式之間相互轉(zhuǎn)變，這種修飾作用稱為共價(jià)調(diào)節(jié)。這種被修飾的酶稱為共價(jià)調(diào)節(jié)酶。 1共價(jià)調(diào)節(jié)酶的兩個(gè)特點(diǎn)7071共價(jià)調(diào)節(jié)酶最顯著的特點(diǎn)之一是，它有無(wú)活性型（或低活性型）和有活性型

37、（或高活性型）兩種形式。最典型的例子是動(dòng)物組織中的糖原磷酸化酶，它催化糖原轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖，是糖原分解代謝的關(guān)鍵酶。糖原(n)+ H3PO4糖原(n+1) + 1-磷酸葡萄糖磷酸化酶72磷酸化酶有兩種形式：活性較高的形式是磷酸化酶a，活性較低的形式是磷酸化酶b。磷酸化酶a是一個(gè)由四個(gè)亞基組成的寡聚酶，其中每一個(gè)亞基含有一個(gè)其羥基被磷酸化了的絲氨酸殘基。亞基上的這些磷酸基是酶表現(xiàn)催化活性所必需的，它們可以被相關(guān)的磷酶水解而除去。磷酸化酶a + 4H2O2磷酸化酶b + 4H3PO4磷酸化酶磷酸酶73磷酸化酶a上的磷酸基被酶水解除去后， 磷酸化酶a解離成兩個(gè)低活性的半分子磷酸化酶b。而這種低活

38、性的磷酸化酶b又可以在磷酸化酶激酶的作用下，接受ATP提供的磷酸基重新磷酸化，“復(fù)活”為高活性的磷酸化酶a。2磷酸化酶b + 4ATP磷酸化酶a + 4ADP磷酸化酶激酶74由此可見，磷酸化酶的活性調(diào)節(jié)，是通過(guò)磷酸基與酶分子的共價(jià)結(jié)合（磷酸化）和從酶分子上水解除去磷酸基（脫磷酸）來(lái)實(shí)現(xiàn)的。共價(jià)調(diào)節(jié)酶的另一個(gè)顯著特點(diǎn)是，它們可以將化學(xué)信號(hào)極大地放大，可實(shí)現(xiàn)使酶促反應(yīng)速度在Vmax的1%99%范圍內(nèi)變化的調(diào)節(jié)，這是變構(gòu)酶無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。例如，一個(gè)磷酸化酶激酶分子可以催化幾千個(gè)低活性的磷酸化酶b轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘牧姿峄竌，能極大地加快糖原的分解速度。實(shí)際上，從腎上腺素（化學(xué)信號(hào)）到糖原分解是一連串的放大作

39、用，稱為酶的級(jí)聯(lián)放大作用。7576 2共價(jià)調(diào)節(jié)酶的兩種類型共價(jià)調(diào)節(jié)酶有兩種不同的類型。第一種類型的共價(jià)調(diào)節(jié)酶，通過(guò)接受ATP提供的磷酸基磷酸化或脫下磷酸基而進(jìn)行共價(jià)修飾，如磷酸化酶。第二種類型的共價(jià)調(diào)節(jié)酶，通過(guò)接受ATP提供的腺苷?；蛎撓孪佘挣；M(jìn)行共價(jià)修飾，如大腸桿菌的谷氨酰胺合成酶。 高活性的谷氨酰胺合成酶低活性的谷氨酰胺合成酶+腺苷?；?腺苷?；?7谷氨酰胺合成酶有12個(gè)亞基，腺苷酰基從ATP轉(zhuǎn)移到每一個(gè)亞基的專一性酪氨酸殘基上，產(chǎn)生低活性的谷氨酰胺合成酶。相反，當(dāng)?shù)突钚缘墓劝滨０泛铣擅杆獬ハ佘挣；?，又轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘墓劝滨０泛铣擅浮?8 3共價(jià)修飾調(diào)節(jié)的意義前面我們講過(guò)，調(diào)節(jié)酶

40、是變構(gòu)酶，只需要調(diào)節(jié)物濃度發(fā)生3倍量的變化，就可以實(shí)現(xiàn)酶促反應(yīng)速度在Vmax的10%90%范圍內(nèi)的變化，所以可以靈敏的調(diào)節(jié)新陳代謝。但在有些情況下，動(dòng)物體需要更迅速、更靈敏地調(diào)節(jié)代謝途徑的速度，例如動(dòng)物體需要酶促反應(yīng)速度在Vmax的1%99%范圍內(nèi)發(fā)生變化，此時(shí)，調(diào)節(jié)酶即使是變構(gòu)酶，也不能滿足需要，因而需要有靈敏的放大調(diào)節(jié)機(jī)制。79共價(jià)修飾調(diào)節(jié)的意義就在于，對(duì)調(diào)節(jié)物的調(diào)節(jié)效應(yīng)具有放大作用。只要催化酶型互變的兩個(gè)酶（如糖原磷酸化酶系統(tǒng)中的磷酸化酶激酶和磷酸化酶磷酸酶）中的任何一個(gè)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，當(dāng)其催化的反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，則可以使99%的途徑酶關(guān)鍵（如糖原磷酸化酶）轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚孕停ㄈ缌姿峄竌）或低活性

41、型（如磷酸化酶b），從而實(shí)現(xiàn)酶促反應(yīng)速度在Vmax的1%99%范圍內(nèi)的變化。80據(jù)計(jì)算，只要調(diào)節(jié)物的濃度增高或降低20%左右時(shí)，即可實(shí)現(xiàn)催化酶型互變酶的優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)換，不過(guò)此時(shí)優(yōu)勢(shì)酶的優(yōu)勢(shì)并不是很大的，因而優(yōu)勢(shì)酶催化的反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)所需要的時(shí)間也可能較長(zhǎng)，這就是共價(jià)修飾調(diào)節(jié)的的放大機(jī)制受到一定限制。但假如說(shuō)，象變構(gòu)調(diào)節(jié)一樣，使調(diào)節(jié)物的濃度發(fā)生3倍量的變化，則優(yōu)勢(shì)酶的優(yōu)勢(shì)就十分明顯，催化反應(yīng)達(dá)到平衡所需要的時(shí)間很短，就可以是途徑中的關(guān)鍵酶在Vmax的1%99%范圍內(nèi)迅速地發(fā)生變化。81第三節(jié) 酶含量的調(diào)節(jié)生物體內(nèi)除了通過(guò)改變已有酶的活性來(lái)調(diào)節(jié)代謝速度的機(jī)制之外，還存在著通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量來(lái)調(diào)節(jié)代謝

42、速度的機(jī)制，這類調(diào)節(jié)機(jī)制稱為酶含量調(diào)節(jié)。人們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)，隨著生理?xiàng)l件的改變，動(dòng)物可改變其某些酶的含量以進(jìn)行適應(yīng)。82例如，人們?cè)缇椭?，消化酶的含量隨著食物營(yíng)養(yǎng)成分的改變而改變，但這種改變比較緩慢。人類較長(zhǎng)時(shí)間不吃脂肪，消化道中脂肪酶的含量就會(huì)減少，此時(shí)，若吃入大量的脂肪，就會(huì)因?yàn)橹久傅暮坎粫?huì)立即增多而發(fā)生消化不良。然而對(duì)于動(dòng)物體內(nèi)酶含量調(diào)控的機(jī)制，只是在近年來(lái)才開始有所了解。原則上說(shuō)，酶含量的調(diào)節(jié)包括酶合成速度的調(diào)控和酶降解速度的調(diào)控兩個(gè)方面，因?yàn)楹铣珊?或降解速度的改變都可改變酶的含量。酶合成速度的調(diào)節(jié)實(shí)質(zhì)上是蛋白質(zhì)合成速度的調(diào)控，其調(diào)控機(jī)制也就是基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。83從蛋白質(zhì)的合成過(guò)

43、程可以推知，酶合成速度的調(diào)控可在其合成過(guò)程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)上進(jìn)行，目前一般將其分為轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控和翻譯水平的調(diào)控。所謂轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是指為某一酶編碼的結(jié)構(gòu)基因是轉(zhuǎn)錄還是不轉(zhuǎn)錄，如果轉(zhuǎn)錄，則轉(zhuǎn)錄的速度是快還是慢的問(wèn)題。許多事實(shí)證明，動(dòng)物的基因有的轉(zhuǎn)錄，有的就不轉(zhuǎn)錄；有的轉(zhuǎn)錄的快，有的轉(zhuǎn)錄的慢，這是控制動(dòng)物種的特點(diǎn)、生長(zhǎng)發(fā)育以及適應(yīng)環(huán)境的很重要的方式。84動(dòng)物體DNA中所含基因的數(shù)目是十分龐大的，但只有一小部分被表達(dá)，其余絕大部分則在動(dòng)物的一生中根本就不轉(zhuǎn)錄。在被轉(zhuǎn)錄的基因中，有的無(wú)論什么時(shí)候在任何細(xì)胞中都轉(zhuǎn)錄，有的則依時(shí)間、地點(diǎn)、條件為轉(zhuǎn)移。早在二十世紀(jì)三十年代人們即知道，細(xì)胞中有些酶，例如糖酵解

44、和三羧酸循環(huán)酶類，是無(wú)論在什么條件下都以一定速度合成的，這些酶稱為固有酶或者組成酶。85而另一些酶則不同，它們平時(shí)產(chǎn)量極微，但當(dāng)細(xì)胞在具有該酶底物存在的環(huán)境中生存時(shí)，該酶的合成量才顯著增加，這些酶稱為適應(yīng)酶或可透導(dǎo)酶。這些酶合成多少的主要原因之一，就是取決于其基因轉(zhuǎn)錄的快慢。這是營(yíng)養(yǎng)條件不同影響基因轉(zhuǎn)錄的例子，后來(lái)逐步發(fā)現(xiàn)，除了營(yíng)養(yǎng)條件外，還有許多其他影響基因轉(zhuǎn)錄的客觀因素。所謂翻譯水平的調(diào)控是指已有mRNA是否翻譯，以及對(duì)翻譯速度的調(diào)控。目前對(duì)翻譯水平的調(diào)控了解的還太少，僅發(fā)現(xiàn)了一些事實(shí)，還不能對(duì)其調(diào)控機(jī)制作出詳細(xì)地解釋。86一、酶蛋白合成的誘導(dǎo)作用與阻遏作用酶的底物或產(chǎn)物以及激素或藥物都可

45、影響酶的合成。一般將增加酶合成量的化合物稱為誘導(dǎo)劑；將減少酶合成量的化合物稱為阻遏劑。誘導(dǎo)劑增加酶合成量的作用稱為誘導(dǎo)作用；阻遏劑減少酶合成量的作用稱為阻遏作用。誘導(dǎo)劑和阻遏劑可在酶蛋白生物合成的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程中起作用，而以影響轉(zhuǎn)錄較為常見。目前認(rèn)為，細(xì)胞中存在著兩類與酶合成調(diào)節(jié)有關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白：阻遏蛋白和激活蛋白。87阻遏蛋白與DNA結(jié)合后，使轉(zhuǎn)錄處在關(guān)閉狀態(tài)。阻遏蛋白分有活性型和無(wú)活性型兩種形式，前者可與DNA分子結(jié)合，后者則不能與DNA分子結(jié)合。誘導(dǎo)劑（如底物等）與有活性的阻遏蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性形式，從而開啟基因的轉(zhuǎn)錄；阻遏劑（如產(chǎn)物）與無(wú)活性的阻遏蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢?/p>

46、性形式，從而關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄。88激活蛋白與DNA結(jié)合后，使轉(zhuǎn)錄處在開啟狀態(tài)。激活蛋白也分為有活性型和無(wú)活性型兩種形式。前者可與DNA分子結(jié)合，后者則不能與DNA分子結(jié)合。誘導(dǎo)劑與無(wú)活性的激活蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚孕问?，從而開啟基因的轉(zhuǎn)錄；阻遏劑與有活性的激活蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性形式，從而關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄。由于這種調(diào)節(jié)作用要通過(guò)一系列蛋白質(zhì)生物合成的環(huán)節(jié)，故調(diào)節(jié)效應(yīng)出現(xiàn)較慢，但酶一旦被誘導(dǎo)合成，即使去除誘導(dǎo)劑，酶仍能保持活性，直至酶蛋白被降解，因此調(diào)節(jié)效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)。89 1底物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)作用受酶催化的底物可以誘導(dǎo)酶的合成。這種現(xiàn)象在生物界中普遍存在。高等動(dòng)物由于有激素的

47、調(diào)節(jié)，這種底物誘導(dǎo)作用不如微生物那么重要，但某些代謝途徑中的關(guān)鍵酶也受到底物的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)。例如，當(dāng)飼料中的酪蛋白從8%增加到70%時(shí)，可使鼠肝精氨酸酶量增加23倍。將精氨酸加入到Hela細(xì)胞的培養(yǎng)基中，可使精氨酸酶的合成增快35倍。90又如，在食物吸收后，血中很多氨基酸的濃度增加，氨基酸的增加又可能誘導(dǎo)氨基酸分解酶系中催化起始反應(yīng)的酶，如色氨酸吡咯酶、蘇氨酸脫水酶、酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶和鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶等。這對(duì)維持體內(nèi)游離氨基酸濃度的相對(duì)恒定和促進(jìn)氨基酸成糖均有一定的生理意義。91 2產(chǎn)物對(duì)酶合成的阻遏作用代謝途徑的終產(chǎn)物不但能抑制途徑關(guān)鍵酶的活性，而且還可以阻遏這些酶的合成。例如，-羥-甲基戊二酸單酰Co

48、A還原酶（HMG-CoA還原酶）是膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，它的生物合成受到膽固醇的反饋?zhàn)瓒?，所以?dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量升高時(shí)，就會(huì)通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的生物合成來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成速度，以維持膽固醇含量的相對(duì)穩(wěn)定。92又如，-氨基-酮戊二酸合成酶（ALA合成酶）是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶，它的生物合成受途徑終產(chǎn)物血紅素的反饋?zhàn)瓒簟Ｓ腥苏J(rèn)為，這是由于血紅素可以和細(xì)胞內(nèi)的某些蛋白質(zhì)結(jié)合為血紅素蛋白質(zhì)，該復(fù)合物對(duì)ALA合成酶的模板mRNA有阻遏作用，使其在核糖體上不能翻譯出ALA合成酶，從而減少了血紅素的合成。93 3藥物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)作用很多藥物和毒物可促進(jìn)肝細(xì)胞微粒體上混合功能氧化

49、酶或其他一些藥物代謝酶的合成，從而促進(jìn)藥物和毒物的氧化失活。這實(shí)際上也屬于底物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)作用，這對(duì)防止藥物和毒物的積聚中毒具有重要意義，但也因之而導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象。例如，長(zhǎng)期服用苯巴比妥催眠的人，會(huì)因誘導(dǎo)生成混合功能氧化酶而使苯巴比妥逐漸失效。氨甲酰喋呤治療癌癥時(shí)也可因誘導(dǎo)葉酸還原酶的合成而使原來(lái)劑量的氨甲酰喋呤不足以抑制此酶而失效。94二、激素對(duì)酶含量的調(diào)節(jié)作用激素是高等動(dòng)物體內(nèi)影響酶合成最重要的調(diào)節(jié)因素。甾醇類激是普遍通過(guò)影響蛋白質(zhì)的生物合成來(lái)發(fā)揮生理效應(yīng)的。例如，糖皮質(zhì)素能誘導(dǎo)一些氨基酸分解代謝起始反應(yīng)的酶和糖異生作用的關(guān)鍵酶。有些含氮類激素也能通過(guò)影響蛋白質(zhì)的生物合成來(lái)發(fā)揮生理作用，如

50、胰島素則能誘導(dǎo)糖酵解和脂肪酸合成途徑中關(guān)鍵酶的合成。95影響酶或其它蛋白質(zhì)生物合成的激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞內(nèi)的特異性受體結(jié)合成激素受體復(fù)合物，該復(fù)合物再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)生變構(gòu)作用，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘募に厥荏w復(fù)合物，該活性復(fù)合物作用于染色質(zhì)，誘導(dǎo)酶或其它蛋白質(zhì)的生物合成。96核內(nèi)的活性復(fù)合物發(fā)揮生理效應(yīng)的第一步是與染色體上的接受位點(diǎn)（非組蛋白）發(fā)生特異性結(jié)合。非組蛋白是特異性很高的酸性蛋白質(zhì)，種類很多，在每一種細(xì)胞核內(nèi)可多到500種以上。它們?cè)诓煌M織和不同動(dòng)物體內(nèi)有很大的特異性。現(xiàn)在已有很多實(shí)驗(yàn)提示：它們與基因活動(dòng)的調(diào)控有密切的關(guān)系。97有人認(rèn)為，活性復(fù)合物與染色體上的非組蛋白結(jié)合后，

51、能使該部位消除阻抑狀態(tài)，促進(jìn)該部位的DNA片段（基因）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，合成一些關(guān)鍵性mRNA，同時(shí)進(jìn)行rRNA和tRNA的合成，再通過(guò)翻譯過(guò)程合成一些特殊的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被稱為誘導(dǎo)蛋白。最后由誘導(dǎo)蛋白發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。不同激素產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白的種類和功能都不相同。例如，雌二醇受體復(fù)合物產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白能活化RNA聚合酶，促使細(xì)胞核中各種RNA（mRNA、RNA、tRNA）的合成，進(jìn)而加速多種蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致子宮肥大，代謝增強(qiáng)。98雌二醇受體復(fù)合物對(duì)染色體的作用過(guò)程染色體去阻抑合成特殊的mRNA合成誘導(dǎo)蛋白R(shí)NA聚合酶活性增強(qiáng)各種RNA合成加速多種蛋白質(zhì)合成加速產(chǎn)生各種生理效應(yīng)99由此可見，雌二醇是以多

52、階段方式逐步促進(jìn)RNA和蛋白質(zhì)合成來(lái)擴(kuò)大它的生理效應(yīng)的。目前，對(duì)其它甾醇類激素和甲狀腺素等激素誘導(dǎo)蛋白質(zhì)（酶）生物合成的機(jī)制還了解得較少，但它們都有增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)RNA聚合酶活性和促進(jìn)RNA合成的作用。所以，通過(guò)mRNA合成誘導(dǎo)蛋白質(zhì)，再擴(kuò)大生理效應(yīng)，這可能是這類激素發(fā)揮作用的普遍規(guī)律。100三、酶降解速度的調(diào)節(jié)改變酶分子的降解速度，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶含量的途徑之一。例如，饑餓時(shí)精氨酸酶的含量增加，這主要是因?yàn)槊傅鞍椎慕到馑俣葴p慢所致。而饑餓使乙酰CoA羧化酶含量降低，這除了酶蛋白的生物合成減少之外，還與酶蛋白的降解速度加快的關(guān)。但目前人們對(duì)酶降解速度調(diào)節(jié)的機(jī)制還知道得很少，這是因?yàn)閷?duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降

53、解機(jī)制本身就了解的很少。不過(guò)人們已經(jīng)提出了兩種可能的調(diào)控機(jī)制。101第一種機(jī)制認(rèn)為，酶分子本身可能具有多種構(gòu)型，其中有些比較穩(wěn)定，有些則不穩(wěn)定。調(diào)節(jié)物通過(guò)與酶作用而改變其構(gòu)型，從而改變酶的穩(wěn)定性，使酶的降解速度發(fā)生改變。第二種機(jī)制認(rèn)為，調(diào)節(jié)物可改變酶降解體系的活性，即通過(guò)對(duì)酶降解體系中酶類（如胞內(nèi)的蛋白水解酶等）的活化或抑制，在細(xì)胞內(nèi)位置的轉(zhuǎn)移等作用，以改變酶降解體系的活性，從而調(diào)控酶的降解速度。不過(guò)這些都是設(shè)想，還沒有找到真正的例證。102第四節(jié) 整體調(diào)節(jié)高等動(dòng)物是一個(gè)復(fù)雜的多細(xì)胞體系，每個(gè)細(xì)胞都被組織在高度分化了的組織和器官之中，各自執(zhí)行著不同的生理功能，共同表現(xiàn)出動(dòng)物的整個(gè)生命活動(dòng)。這些

54、不同組織的細(xì)胞既有分工，更需協(xié)調(diào)，才能使整個(gè)動(dòng)物體的生命活動(dòng)正常進(jìn)行。103事實(shí)上，動(dòng)物體內(nèi)的所有細(xì)胞都是互相依存和互相制約的。一種組織細(xì)胞的代謝發(fā)生了變化，必然影響另外一些組織細(xì)胞的代謝發(fā)生相應(yīng)的變化。而且當(dāng)內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，常常是許多組織細(xì)胞的代謝發(fā)生改變以進(jìn)行適應(yīng)。機(jī)體的生理活動(dòng)和內(nèi)外環(huán)境的變化是多種多樣的，要想使機(jī)體所有組織的細(xì)胞代謝隨著這些變化做出準(zhǔn)確而靈敏的反應(yīng)，就必須把所有的細(xì)胞都高度組織起來(lái)，這種組織方式就是機(jī)體的整體調(diào)節(jié)。104那么動(dòng)物體是怎樣進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的呢？其中最簡(jiǎn)單也是最基本的方式就是通過(guò)某些代謝中間物濃度的改變?cè)诩?xì)胞間傳遞信息而實(shí)現(xiàn)的。例如，當(dāng)肌肉活動(dòng)增強(qiáng)消耗大量葡

55、萄糖而使血糖濃度降低時(shí)，低血糖可使脂肪組織中的脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，于是血漿中游離脂肪酸的濃度升高。血漿中游離脂肪酸濃度升高后，一方面進(jìn)入肌肉組織的量增加，促進(jìn)了肌肉組織中脂肪酸的氧化分解；另一方面進(jìn)入肝臟的脂肪酸量也增多，于是產(chǎn)生的酮體量增多，血漿中酮體濃度升高。105血中酮體的濃度升高后，既可為肌肉組織所利用，也可為大腦組織所利用。由于此時(shí)肌肉和大腦等組織可利用脂肪酸和酮體氧化供能，從而節(jié)約了糖，同時(shí)酮體和脂肪酸的氧化產(chǎn)物又有抑制糖酵解的作用，因而使糖的消耗量降低，保證了在持久的肌肉活動(dòng)中不致缺乏糖。從這個(gè)例子可以看出，葡萄糖、脂肪酸和酮體就是在細(xì)胞間傳遞信息的代謝中間產(chǎn)物，由它們把肌肉、脂肪組織

56、和肝臟等組織的代謝活動(dòng)聯(lián)系起來(lái)，以保證肌肉持久活動(dòng)的進(jìn)行。106通過(guò)中間產(chǎn)物傳遞信息的機(jī)制雖然是整體調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，并且簡(jiǎn)單可靠，然而單靠這種機(jī)制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。因?yàn)椋喝砸陨鲜隼佣裕瑔慰康脱莵?lái)動(dòng)員脂肪酸常常是不能滿足要求的。首先，在需要大量動(dòng)員脂肪酸時(shí)，血糖濃度要降得很低才行，但血糖濃度是不能大幅度降低的，因?yàn)榇竽X等組織在任何條件下都要消耗糖，因而血糖濃度的降低一般不能超過(guò)其正常值的30%。其次，在許多情況下（如應(yīng)激時(shí)），要求在血糖濃度并不降低（甚至升高）的同時(shí)動(dòng)員脂肪酸，這是單靠中間產(chǎn)物作為信號(hào)物質(zhì)所不能實(shí)現(xiàn)的。107許多內(nèi)外環(huán)境的變化不能以代謝中間產(chǎn)物作為信號(hào)。例如，驚恐、寒冷等刺激是不能

57、改變某些中間產(chǎn)物濃度的，因而也就不能靠它們來(lái)傳遞信息以進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)了。因而為了適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化，在高等動(dòng)物體內(nèi)出現(xiàn)了神經(jīng)和激素的整體調(diào)節(jié)代謝的體系。108激素的種類很多，它們是由特異分化的細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的調(diào)控代謝的化學(xué)信號(hào)。激素有強(qiáng)大的、多種多樣的調(diào)控代謝的作用，它們的分泌則受到神經(jīng)以及其它因素的調(diào)控?，F(xiàn)在認(rèn)為，許多外環(huán)境以及內(nèi)環(huán)境的變化，首先作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)細(xì)胞受到刺激后，它們通過(guò)電的傳導(dǎo)和神經(jīng)遞素，或者直接調(diào)控代謝，或者促進(jìn)和/或抑制某些激素的釋放而間接調(diào)控代謝。109另外，有些內(nèi)環(huán)境的變化也直接促進(jìn)或抑制某種激素的分泌以調(diào)控代謝。這樣，在神經(jīng)、激素的調(diào)控下，使機(jī)體成為一個(gè)整

58、體，隨著內(nèi)外環(huán)境的變化，隨時(shí)調(diào)控各個(gè)組織器官的代謝，使之協(xié)調(diào)，以適應(yīng)環(huán)境的變化。下面我們以饑餓和應(yīng)激為例來(lái)說(shuō)明這兩種實(shí)際情況下的整體調(diào)節(jié)。110一、饑餓時(shí)的整體調(diào)節(jié)由于各種原因，使動(dòng)物體不能進(jìn)能，體內(nèi)的糖得不到補(bǔ)充時(shí)，可使動(dòng)物體內(nèi)的代謝發(fā)生一系列的改變，這些改變都是在激素的影響下產(chǎn)生的。短期饑餓，如不能進(jìn)食13天后，體內(nèi)可利用的肝糖原顯著減少，血糖降低，引起胰島素分泌減少和胰高血糖素分泌增加，這兩種激素的增減可引起體內(nèi)一系列的代謝變化。饑餓對(duì)血漿中某些激素和燃料濃度的影響見下表。111饑餓對(duì)血漿中某些激素和燃料濃度的影響動(dòng)物所處狀態(tài)胰島素微單位/mL胰高血糖素微微克/mL血糖Mg/mL脂肪酸乙

59、酰乙酸-羥丁酸甘油總氨基酸丙氨酸丙酮酸微摩爾/L吸收后狀態(tài)饑餓初期饑餓后期1586100150120807060600100012001010001500104000600060100100450045003500300250125604535112激素平衡的改變使骨骼肌的蛋白質(zhì)分解加快，釋放出氨基酸。釋放出的氨基酸大部分轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼岷凸劝滨０?，然后進(jìn)入血液循環(huán)，成為糖異生作用的原料或者成為燃料。 1肌肉組織釋放氨基酸的速度加快113 2糖異生作用增強(qiáng)胰島素對(duì)糖異生作用具有抑制作用，饑餓時(shí)胰島素分泌減少，大大減弱了這一作用。同時(shí)胰高血糖素可以促進(jìn)以氨基酸為原料的糖異生作用，胰記血糖素分泌量的增加，大大加快了肝臟攝取丙氨酸，并以丙酮酸異生為糖的速度。所以在饑餓時(shí)，氨基酸（特別是丙氨酸）的糖異生作用明顯增強(qiáng)，雖然肌肉組織釋放出的丙氨酸增多，但血液中的丙氨酸濃度反而降低（見表）。114同時(shí)，肌肉組織釋放出的谷氨酰胺在無(wú)酸中毒的情況下，主要被腸粘膜細(xì)胞攝取，并且也轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?，由門靜脈進(jìn)入肝臟，成為葡萄糖的另一重要來(lái)源。肝臟是饑餓初期糖異生作用的主要場(chǎng)所，約占體內(nèi)糖異生總量的80%，小部分（約20%）則在腎皮質(zhì)中進(jìn)行。115 3脂肪動(dòng)員加強(qiáng)和酮體生成增多胰島素促進(jìn)脂肪組織的“酯化作用”，而抑制“酯解作用”。胰高血糖素則促進(jìn)酯解作用。在饑餓時(shí)，