糖尿病腎病2課件

1、2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要 糖尿病腎病的相關(guān)研究基礎(chǔ)部分 糖尿病的腎臟微血管病變 1.微血管病變機(jī)制： 血液動(dòng)力學(xué)異常，血液動(dòng)力學(xué)異常并導(dǎo)致高灌注是糖尿病腎病早期的重要特點(diǎn)。2.代謝因素：大量證據(jù)表明葡萄糖代謝異常是加速動(dòng)脈硬化和微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：多元醇和己糖胺通路量增加。AGES形成。磷脂酰肌醇代謝障礙和肌醇異構(gòu)耗竭。前列腺素類產(chǎn)物增多。PKC同功酶活性改變. 糖尿病的腎臟微血管病變糖尿病的腎臟微血管病變3.神經(jīng)體液因素： RAS，No，bradkinin4. 細(xì)胞因子：TGF1,VEGF,Angiopoietins,FGF、PDGF。糖尿病的腎臟微血管病變5.糖尿病腎臟

2、微血管基底膜： DM患者腎微血管不僅可導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，也可導(dǎo)致系膜基質(zhì)增寬和腎小管基底膜增厚5.糖尿病腎臟微血管基底膜 基底膜增厚機(jī)制：（1）高糖誘導(dǎo)足突細(xì)胞-整合素表達(dá)模式改變； (2)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)降低及MMP組織抑制因子表達(dá)上調(diào)后型膠原合成；脂質(zhì)過(guò)氧化物體增殖物激活受體（PPAR）與糖尿病腎病脂質(zhì)過(guò)氧化物體增殖物激活受體（PPAR） 是一組脂質(zhì)激活核受體及轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族的一個(gè)成員。PPAR共有三個(gè)亞型： PPAR，PPAR/，PPAr，PPAR主要分布于具有豐富線粒體和脂質(zhì)氧化活性的組織，如肝臟，腎臟.PPARr在脂肪組織高表達(dá). PPAR/在所有組織中都有表達(dá)。

3、目前比較公認(rèn)的是PPAR是胰島素敏感性和葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要調(diào)定點(diǎn)。在PPAR基因缺陷的病人，其發(fā)生糖尿病的幾率大幅度增加。 內(nèi)皮素和糖尿病腎病 內(nèi)皮素的作用研究表明，在DN動(dòng)物模型和人腎組織中均證實(shí)存在 內(nèi)皮素1（Endothelin，ET-1）高表達(dá)，隨著DM病情進(jìn)展、蛋白尿程度加重及腎功能下降而增加，ET-1受體拮抗劑能夠顯著降低尿蛋白、保護(hù)腎功能，并能減輕DN動(dòng)物模型腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化程度。內(nèi)皮素作用機(jī)制：1、ET對(duì)糖代謝的影響： 高血糖是糖尿病的最基本特征，也是致病的關(guān)鍵因素。目前體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示ET是引起胰島素抵抗的重要原因之一。 1、ET對(duì)糖代謝的影響：（1）：ET

4、通過(guò)與胰島素競(jìng)爭(zhēng)蛋白激酶C依賴性通路，影響肌肉對(duì)葡萄糖的攝取。（2）ET-1通過(guò)減少骨骼肌細(xì)胞中胰島素受體底物-1、IRS-1相關(guān)P110（）合成，損害胰島素細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。（3）ET-1通過(guò)對(duì)抗胰島素的舒血管作用，減少胰島素敏感靶器官的血流量。糖尿病腎病腎小管間質(zhì)損害的意義 近年來(lái)隨著對(duì)DN研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到，與腎小球損傷相比，腎小管間質(zhì)損傷與腎功能進(jìn)行性減退的關(guān)系更密切。腎小管損傷的機(jī)制：(1)肌成纖維細(xì)胞： 該細(xì)胞不僅在腎臟，在肝臟和肺間質(zhì)纖維化的過(guò)程中，在增加細(xì)胞外基質(zhì)都起關(guān)鍵作用。 體內(nèi)證實(shí)間質(zhì)纖維原細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源，肌成纖維細(xì)胞表達(dá)-SMA，過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。腎小

5、管損傷的機(jī)制：（2）TGFB-1，是具有促進(jìn)纖維生成作用的細(xì)胞因子，直接刺激細(xì)胞外基質(zhì)生成，也可通過(guò)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化使細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生過(guò)度。（3）結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（4）血管緊張素腎小管損傷的機(jī)制：骨橋蛋白是一種酸性的磷酸化蛋白，骨橋蛋白調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，調(diào)控巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞的功能。巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)和皮質(zhì)小管的損傷密切關(guān)系 。其它：血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子。足細(xì)胞在糖尿病腎病中的作用 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)：腎小球臟層上皮細(xì)胞，即足細(xì)胞損傷與DN病人的蛋白尿產(chǎn)生和 腎小球硬化進(jìn)展明顯相關(guān)。一、足細(xì)胞損傷與DN蛋白尿產(chǎn)生 已經(jīng)證實(shí)足細(xì)胞病變所致的足細(xì)胞脫落是導(dǎo)致腎臟損害緊張的主

6、要原因，足細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變是蛋白尿形成的基礎(chǔ)，足細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和數(shù)目減少在1、2型糖尿病腎病微量白蛋白和明顯蛋白尿患者均可見(jiàn)。 在對(duì)1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，即使具有正常白蛋白排泄率，足細(xì)胞數(shù)目亦比正常人減少，。 一、足細(xì)胞損傷與DN蛋白尿產(chǎn)生 在臨床DN患者中，足細(xì)胞數(shù)目進(jìn)一步下降，而腎小球毛細(xì)血管面積無(wú)改變，這導(dǎo)致了足突增寬，足細(xì)胞黏附GBM的能力下降，隨后發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)改變: 足突融合，足細(xì)胞胞胞體縮小，足細(xì)胞與GBM分離，從尿中排出。腎小球?yàn)V過(guò)膜完整性受到破壞，大量蛋白尿生成，從而啟動(dòng)了腎小球硬化的進(jìn)程。二、足細(xì)胞表達(dá)的特異性分子 與DN 足細(xì)胞表達(dá)的特異性分子與DN 足細(xì)胞裂孔膜在DN

7、蛋白尿產(chǎn)生中起重要作用，裂孔膜蛋白nephrin是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，在足細(xì)胞裂孔膜上作為黏附受體和信號(hào)蛋白，其表達(dá)變導(dǎo)致裂孔膜功能異常。 二、足細(xì)胞表達(dá)的特異性分子與DN 在蛋白尿出現(xiàn)之后，nephrin mRNA先有68周的短暫上調(diào)，之后隨著腎小球損傷進(jìn)展，表達(dá)減少。Nephrin 表達(dá)減少引起的裂孔膜改變可能是導(dǎo)致DN腎小球通透性增加的原因。糖尿病大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá) 該文章認(rèn)為：1.糖尿病時(shí)，腎小管細(xì)胞可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而參與腎小管間質(zhì)纖維化的過(guò)程。2.HGF可能具有抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展從而改善腎功能。糖

8、尿病腎病的相關(guān)研究應(yīng)用研究43例2型糖尿病患者腎穿刺活檢臨床和病理分析 該研究對(duì)43例糖尿病患者考慮合并非糖尿病性腎病進(jìn)行腎活檢，結(jié)果顯示：15例為單純的糖尿病腎小球硬化癥（DGS），5例為DGS合并非糖尿病性腎臟?。∟DRD），23例為單純NDRD。結(jié)論認(rèn)為：2型糖尿病患者出現(xiàn)腎臟損害的臨床表現(xiàn)并不意味著病理上一定就是糖尿病腎小球硬化癥，2型糖尿病患者?？珊喜⑵渌愋湍I臟病，腎活檢是重要鑒別手段。糖尿病腎病替代治療的時(shí)機(jī)美國(guó)NKF-K/DOQI指出：糖尿病病人開(kāi)始透析時(shí)，其殘余腎功能要比非糖尿病人高，國(guó)內(nèi)學(xué)者建議在Ccr20ml/min時(shí)開(kāi)始做瘺為透析作準(zhǔn)備，當(dāng)Ccr降至15ml/min時(shí)及可進(jìn)行透析。 糖尿病腎病替代治療的時(shí)機(jī)北醫(yī)腹透中心的經(jīng)驗(yàn)：血肌酐大于5-6mg/dl為糖尿病