林旭-清潔驗(yàn)證培訓(xùn)稿

1、林旭 Email： Mobile：139-98828773 QQ: 913829868Slide 1清潔驗(yàn)證河北省食品藥品監(jiān)督管理局-制藥企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人2014年第一期 GMP培訓(xùn)班2014-04-22 石家莊課程內(nèi)容第一部分：清潔驗(yàn)證涉及歷史事件第二部分：清潔及清潔驗(yàn)證-GMP規(guī)范/指南要求第三部分：驗(yàn)證管理體系（重點(diǎn)清潔驗(yàn)證）論述第四部分：清潔驗(yàn)證技術(shù)方面討論第五部分：清潔驗(yàn)證各論篇第一部分清潔驗(yàn)證涉及歷史事件1、FDA 1988 Cholestyramine resin2、FDA 19891992 vs. Barr Laboratories and the Wolin Decision3

2、、Roches Viracept(維拉賽特錠)4、Actavis（阿特維斯） Totowa5、Novartis Vaccines第二部分清潔及清潔驗(yàn)證-GMP規(guī)范/指南要求CFDA GMP(2010修訂版)-關(guān)于清潔方法/清潔驗(yàn)證的基本要求章/附錄節(jié)條款編號簡要概述第五章 設(shè)備 第四節(jié)使用和清潔 第84、85條強(qiáng)調(diào)清潔方法及清潔后存儲條件第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 第143條強(qiáng)調(diào)清潔方法需要經(jīng)過驗(yàn)證附錄 2 原料藥 第24條強(qiáng)調(diào)清潔方法驗(yàn)證的基本理念和要求清潔驗(yàn)證指南CFDA2010 GMP原料藥實(shí)施指南FDA清潔驗(yàn)證指南（7/93）Validation of Cleaning Processes (

3、7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESAPIC活性藥物成分清潔驗(yàn)證指南（2000）Guidance on aspects ofcleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000PDAPDA 技術(shù)報(bào)告（29、49）TR 29 Points to consider for cleaning validationTR49 Points to consider for biotechnology cleaning valid

4、ation GMP驗(yàn)證的定義（1）FDA cGMP驗(yàn)證定義： Validation is “Establishing documented evidence that provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.”.（GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATIO

5、N 1987 ）Process validation: The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products. (Guidance for Industry Process Validation: General Principles a

6、nd Practices 2011) 歐盟cGMP 驗(yàn)證定義： Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of system actually leads to the expected results 通過符合GMP原則的活動來證明任何程序，工藝設(shè)備，物料，系統(tǒng)活動實(shí)際上會導(dǎo)致預(yù)期的結(jié)果備注：QUALIFICATIONAction of proving that any equipment work

7、s correctly and actually leads to the expected results. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualificationGMP驗(yàn)證的定義（2）CFDA GMP（2010修訂版） 驗(yàn)證定義：（三十二）確認(rèn)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。（三十八）驗(yàn)證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。GMP驗(yàn)證的定義（3）第三部分清潔驗(yàn)證管理體系-論述第一節(jié)驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件層次劃分驗(yàn)證文

8、件管理不同等級驗(yàn)證文件流程圖驗(yàn)證文件管理 企業(yè)應(yīng)依據(jù)GMP法規(guī)、指南及結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品/生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，建立一份清潔驗(yàn)證主計(jì)劃或功能類似的文件，以指導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)內(nèi)部清潔驗(yàn)證活動； 通常CVMP將作為企業(yè)清潔驗(yàn)證管理的最上層管理文件，但是有另外一種做法，即企業(yè)首先制定一份清潔驗(yàn)證方針（通常以SOP形式出現(xiàn)）對清潔驗(yàn)證做出原則性要求； 再基于清潔驗(yàn)證方針制定/編寫清潔驗(yàn)證主計(jì)劃，此做法更適合具有多個生產(chǎn)基地（跨地區(qū)、跨國）的制藥企業(yè)。清潔驗(yàn)證主計(jì)劃（CVMP）驗(yàn)證文件管理清潔驗(yàn)證主計(jì)劃（CVMP）續(xù)模塊1模塊2模塊3模塊4模塊5計(jì)劃目的 噴淋裝置覆蓋測試清潔驗(yàn)證實(shí)施階段定義基于清潔程序參數(shù)及日常使用的監(jiān)

9、控參數(shù)建立設(shè)計(jì)空間日常監(jiān)控及驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)清潔程序適用范圍所使用的清潔系統(tǒng) (例如, CIP, COP,人工清潔) 清潔程序特定方法安慰劑程序使用變更控制及再驗(yàn)證要求職責(zé)指定清潔劑成分及作用原理中間體與成品清潔方法異同方面闡述設(shè)備保存方法研究參考文獻(xiàn)被驗(yàn)證設(shè)備列表清潔程序開發(fā)要求 非產(chǎn)品接觸表面的清潔驗(yàn)證策略，如凍干機(jī) 微生物污染（微生物負(fù)荷、內(nèi)毒素）術(shù)語、定義列表 生產(chǎn)清潔程序定義風(fēng)險(xiǎn)評估管理的使用，確定驗(yàn)證活動的范圍 采樣技術(shù)清潔驗(yàn)證先決條件預(yù)清潔方法采用技術(shù)的培訓(xùn)污染物制備方法分析方法與清潔程序相關(guān)最差條件的定義和使用 (例如，流速、步驟持續(xù)時間) 使用產(chǎn)品專屬性及非專屬性方法的理論驗(yàn)證對

10、象分組方法限度計(jì)算設(shè)備專用、共用及一次性使用方法驗(yàn)證文件管理目的、責(zé)任人員; 清潔對象（設(shè)備）描述清潔程序; 檢測設(shè)備清潔試驗(yàn)次數(shù)挑戰(zhàn)性條件選擇（殘留物、設(shè)備、清潔程序參數(shù)）2.清潔驗(yàn)證方案，包括以下基本部分：采樣程序及相應(yīng)使用理由（可鏈接相關(guān)獨(dú)立文件）回收率數(shù)據(jù)分析方法可接受標(biāo)準(zhǔn)（包括偏差范圍）再驗(yàn)證要求必不可少：設(shè)備P&ID，并標(biāo)記取樣位置（棉簽、淋洗水）驗(yàn)證文件管理GMP檢查主要文件；設(shè)備描述、清洗方法描述、取樣方法、回收率結(jié)果及接受標(biāo)準(zhǔn)的描述；驗(yàn)證過程中發(fā)生的偏差、變更記錄及處理結(jié)果；清潔驗(yàn)證結(jié)果闡述；日常采樣測試及標(biāo)準(zhǔn)的推薦（驗(yàn)證狀態(tài)維持的措施/手段）附件：原始數(shù)據(jù)，包括計(jì)算清潔驗(yàn)證

11、產(chǎn)生的相關(guān)記錄（操作人員簽字、生產(chǎn)部門核對、QA部門審核、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人最終批準(zhǔn)）。3.清潔驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證文件管理4、清潔程序 詳細(xì)的清洗程序應(yīng)記錄在SOP中，制定SOP - 驗(yàn)證的先決條件，參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，確保每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清潔，并獲得相同的清潔效果。清潔規(guī)程的要點(diǎn)： 拆卸方法預(yù)洗/檢查要求清潔（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時間） 裝配：按說明書、示意圖要求裝配干燥：明確方式和參數(shù)檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放

12、時間。驗(yàn)證文件管理驗(yàn)證文件的保存藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十二條每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。 “長期”如何理解和定義？驗(yàn)證文件管理第二節(jié)確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。1、

13、驗(yàn)證是工藝、設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性證明手段和證據(jù)；2、驗(yàn)證范圍和程度完全基于被驗(yàn)證對象風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果確定。解析：確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)或驗(yàn)證范圍及程度風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)流程圖確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估影響系統(tǒng)定義：1.直接影響系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響，除需參照GEP 外還需進(jìn)行確認(rèn)。2. 間接影響系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量無直接影響，但一般會對“直接影響”系統(tǒng)有支持作用，僅需遵守GEP。由于其可影響“直接影響”系統(tǒng)的性能和操作，因此：二者的分界點(diǎn)應(yīng)認(rèn)真評估應(yīng)保證通過“間接影響”的鏈接，“直接影響”系統(tǒng)能夠檢測或阻止影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。3.無影響系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，僅需遵循GEP。一個系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和應(yīng)用范圍可以決定其是

14、否有直接影響，因此，應(yīng)認(rèn)識設(shè)計(jì)的重要性，即“Design for Impact”影響設(shè)計(jì) 確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)影響性評估（SIA）： 評估系統(tǒng)的運(yùn)行、控制、報(bào)警和故障狀況對產(chǎn)品質(zhì)量的影響的過程。System Impact Assessment (SIA): The process of evaluating the impact of the operating, controlling, alarming, and failure conditions of a system on the quality of a product.系統(tǒng)影響性評估將系統(tǒng)分為三類，即

15、直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。The impact assessment will be classified the system into three categories，such as direct impact system, indirect impact system and no impact system.在進(jìn)行影響評估時，將根據(jù)7個問題對各設(shè)備/系統(tǒng)進(jìn)行評估。對于任何一個設(shè)備/系統(tǒng)，7個問題中只要有一個問題的答案是“Yes”，就將該設(shè)備/系統(tǒng)歸類為直接影響的系統(tǒng)。Impact of a equipment/system will be assessed accor

16、ding to the following 7 questions. For any equipment/system, if the answer is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as direct impact systemSystem Impact Assessment(SIA)System Impact Assessment(SIA)1系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸？ Does the system have direct contact with the product or proces

17、s stream?2系統(tǒng)是否提供一種輔料，或系統(tǒng)是否生產(chǎn)（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？ Does the system provide an excipient, or does the system produce (or come in direct contact with) an ingredient, raw material or solvent that comes in contact with the process?3系統(tǒng)是否用于建立或控制生產(chǎn)環(huán)境中的重要或關(guān)鍵工藝參數(shù)？ Does the system establish or control criti

18、cal or key process parameters of the manufacturing environment?4系統(tǒng)是否是一種能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)，而且沒有可以用于對控制系統(tǒng)性能進(jìn)行單獨(dú)驗(yàn)證的系統(tǒng)？ Is the system a process control system that affects the products quality and there is no system for independent verification of control system performance in place?5系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作？ Is the

19、system used in cleaning or sterilizing operations?6系統(tǒng)是否提供用于判定產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)？ Does the system provide data that is used to determine if a product should be accepted or rejected?7系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài)，例如產(chǎn)品質(zhì)量？Does the system preserve product status, such as product quality?部件關(guān)鍵性評估(CCA)：通過對“直接影響系統(tǒng)”的關(guān)鍵性部件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確定其在整個系統(tǒng)

20、中的風(fēng)險(xiǎn)程度，并建議控制措施降低其風(fēng)險(xiǎn)。Component Criticality Assessment: The component criticality assessment is used to assess the risks associated to the critical components of direct impact systems to determine their risk levels in the entire system and to propose control measures to reduce these risks.Critical Com

21、ponent Assessment(CCA)通過評估, 部件都?xì)w類為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種.According to the assessment, components will be classified as critical or not critical. 這種歸類將根據(jù)下列問題進(jìn)行.The classification is going to be done based on the following questions. 七個問題中只要有一個問題的答案是“Yes”，就將該部件歸類為關(guān)鍵的部件。If the answer is “yes” to any of the 7 questio

22、ns, the component is classified as critical.Critical Component Assessment(CCA)Critical Component Assessment(CCA) 1-部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？Does the component have direct contact with the product, product ingredients or product inner packaging? 2-與產(chǎn)品接觸的設(shè)備在清洗或消毒時需要使用溶劑，部件是否與這些溶劑或/和這些溶劑的配料有接觸？Is the com

23、ponent in contact with solvent, or/and their ingredients, used to clean or to sterilize equipment in contact with the product? 3-部件的正常操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響？Does the normal operation or control of the component have a direct effect on product quality orefficacy? 4-部件是否用于獲得，維護(hù)或測量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控制

24、系統(tǒng)性能無獨(dú)立的驗(yàn)證？Does the component/function control critical process elements that may affect product quality without independent verification of the control system performance? 5-部件的故障或報(bào)警是否對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接影響？Does the failure or alarm of the component/function have a direct effect on product quality or effic

25、acy? 6-從部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分？Is the information from this component recorded as part of the batch record, lot release data, or other GMP related documentation? 7- 部件用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？Is the component used to create or preserve a critical status of system?工藝參數(shù)關(guān)鍵性決策樹CPP+KPP根據(jù)部件關(guān)鍵性評估的結(jié)果，對關(guān)

26、鍵性部件要繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results.工具Tools:潛在失效模式與影響分析(FMEA)Potential Failure Mode and Effects Analysis確認(rèn)或驗(yàn)證程度確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估Overview of a typical quality risk management process 確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)

27、評估通過風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果來決定所需采用的適宜控制方法。具有一系列的選項(xiàng)來根據(jù)所確定的風(fēng)險(xiǎn)提供所需要的控制方法。其中包括但并不僅限于如下項(xiàng)目內(nèi)容：The output of the risk assessment process isused to decide upon appropriate controls. A range of options is available to provide the required control depending on the identified risk.These include, but are not limited to:工藝設(shè)計(jì)或系統(tǒng)設(shè)

28、計(jì)的更改Process design or system design changes 外部規(guī)程的應(yīng)用The application of external rules 增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息或格式Increase the technical specifications for more informationor format 增加設(shè)計(jì)審查的數(shù)量和詳細(xì)程度Increase the number and level of detail of design reviews 增加檢查確認(rèn)工作的程度或力度Increase the extent or strength in the inspecti

29、on and verification activities確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估案例分析清潔驗(yàn)證與檢查評估矩陣表 確認(rèn)/驗(yàn)證VS風(fēng)險(xiǎn)評估非關(guān)鍵清潔程序：非直接接觸產(chǎn)品的“表面”（通常不必要驗(yàn)證）；關(guān)鍵清潔程序：直接接觸產(chǎn)品的表面、多產(chǎn)品用途的設(shè)施（需要做驗(yàn)證）。清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. Th

30、e intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮。設(shè)備使用至清潔的時間，已清潔設(shè)備可保留的時間應(yīng)被驗(yàn)證。并確定清潔的“間隔”和清潔方法。歐盟GMP附錄-15清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析FDA 清潔驗(yàn)證指南（7/93 ）針對同一產(chǎn)品不同批次之間（原液生產(chǎn)中不同批次的中間體生產(chǎn)），企業(yè)僅需要執(zhí)行“目檢合格”的

31、清潔確認(rèn)，無需清潔驗(yàn)證。 FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 7/93Determine the number of cleaning processes for each piece of equipment. Ideally, a piece of equipment or system will have one process for cleaning, however this will depend on the products being produced and whether the clean

32、up occurs between batches of the same product (as in a large campaign) or between batches of different products. When the cleaning process is used only between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk process) the firm need only meet a criteria of, visibly cl

33、ean for the equipment. Such between batch cleaning processes do not require validation.清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析FDA檢查員指南：藥品生產(chǎn)檢查程序7356.002 2/1/2002 設(shè)施及設(shè)備章節(jié)：1）污染物，包括污物、微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)或藥物化學(xué)成份，空氣懸浮粒子或來自非潔凈設(shè)備；2）非專用設(shè)備清潔驗(yàn)證失敗模式；因此缺乏專用設(shè)備清潔程序有效性證明。Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspectio

34、ns Program 7356.002 2/1/2002Facilities and Equipment1) Contamination with filth, objectionable microorganisms, toxic chemicals or other drug chemicals, or a reasonable potential for contamination, with demonstrated avenues of contamination, such as airborne or through unclean equipment2) Pattern of

35、failure to validate cleaning procedures for non-dedicated equipment. Lack of demonstration of effectiveness of cleaning for dedicated equipment清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析清潔驗(yàn)證覆蓋范圍討論分析1、企業(yè)2012 年驗(yàn)證主計(jì)劃中只列有工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證工作的名稱，無具體界定驗(yàn)證受控內(nèi)容;2、企業(yè)未以風(fēng)險(xiǎn)評估的方式確定確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍；3、清潔驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不完善，驗(yàn)證報(bào)告中數(shù)據(jù)不全。第三節(jié) GMP現(xiàn)場檢查缺陷項(xiàng)-案例分析第四節(jié)清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證-基本流程

36、開發(fā)活動驗(yàn)證范圍研究期臨床商業(yè)化生產(chǎn)期臨床期臨床藥品研究過程遵循的法規(guī)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）良好研究規(guī)范（GRP）藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥品非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證設(shè)計(jì)階段實(shí)施階段維護(hù)階段文 件 流 程識別驗(yàn)證需求風(fēng)險(xiǎn)評估設(shè)計(jì)識別CQAs和CPPs開發(fā)計(jì)劃實(shí)驗(yàn)階段研究中試規(guī)模研究生產(chǎn)規(guī)模研究清潔SOP（草案）清潔工藝風(fēng)險(xiǎn)評估開發(fā)/轉(zhuǎn)移報(bào)告驗(yàn)證計(jì)劃最終檢測接

37、受標(biāo)準(zhǔn)分析方法及回收率研究確定取樣點(diǎn)確定挑戰(zhàn)試驗(yàn)清潔驗(yàn)證方案培訓(xùn)驗(yàn)證實(shí)施分析結(jié)果/調(diào)查報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證維護(hù)計(jì)劃驗(yàn)證維護(hù)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)趨勢定期驗(yàn)證/維護(hù)回顧改善清潔工藝藝清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證SETP 1 A、B、C、D試驗(yàn)研究階段驗(yàn)證實(shí)施Marketing Innovation準(zhǔn)備階段SETP 3 A、B、C、DSETP 2 A、B、C清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證清潔程序設(shè)計(jì)階段清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證每一步驟所清潔的目的及達(dá)到清潔效果！清潔程序開發(fā)階段清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證說明step2存在缺陷Dirty hold time清潔程序驗(yàn)證實(shí)施階段清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證提問：如何能夠使驗(yàn)證工作在高效

38、率、科學(xué)實(shí)施的前提下，最大可能地大幅度降低驗(yàn)證耗費(fèi)（人力、物力、時間、資金）？答案：分組/家族/括號法Grouping /Family approach、Bracketing清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證分組法/家族方法 Grouping/Family Approach/Bracketing分組法是一項(xiàng)依據(jù)相近產(chǎn)品和或設(shè)備合并考慮的驗(yàn)證策略。驗(yàn)證僅對組內(nèi)有代表性的對象進(jìn)行驗(yàn)證。組內(nèi)產(chǎn)品或設(shè)備的“最差條件”作為“Representative”。分組的基本原理是依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)方法去掉不重要或無價(jià)值的驗(yàn)證工作。分組的基本要求是被清潔的產(chǎn)品或設(shè)備使用相同的清潔程序清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證分組法/家族方法-產(chǎn)品分組

39、 Grouping/Family Approach-Product Grouping前提條件：設(shè)備相同、清潔工藝相同產(chǎn)品可清潔性-最差條件（最難清潔、限度低）最差條件下確定的接受標(biāo)準(zhǔn)，同樣滿足其他產(chǎn)品執(zhí)行驗(yàn)證方案,至少三個批次試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)論，挑戰(zhàn)性產(chǎn)品能夠通過測試，這意味著其他產(chǎn)品清潔效果的可靠性清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證ADCB在同一設(shè)備上生產(chǎn)產(chǎn)品和工藝使用相同的清潔程序產(chǎn)品性質(zhì)相似有代表性的產(chǎn)品-最難清潔的特性.-不需要單獨(dú)的驗(yàn)證，采用最差條件即可接受和有道理 分組法/家族方法-產(chǎn)品分組 Grouping/Family Approach-Product Grouping清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證

40、產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清潔問題顏色香味與味道批量A10ug/ml易溶無無10%B40ug/ml溶解無無20%C50ug/ml溶解無無50%D50ug/ml微溶有有20%清潔驗(yàn)證參照物選擇示例清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。清潔驗(yàn)證參照物選擇原則清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證從活性成分的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D.從溶解性方面來講，D產(chǎn)品屬

41、于微溶。除產(chǎn)品D外其他均沒有已知的清潔問題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題?；谏鲜隼碛僧a(chǎn)品A與D被確定為清潔驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。最難清潔物選擇示例清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證GMP現(xiàn)場檢查缺陷項(xiàng)-案例分析背景描述：XXX制劑藥企，制劑灌裝線多品種共線，產(chǎn)品活性成分按照溶解度屬性劃分為不溶于水、難容、微溶以及可溶四類。因此溶解度屬性選擇了不溶于水的活性成分作為清潔驗(yàn)證參照物。同時殘留物列表矩陣未覆蓋所有共線產(chǎn)品的輔料項(xiàng)。缺陷判定：主要缺陷。我咋錯了，我是按照GMP 規(guī)范及指南做的？！請大家告訴我分組法/家族方法-設(shè)備分組 Grouping/Family Approach-Equiment

42、Grouping前提條件：產(chǎn)品相同/相近、清潔工藝相同相同設(shè)備： 組內(nèi)隨機(jī)抽取3個罐體，進(jìn)行驗(yàn)證活動。組合-1組合-2組合-3清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證分組法/家族方法-設(shè)備分組 Grouping/Family Approach-Equiment Grouping前提條件：產(chǎn)品相同/相近、清潔工藝相同相近設(shè)備 對于相近設(shè)備，“worst case”或“bracketing”設(shè)備，被視為有代表性復(fù)雜性不同（尺寸相同）對于尺寸相同、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性不同的設(shè)備，如擋板數(shù)量多、配備攪拌槳及接口數(shù)量多的設(shè)備可被確定為最差條件（worst case）清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證2. 外形尺寸不同（比例、復(fù)雜性相同）

43、的相近設(shè)備設(shè)備-僅當(dāng)設(shè)備設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相似或相同，可能存在的差異僅為外形尺寸（300L、500L及1000L罐子）。 驗(yàn)證時可只對最大、最小罐子進(jìn)行清潔方法驗(yàn)證（除非某一尺寸可作為最差條件），各執(zhí)行3此驗(yàn)證建議：如果選出最差條件/worst case 實(shí)施驗(yàn)證，則建議對其他罐進(jìn)行同步確認(rèn)“驗(yàn)證循環(huán)”，確認(rèn)批次13次（通常1次，即可）Bracketing清潔程序設(shè)計(jì)、開發(fā)及驗(yàn)證第五節(jié)清潔程序驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)驗(yàn)證調(diào)試、研究開發(fā)設(shè)計(jì)維護(hù)運(yùn)行使用清潔程序生命周期管理清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù) Maintenance of Validated State良好的清潔工藝程序 (SOP) 依據(jù)驗(yàn)證報(bào)告結(jié)論及推薦制定

44、2.設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)程序 預(yù)防性保養(yǎng)程序 (PM) 常規(guī)性保養(yǎng)程序3. 確認(rèn)（Verification）-清潔效果監(jiān)控程序 采樣、取樣 關(guān)鍵參數(shù)定義、監(jiān)控、報(bào)警4.人員培訓(xùn)5.再驗(yàn)證測試程序（Revalidation Program） 首次驗(yàn)證項(xiàng)目的部分或全部6.再驗(yàn)證評估程序（ A Revalidation Assessment Program） 評估清潔系統(tǒng)相關(guān)數(shù)據(jù)，證明清潔驗(yàn)證狀態(tài)得到維持偏差變更清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)日常清潔效果監(jiān)控程序的一部分（目檢、電導(dǎo)率、取樣等）； “采樣方法”挑戰(zhàn)性“弱”- 更少的采樣區(qū)域（面積、采樣點(diǎn)）-間接和或直接采樣 對于用于生產(chǎn)高危害化合物的 共用設(shè)備，清潔確認(rèn)要

45、優(yōu)于清潔驗(yàn)證確認(rèn)vs再驗(yàn)證（Verification vs. Revalidation）確認(rèn)（Verification）再驗(yàn)證（Revalidation） 重復(fù)首次驗(yàn)證項(xiàng)目的一部分； 采樣方法較“確認(rèn)”更具有挑戰(zhàn)性(淋洗水vs擦拭)；包括確認(rèn)和驗(yàn)證兩個方面工作； 通常設(shè)備或清潔程序的變更，也將導(dǎo)致再驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)自動化vs.人工清潔- 清潔效果日常確認(rèn)自動化清潔（Automated）自動化清潔如果系統(tǒng)被正確地設(shè)計(jì)、安裝及驗(yàn)證，則可以不需要日常采樣(額外)確認(rèn)半自動化系統(tǒng)清潔 主要取決于系統(tǒng)的重現(xiàn)性能力人工清潔（ Manual ） 需要定期確認(rèn)確認(rèn)操作人員能夠有能力執(zhí)行清潔程序及其受訓(xùn)狀

46、態(tài)； 收集后樣品應(yīng)被檢測分析清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)再驗(yàn)證評估程序（ A Revalidation Assessment ProgramCIP在線TOC日常監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢統(tǒng)計(jì)圖清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)鑒定趨勢統(tǒng)計(jì)并形成趨勢圖趨勢分析趨勢應(yīng)該被調(diào)查，以確定某些特殊問題；相對于“基線”產(chǎn)生的“拋物線、或漂移”是一種趨勢，通常短期的漂移留下“拋物線”，長期漂移將產(chǎn)生新的基線；詳細(xì)對比“穩(wěn)定”與“出現(xiàn)漂移”期間的數(shù)據(jù)，以及發(fā)生時間的規(guī)律等；任何情況下，趨勢分析目的均是對系統(tǒng)未來性能的預(yù)警；考慮使用糾偏處理程序。清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)物品清潔記錄-重要的GMP符合性證據(jù)清潔驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)第四部分清潔驗(yàn)證技術(shù)方面討論第一節(jié)清潔設(shè)備

47、（清洗機(jī)）設(shè)計(jì)基于風(fēng)險(xiǎn)評估工具（FMEA）設(shè)計(jì)清洗設(shè)備清潔設(shè)備設(shè)計(jì)基于風(fēng)險(xiǎn)評估工具（FMEA）設(shè)計(jì)清洗設(shè)備系統(tǒng)ID/用途可能的危害、風(fēng)險(xiǎn)或關(guān)注嚴(yán)重性發(fā)生可能性風(fēng)險(xiǎn)判定/減輕措施培養(yǎng)基配制罐殘留物轉(zhuǎn)移至下一批專用罐、CIP清洗及目檢殘留物作為培養(yǎng)基供微生物（污染）建立CHT、干燥保存、SIP不完全去除化學(xué)清洗劑進(jìn)入產(chǎn)品流高溶解性清洗劑、在線電導(dǎo)率/PH監(jiān)控殘留物交叉污染專用罐、下游純化生物反應(yīng)器干擾培養(yǎng)工藝CIP后、使用前目檢交叉污染專用或下游純化殘留物作為培養(yǎng)基供微生物（污染）CIP及SIP不完全去除化學(xué)清洗劑進(jìn)入產(chǎn)品流高溶解性清洗劑、在線電導(dǎo)率/PH監(jiān)控變性蛋白（SIP）、干結(jié)的蛋白CIP后

48、目檢、使用前目檢培養(yǎng)基配制/存儲罐、生物反應(yīng)器風(fēng)險(xiǎn)分析清潔設(shè)備設(shè)計(jì)通常清洗步驟預(yù)淋洗90%的殘留物被去除清潔清潔劑的引入，并且適合于與殘留物清潔劑與殘留作用，并維持一定時間水溶性清潔劑，可增加溫度，提高作用效果注：加熱清潔劑溶液，需要耗能，盡可能采用室溫后淋洗在此階段去除懸浮/溶解的殘留物及清潔劑淋洗時間取決于殘留物“消失”干燥通過空氣（熱）烘干（吹掃）CIP管路或被清洗對象內(nèi)表面殘留水清洗程序設(shè)計(jì)清潔設(shè)備設(shè)計(jì)CIP系統(tǒng)設(shè)計(jì)之風(fēng)險(xiǎn)評估清潔設(shè)備設(shè)計(jì)管路結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：根據(jù)清潔對象的特性選擇和或設(shè)計(jì)清潔機(jī)（CIP/COP）,如擬清潔設(shè)備的體積、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)等情況；清潔機(jī)（CIP）淋洗水罐、清潔劑罐需防止交

49、叉污染，自身結(jié)構(gòu)盡量減少死角；清潔設(shè)備設(shè)計(jì)(1)清潔設(shè)備設(shè)計(jì)控制系統(tǒng)配置要求：適合、滿足要求的檢測儀表，如溫度、壓力、電導(dǎo)率等；控制系統(tǒng)具備參數(shù)反饋控制、報(bào)警等功能；記錄系統(tǒng)，其中信息可滿足批清潔記錄要求？清潔記錄控制界面及參數(shù)清潔設(shè)備設(shè)計(jì)(2)清潔設(shè)備設(shè)計(jì)西林瓶或塑料瓶清潔機(jī)存在問題案例分析清潔設(shè)備設(shè)計(jì)第二節(jié)核黃素測試（噴淋滿布測試）專論1.CIP噴淋球滿布測試/核黃素法1.1濕法測試(Weak Point Test /Clean-ability test)結(jié)果（失敗案例）測試前測試后缺點(diǎn)，有嗎？核黃素濃度有要求嗎？核黃素測試1.2干法測試（Weak Point Test）結(jié)果（成功、失敗案

50、例對比）測試后三個樣品對照圖優(yōu)點(diǎn)？核黃素測試第四節(jié)清潔劑的選擇圖1：清洗的原理（ TACT（Time, Action, Concentration, and Temperature） ）清潔劑的選擇1. 清潔劑（水、有機(jī)溶劑或表面活性劑）采用擴(kuò)散或?qū)α鞯姆椒ǖ竭_(dá)“臟物”表面；2.清潔劑通“臟物”反應(yīng)；3.反應(yīng)產(chǎn)物采用擴(kuò)散或?qū)α鞯姆椒x開設(shè)備。清潔的原理清潔劑的選擇清潔劑選擇（1）清潔劑的選擇依據(jù): 被清潔物質(zhì)（污染物/殘留物）的溶解性被清潔設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造及表面材質(zhì)清潔劑安全性（毒性）;清潔劑易去除和檢出性;產(chǎn)品特性、組分;清潔劑濃度及最低作用溫度; 供應(yīng)商的推薦。使用者自定義配方（SDS/L

51、AS）強(qiáng)調(diào)：清潔劑選擇時最重要的考慮因素，包括成份清楚（盡量少組分）、毒性明確（LD50，非口服途徑）、具有檢測性。清潔劑的選擇表面活性劑的作用清潔劑選擇（2）清潔劑的選擇第五節(jié) 清潔驗(yàn)證實(shí)施的關(guān)鍵要素第5.1節(jié) 清潔類型分析清潔的類型分析清潔方式：手工清潔 自動清潔離線清潔COP 在線清潔CIP設(shè)備的構(gòu)造特征與材質(zhì)專用設(shè)備 非專用設(shè)備產(chǎn)品接觸表面 非產(chǎn)品接觸表面無風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn)次要設(shè)備 主要設(shè)備清潔類型分析（1）清潔類型分析產(chǎn)品的特征低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品 高危產(chǎn)品高度認(rèn)知藥品 低度認(rèn)知產(chǎn)品滅菌產(chǎn)品 非滅菌產(chǎn)品固體制劑 非固體制劑水溶性產(chǎn)品 非水溶性產(chǎn)品操作方式單設(shè)備生產(chǎn) 多生產(chǎn)生產(chǎn)連續(xù)生產(chǎn) 非連續(xù)生產(chǎn)

52、簡單生產(chǎn)設(shè)備 復(fù)雜生產(chǎn)設(shè)備清潔類型分析（2）清潔類型分析你定義合理的清潔接受標(biāo)準(zhǔn)（“干凈”程度）了嗎？How Clean is Clean？！第5.2節(jié)接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 Definition of Cross-Contamination: 交叉污染的定義： Contamination of a starting material, intermediate product, or finished product with another starting material or product during production. (WHO) 在生產(chǎn)過程中,一種起始物料、半成品或成品被另一種

53、起始物料或產(chǎn)品污染。(世界衛(wèi)生組織)Note that cross-contamination is specific type of contamination注：交叉污染是污染的一種特定類型。What is Cross Contamination? 什么是交叉污染？接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 1、傳統(tǒng)的方法建立清潔接受標(biāo)準(zhǔn)（TRADITIONAL CLEANING VALIDATION APPROACH）工業(yè)指南標(biāo)準(zhǔn)（Industry standards）經(jīng)驗(yàn)值（Past experience）企業(yè)驗(yàn)證方針(Company policy)清洗程序能力研究數(shù)據(jù) (Capability study da

54、ta)2、基于風(fēng)險(xiǎn)評估基礎(chǔ)上建立清潔接受標(biāo)準(zhǔn)（RISK-BASED APPROACH）最大轉(zhuǎn)移量(MACO)及安全因子（safety factors ）工藝風(fēng)險(xiǎn)VS 患者風(fēng)險(xiǎn)（Process risk versus patient risk ）生產(chǎn)不同階段（Manufacturing stage）交叉污染（Cross-contamination between products or product intermediates ）接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 清潔目的清潔干凈需求中間體原料終產(chǎn)品要求逐漸升高原料制劑半成品、待包品成品工藝風(fēng)險(xiǎn)Process risk工藝風(fēng)險(xiǎn)+患者風(fēng)險(xiǎn)Process risk

55、 + Patient risk患者風(fēng)險(xiǎn)Patient risks要求提高要求提高接受標(biāo)準(zhǔn)思考因素（1）接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 接受標(biāo)準(zhǔn)思考因素（2）生產(chǎn)器具、物料反復(fù)使用專用共用化藥中藥其他風(fēng)險(xiǎn)程度高高高一次性內(nèi)包裝材料過濾膜瓶、膠塞輸液袋原料藥包裝袋制劑原料藥高高致敏、毒生物制品層析系統(tǒng)低低低低低低接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 殘留限度，一般接受標(biāo)準(zhǔn)10ppm的出處，依據(jù)是什么？清潔接受標(biāo)準(zhǔn)/限度，產(chǎn)生的歷史是這樣的。接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則（1） 接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 Risk = f (Hazard, Exposure) 風(fēng)險(xiǎn)= f（危害，接觸） 接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 Daily dose of a substance

56、below which no adverse effects are expected by any route, even if exposure occurs for a lifetime. 該限值是某種物質(zhì)的日劑量。低于該限值時，無論通過何種途徑，甚至是長期接觸，也不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。Risk-MaPP refers to this as the Acceptable Daily Exposure (ADE) Risk-MaPP中將其稱作可接受每日接觸量（ADE）IRA注：Risk-MaPP是ISPE國際制藥工程協(xié)會制藥工程指南第7卷-基于風(fēng)險(xiǎn)分析的藥品生產(chǎn) These limits ar

57、e set by toxicologists based on data that is developed from clinical studies or other product data該限值由毒理學(xué)家根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)或其它產(chǎn)品數(shù)據(jù)設(shè)定。接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 更加安全的因素引入Retention on product contact surfaces is a great risk as the retained material can carryover into the next product to cross contaminate the product being proc

58、essed 產(chǎn)品接觸面上的殘留是一項(xiàng)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闅埩粑镔|(zhì)會帶入下一產(chǎn)品，交叉污染正在生產(chǎn)的產(chǎn)品Use health-based limits to determine the level of risk from retention/ carryover采用保證健康的限值確定殘留/帶入所致風(fēng)險(xiǎn)水平接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 基于毒理研究NOEL No Observed Effect Level無顯著反應(yīng)的最高劑量NOAELNo-Observed-Adverse-Effect Level無觀察危害反應(yīng)劑量LOAELthe Lowest-Observed-Adverse-Effect Level最低觀察危

59、害反應(yīng)劑量LD50 Lethal Dose 50 in g/kg animal. 半數(shù)致死劑量TTCThreshold of Toxicological Concern毒理學(xué)關(guān)注閾值(基因)接觸控制水平ADI Acceptable Daily Intake人體每日允許攝入量(ADI)TDITolerable Daily Intake每日耐受攝入量(TDI)PDEPermitted Daily Exposure (PDE)允許每日暴露劑量ADEAcceptable Daily Exposure可接受的每日暴露劑量安全閾值控制方法接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則 The amo

60、unt of carryover of a residual compound (API, cleaning agent, degradant, etc.) into the next product manufactured that can be taken by a patient over a lifetime without an appreciable health risk. The Safe Threshold Value is calculated from the Acceptable Daily Exposure. 進(jìn)入下一生產(chǎn)產(chǎn)品的殘留化合物（原料藥、清潔劑、降解劑等）