三聚氰胺污染嬰幼兒配方奶粉的危險(xiǎn)性評(píng)估

1、三聚氰胺胺的毒理理學(xué)研究究進(jìn)展三聚氰胺胺（Meelamminee）又名名蜜胺，氰氰尿三酰酰胺，三聚氰氰酰胺，由德國國化學(xué)家家Jusstuss voon LLiebbig于于18334年首首次合成成，是一種種用途廣廣泛的基基本有機(jī)機(jī)化工中中間產(chǎn)品品，目前前最主要要的用途途是作為為生產(chǎn)三三聚氰胺胺/甲醛醛樹脂（MMF）的的原料，普普遍應(yīng)用用于建材材、滅火火劑、紡紡織、皮皮革、造造紙等行行業(yè)，也也常作為為生產(chǎn)塑塑料食品品包裝材材料的單單體和助助劑，還還可以作作為合成成藥物的的中間體體或藥物物載體的的原料。但三聚聚氰胺本本身既不不是藥品品也不是是食品添添加劑，僅僅僅是一一種化工工原料，正正常情況況下不

2、應(yīng)應(yīng)該出現(xiàn)現(xiàn)在食品品或動(dòng)物物飼料中中。20088年9月月8日在在我國甘甘肅省陸陸續(xù)報(bào)道道多例嬰嬰幼兒泌泌尿系統(tǒng)統(tǒng)結(jié)石病病例，隨隨后多個(gè)個(gè)省份相相繼發(fā)現(xiàn)現(xiàn)類似病病例，調(diào)調(diào)查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)此類患兒兒多有食食用三鹿鹿牌嬰幼幼兒配方方奶粉的的歷史。據(jù)衛(wèi)生生部報(bào)告告，截至至20008年99月177日8時(shí)時(shí)，全國國醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)共接接診、篩篩查曾食食用過三三鹿牌嬰嬰幼兒配配方奶粉粉的嬰幼幼兒數(shù)萬萬名，臨臨床確診診泌尿系系統(tǒng)結(jié)石石患兒662444名（回回顧性調(diào)調(diào)查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)4例死死亡）。9月116日國國家質(zhì)量量監(jiān)督檢檢驗(yàn)檢疫疫總局通通報(bào)全國國嬰幼兒兒奶粉三三聚氰胺胺含量專專項(xiàng)檢查查結(jié)果顯顯示，有22家家企業(yè)669批次次產(chǎn)品

3、中中檢出了了含量不不同的三三聚氰胺胺，其中中石家莊莊三鹿牌牌嬰幼兒兒配方奶奶粉中含含量較高高，最高高含量達(dá)達(dá)25663mgg/kgg，其它它抽檢奶奶粉中三三聚氰胺胺最高含含量在00.099-6119mgg/kgg之間；9月118日國國家質(zhì)量量監(jiān)督檢檢驗(yàn)檢疫疫總局通通報(bào)全國國液態(tài)奶奶三聚氰氰胺專項(xiàng)項(xiàng)檢查結(jié)結(jié)果顯示示，市場(chǎng)場(chǎng)上絕大大部分液液態(tài)奶是是安全的的，除蒙蒙牛、伊伊利、光光明部分分批次產(chǎn)產(chǎn)品中檢檢出三聚聚氰胺含含量在00.6-8.66mg/kg之之間外，其其余被檢檢查的4406家家企業(yè)生生產(chǎn)的8847批批次的液液態(tài)奶產(chǎn)產(chǎn)品未檢檢出三聚聚氰胺。20077年3月月16日日，因美美國發(fā)生生4000

4、0多起起貓、狗狗等寵物物食品中中毒引發(fā)發(fā)腎臟損損害的事事件，加加拿大MMenuu食品公公司生產(chǎn)產(chǎn)的6億億多個(gè)包包裝的寵寵物食品品被美國國食品藥藥品管理理局（UUS FFDA）緊緊急召回回，調(diào)查查確認(rèn)此此次事件件與部分分從中國國進(jìn)口的的動(dòng)物飼飼料原料料小麥麥蛋白粉粉和大米米蛋白粉粉中三聚聚氰胺的的污染有有關(guān)。20044年3月月，在亞亞洲韓國國和中國國臺(tái)灣曾曾發(fā)生660000多起狗狗和少數(shù)數(shù)貓因進(jìn)進(jìn)食某種種品牌寵寵物飼料料而導(dǎo)致致腎功能能衰竭的的事件，此此次事件件中中毒毒動(dòng)物的的臨床癥癥狀、組組織病理理學(xué)檢查查和毒性性表現(xiàn)與與20007年北北美寵物物飼料事事件如出出一轍，已已有多項(xiàng)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研研究支持

5、持這兩次次寵物飼飼料中毒毒事件有有共同的的起因三聚聚氰胺污污染。本不應(yīng)該該出現(xiàn)在在食品或或飼料中中的三聚聚氰胺被被多次檢檢出并造造成人和和動(dòng)物的的泌尿系系統(tǒng)結(jié)石石或腎功功能損害害，謀求求巨大的的商業(yè)利利潤是唯唯一的動(dòng)動(dòng)機(jī)。由由于目前前檢測(cè)食食品或飼飼料中蛋蛋白質(zhì)的的含量通通常使用用的凱氏氏定氮法法，即先測(cè)出出食物中中蛋白質(zhì)質(zhì)的含氮氮量，再再換算成成蛋白質(zhì)質(zhì)含量（蛋蛋白質(zhì)含含量=氮氮含量16/1000=氮含含量66.255），三三聚氰胺胺含氮量量高達(dá)666.77%，換換算成粗粗蛋白含含量為4416.88%，而而一般的的蛋白質(zhì)質(zhì)的氮僅僅為166%，在食品或或飼料中中摻入三聚聚氰胺可可造成“高高蛋白

6、質(zhì)質(zhì)含量”（添加三聚氰胺1g約虛增蛋白質(zhì)4g）的假象，同時(shí)三聚氰胺為白色晶體、無味，與奶粉或蛋白質(zhì)粉在外觀上接近，而且三聚氰胺價(jià)格低廉，是奶粉價(jià)格的五分之一，由此可通過大大減少加工食品或飼料中原料蛋白的添加量來牟取非法暴利。特性 理化性性質(zhì)三聚氰胺胺（Meelamminee，2,4,66-Trriamminoo-s-trriazzinee）常溫下下為無色色至白色色單斜晶晶體，無無味，少少量溶于于水、乙乙二醇、甘油及及吡啶，微微溶于乙乙醇，不不溶于乙乙醚、苯苯、四氯氯化碳，不可燃燃。CAAS登記記號(hào)：1108-78-1，分分子式：C3H6N6，分子子量：1266.1221，密密度(116)：1.

7、5573gg/cmm3，熔點(diǎn)點(diǎn)：347，pKa：5.335(225，H2O)。受熱熱或燃燒燒時(shí)，分分解生成成含氫化化氰、氮氮氧化物物和氨等等有毒和和刺激性性煙霧。呈弱堿堿性（ HYPERLINK /wiki/%E9%85%B8%E5%BA%A6%E7%B3%BB%E6%95%B0 o 酸度系數(shù) ppH=8），可可與多種種酸反應(yīng)應(yīng)生成三三聚氰胺胺鹽。三三聚氰胺胺有三種種同系物物，分別別為三聚聚氰酸(cyaanurric aciid)、三聚氰氰酸一酰酰胺(aammeelidde)和和三聚氰氰酸二酰酰胺(aammeelinne)。三聚氰氰胺及其其同系物物的化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)見見圖1。圖1 三聚氰氰胺及其其同

8、系物物的化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu) 在飼料料和食品品中污染染情況目前有關(guān)關(guān)三聚氰氰胺及其其同型物物在飼料料或食品品中的含含量數(shù)據(jù)據(jù)較少，因因?yàn)檫@些些化合物物并不屬屬于常規(guī)規(guī)檢測(cè)項(xiàng)項(xiàng)目。20077年美國國FDAA對(duì)三聚聚氰胺污污染寵物物飼料原原料小麥蛋蛋白粉和和大米蛋蛋白粉的的檢測(cè)表表明：原原料中三三聚氰胺胺檢出范范圍在00.2-80gg/kgg，原料料加工產(chǎn)產(chǎn)品包括括寵物食食品、豬豬和家禽禽飼料中中三聚氰氰胺檢出出范圍在在9.44-19952mmg/kkg。通過在加加熱和的的酸化試試驗(yàn)條件件下，檢檢測(cè)從三三聚氰胺胺甲醛醛樹脂塑塑料杯中中溶出到到飲料中中的三聚聚氰胺含含量結(jié)果果表明，咖咖啡、橙橙汁、發(fā)發(fā)酵奶和和

9、檸檬汁汁中的含含量分別別為0.54,0.772,11.422和2.22mg/kg。獸藥及殺殺蟲劑環(huán)環(huán)丙馬秦秦(cyrromaazinne)進(jìn)進(jìn)入體內(nèi)內(nèi)可部分分代謝為為三聚氰氰胺，據(jù)據(jù)估計(jì)飼飼喂母雞雞5mgg/kgg的環(huán)丙馬馬秦，在在雞肉和和雞蛋中中可檢測(cè)測(cè)到0.25mmg/kkg的環(huán)丙馬馬秦與三三聚氰胺胺復(fù)合物物。二氯異氰氰尿酸鈉鈉（soodiuumdiichllorooisoocyaanurratee）可迅迅速轉(zhuǎn)化化為氰尿尿酸鹽（cyanurate），當(dāng)采用二氯異氰尿酸鈉進(jìn)行飲水消毒時(shí)，估計(jì)成人、兒童和嬰兒氰尿酸鹽暴露量分別為0.06、0.19和0.28mg/kg bw/day。 接觸途途徑

10、職業(yè)暴露露：三聚聚氰胺有有廣泛的的工業(yè)用用途，職職業(yè)暴露露途徑以以皮膚接接觸和粉粉塵吸入入為主。生活環(huán)境境暴露：主要通通過經(jīng)口口途徑，包包括食品品及包裝裝材料、藥品、飲水、殺蟲劑劑等。 代謝三聚氰胺胺進(jìn)入哺哺乳動(dòng)物物和細(xì)菌菌后，經(jīng)經(jīng)過三步步連續(xù)的的脫氨基基作用分分別水解解為三聚聚氰酸二二酰胺、三聚氰氰酸一酰酰胺和三聚氰氰酸，其其在機(jī)體體內(nèi)的代代謝屬于于不活潑潑代謝或或惰性代代謝，即即在機(jī)體體內(nèi)不會(huì)會(huì)迅速發(fā)發(fā)生任何何類型的的代謝變變化。單單胃動(dòng)物物以原體體形式或或同系物物形式從從尿中排排出三聚聚氰胺，而而不是代代謝產(chǎn)物物的形式式。三聚聚氰胺對(duì)對(duì)不同種種屬動(dòng)物物的毒性性具有選選擇性也也認(rèn)為與與種屬

11、間間毒物代代謝的動(dòng)動(dòng)力學(xué)差差異有關(guān)關(guān)。對(duì)成年雄雄性Fiischher 3444大鼠經(jīng)經(jīng)口一次次給予00.0225mCCi（00.388mg）14C標(biāo)記的三聚氰胺評(píng)估其代謝、分布和排泄的研究表明，三聚氰胺在大鼠體內(nèi)經(jīng)過第一個(gè)24h后，約90%以原形形式從尿中排出，血漿和尿中消除半衰期分別約2.7h和3h，腎清除率2.5mL/min，在腎臟和膀胱中的分布明顯高于血漿，而膀胱的中分布水平最高。最近Ronald E等對(duì)斷乳長白豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，經(jīng)靜脈一次給予6.13mg/kg的三聚氰胺，血漿中的消除半衰期為4.04(0.37)h，腎清除率為27mL/min，體內(nèi)分布體積為0.61(0.04)

12、L/kg。Jennifer LB等根據(jù)對(duì)Fischer 344大鼠和長白豬進(jìn)行的生理性藥代動(dòng)力學(xué)模型（PBPK）研究結(jié)果，建議長白豬一次經(jīng)口暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停藥間隔分別為19.2和20.9h；每日兩次連續(xù)七天暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停藥間隔分別為20和21.3h。2 毒毒理學(xué)在此次奶奶粉污染染事件之之前，關(guān)關(guān)于三聚聚氰胺對(duì)對(duì)人的毒毒性報(bào)道道較少，大大部分是是動(dòng)物調(diào)調(diào)查和實(shí)實(shí)驗(yàn)研究究的結(jié)果果。2.1 細(xì)胞毒毒性對(duì)幼倉鼠鼠腎細(xì)胞胞（BHHK細(xì)胞胞）進(jìn)行行染毒后后，采用用MTTT法測(cè)定定細(xì)胞存存活率，計(jì)計(jì)算出IIC500為100.111mg/ml。2.2

13、急性毒毒性回顧性調(diào)調(diào)查20004和和20007年寵寵物飼料料三聚氰氰胺污染染事件中中的貓和和狗的急急性中毒毒主要表表現(xiàn)為：食欲下下降、嘔嘔吐、多多尿、多多飲和嗜嗜睡，氮氮質(zhì)血癥癥，結(jié)晶晶尿，管管狀壞死死和血管管周圍纖纖維增生生和炎性性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究究三聚氰氰胺大鼠鼠經(jīng)口急急性毒性性LD500為31161mmg/kkg（331000-33300mmg/kkg），三聚氰氰酸大鼠鼠經(jīng)口急急性毒性性LD500為77700mmg/kkg，按按照我國國現(xiàn)行食食品急性性毒性劑劑量分級(jí)級(jí)國家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)分別別屬于低低毒和實(shí)實(shí)際無毒毒級(jí)物質(zhì)質(zhì)。家兔經(jīng)經(jīng)皮LDD50為110000mg/kg，對(duì)對(duì)家兔、豚鼠和和人無眼眼刺

14、激作作用。一次經(jīng)口口給予2200000mgg/kgg劑量三三聚氰胺胺后9hh，小鼠鼠開始出出現(xiàn)不安安,呼吸吸急促,隨后在在數(shù)十分分鐘內(nèi)死死亡。1175000-550000mg/kg劑劑量組小小鼠可見見精神不不振,反反應(yīng)遲鈍鈍,閉眼眼伏臥,不食等等癥狀,隨后在在2448hh內(nèi)出現(xiàn)現(xiàn)個(gè)別死死亡，死死亡動(dòng)物物輸尿管管中均有有大量晶晶體蓄積積,部分分動(dòng)物腎腎臟被膜膜有一層層晶體。其他臟臟器未見見有明顯顯的變化化。Birggit Pusschnner等等對(duì)4只只成年貓貓分階段段進(jìn)行三三聚氰胺胺和三聚氰氰酸單獨(dú)獨(dú)和聯(lián)合合作用的的急性毒毒性研究究，結(jié)果果表明單單獨(dú)分別別給予三三聚氰胺胺（0.5%和和1%,1

15、1dd）和三三聚氰酸酸（0.2% 4d,0.55% 33d,11% 33d）未未見明顯顯腎功能能損害，而而聯(lián)合給給予三聚聚氰胺和和三聚氰氰酸（00.2%、0.5%和和1%，22d）448h后后即出現(xiàn)現(xiàn)急性腎腎功能衰衰竭，所所有經(jīng)聯(lián)聯(lián)合暴露露的貓尿尿和腎中中均可見見扇型折折光晶體體10。最近近ReiimscchueessellR等對(duì)魚魚和豬進(jìn)進(jìn)行的研研究再次次證實(shí)三三聚氰胺胺和三聚氰氰酸單獨(dú)獨(dú)給予（4400mmg/kkg,33d）時(shí)時(shí)呈低毒毒性，但但兩者同同時(shí)存在在時(shí)（各各4000mg/kg,3d），腎結(jié)晶晶大量形形成，腎腎毒性大大大增加。2.3 亞急性性毒性林祥梅等等對(duì)成年年貓連續(xù)續(xù)給予含含2

16、.44%三聚聚氰胺的的飼料330d，并并于飼喂喂后第66、9、15、23、30dd分別采采血分析析血清生生化指標(biāo)標(biāo)的變化化，結(jié)果果表明到到第233d時(shí)血血清尿素素氮和肌肌酐均超超過正常常范圍，在在飼喂330d后后腎臟中中可見淋淋巴細(xì)胞胞浸潤,腎小管管管腔中中出現(xiàn)晶晶體。2.4 亞慢性性毒性、慢性毒毒性和致致癌性Melnnickk RLL等通過過飼料連連續(xù)133周給予予F3444大鼠鼠（75501880000ppmm）和BB6C33F1小小鼠（660000180000pppm）三聚氰胺的亞慢性毒性試驗(yàn)研究表明：雄性大鼠尿結(jié)石和小鼠膀胱上皮增生發(fā)生率均增加；連續(xù)103周給予F344大鼠（雄性：22

17、50和4500ppm，雌性：4500和9000ppm）和B6C3F1小鼠（2250和4500ppm）三聚氰胺的慢性毒性試驗(yàn)研究表明：雄性大鼠4500ppm組膀胱移行細(xì)胞癌發(fā)生率（8/49）較對(duì)照組（0/45）明顯提高，且與結(jié)石發(fā)生率呈強(qiáng)相關(guān)性；雌性大鼠在4500和9000ppm劑量下僅觀察到腎臟慢性炎癥發(fā)生增加；雄性小鼠觀察到結(jié)石和膀胱上皮增生發(fā)生率增加，未見膀胱癌癥發(fā)生。Okummuraa M等等通過飼飼料連續(xù)續(xù)36周周給予FF3444雄性大大鼠三聚聚氰胺的的慢性毒毒性研究究結(jié)果顯顯示：給給予1%、3%三聚氰氰胺組中中膀胱癌癌的發(fā)生生率為分分別為55%和779%，膀膀胱乳突突狀瘤的的發(fā)生率率

18、為5%和633%，結(jié)石發(fā)發(fā)生率分分別為770%和和1000%；3%三三聚氰胺胺組輸尿尿管癌和的輸尿管管乳突狀狀瘤發(fā)生生率分別別為5%和166%，顯示長期期大劑量量給予三三聚氰胺胺能誘發(fā)發(fā)F3444大鼠鼠膀胱癌癌和輸尿尿管癌，而而這很可可能是繼繼發(fā)于結(jié)結(jié)石而產(chǎn)產(chǎn)生。另有研究究表明連連續(xù)2年年經(jīng)飼料料給予大大鼠2663mgg/kgg bww/daay的三三聚氰胺胺，在雄雄性大鼠鼠觀察到到結(jié)石和和膀胱癌癌發(fā)生率率明顯增增加。國際癌癥癥研究機(jī)機(jī)構(gòu)（IIARCC）評(píng)估估三聚氰氰胺對(duì)人人類致癌癌性屬于于三級(jí)，即即對(duì)人類類的致癌癌性尚無無法分類類。2.5 致敏性性20088年4月月智利圣圣地亞哥哥報(bào)道了了首

19、例因因三聚氰氰胺甲甲醛樹脂脂職業(yè)暴暴露的接接觸性皮皮炎個(gè)案案，一位位在三聚聚氰胺板板生產(chǎn)線線上工作作的288歲女工工，暴露露兩年后后出現(xiàn)背背部和手手腕部位位濕疹，皮皮膚斑貼貼試驗(yàn)證證實(shí)是由由于三聚聚氰胺引引起的接接觸性皮皮炎。2.6 毒性種種屬、性性別和年年齡差異異目前認(rèn)為為三聚氰氰胺誘發(fā)發(fā)的結(jié)晶晶形成可可能與三聚氰氰胺和三聚氰氰酸在尿尿液中形形成的不不溶性三三嗪復(fù)合合物有關(guān)關(guān)，在酸酸性環(huán)境境中，三三聚氰胺胺和三聚氰氰酸容易易生成不不溶性鹽鹽而引發(fā)發(fā)結(jié)晶形形成，而而在堿性性環(huán)境下下，不溶溶性結(jié)晶晶易于溶溶解排出出。因攝食食習(xí)性不不同，肉肉食性動(dòng)動(dòng)物貓和和狗尿液液呈酸性性，雜食食性動(dòng)物物大鼠和和

20、豬尿液液呈中性性，而食食草性動(dòng)動(dòng)物牛和和羊尿液液呈堿性性，這種種不同動(dòng)動(dòng)物種屬屬尿液PPH值的的差異可可能是三三聚氰胺胺毒性的的物種感感受性差差異原因因之一。在不同同動(dòng)物種種屬模型型觀察到到的不同同毒性表表現(xiàn)可能能與種屬屬特異毒毒代動(dòng)力力學(xué)有關(guān)關(guān)。多項(xiàng)動(dòng)物物實(shí)驗(yàn)研研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)三聚氰氰胺對(duì)雄雄性動(dòng)物物毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于雌雌性動(dòng)物物，等劑劑量下雄雄性動(dòng)物物比雌性性動(dòng)物更更易出現(xiàn)現(xiàn)尿路結(jié)結(jié)石、膀膀胱上皮皮增生等等表現(xiàn)。同時(shí)，有有研究顯顯示攝入入等劑量的的三聚氰氰胺，斷斷奶大鼠鼠結(jié)石發(fā)發(fā)生率明明顯高于于成年大大鼠，且且前者結(jié)結(jié)石發(fā)生生率與攝入入量呈明顯的的量效關(guān)關(guān)系，當(dāng)當(dāng)三聚氰氰胺在泌泌尿道中中成過飽飽和時(shí)，

21、更更易發(fā)生生結(jié)石。3 安安全限值值和限量量標(biāo)準(zhǔn)3.1 安全限限值來自多項(xiàng)項(xiàng)關(guān)于三三聚氰胺胺實(shí)驗(yàn)研研究的無無作用劑劑量（NNOAEEL）分分別為：63mgg/kgg bww/daay（113周,大鼠,經(jīng)口胃胃飼）,2400mg/kg bw/dayy（288d,大大鼠,經(jīng)經(jīng)口胃飼飼）,4417mmg/kkg bbw/dday（114d,大鼠,經(jīng)口胃胃飼）,16000mgg/kgg bww/daay（113周,小鼠,經(jīng)口胃胃飼）；大鼠母母體和胎胎兒經(jīng)口口生殖毒毒性和發(fā)發(fā)育毒性性的最大大無作用用劑量（NNOAEEL）分分別為4400mmg/kkg bbw/dday和和10660mgg/kgg bww/

22、daay。由由于633mg/kg bw/dayy是現(xiàn)有有文獻(xiàn)報(bào)報(bào)道的最最小無作作用劑量量，美國國FDAA進(jìn)行有有關(guān)三聚聚氰胺的的危險(xiǎn)性性評(píng)估時(shí)時(shí)以此為為依據(jù)。同時(shí)基基于安全全因素/不確定定因素各各10倍倍考慮，在在1000倍安全全系數(shù)基基礎(chǔ)上計(jì)計(jì)算出三三聚氰胺胺每日容容許攝入入量（TTDI）為為0.663mgg/kgg bww/daay。歐歐洲食品品安全局局食品科科學(xué)委員員會(huì)（EEFSAA SCCF）依依據(jù)的三三聚氰胺胺TDII為0.5mgg/kgg bww/daay。最近我國國食品安安全專家家提出了了嬰幼兒兒奶粉中中三聚氰氰胺的安安全閾值值，即以以美國FDDA設(shè)定定三聚氰氰胺的人人群每天天耐受攝攝入量（TDI）為0.63mg/Kg bw/day?？紤]嬰幼兒比較敏感，故設(shè)定每天耐受攝入量為0.32