急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療

1、November 15, 急性冠脈綜合征抗凝抗血小板治療Anticoagulation and Antiplatelet Therapy for ACS急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第1頁ACS發(fā)生機(jī)制為何需要抗凝抗血小板治療？當(dāng)前指南抗凝抗血小板治療推薦需要關(guān)注幾個主要問題內(nèi)容急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第2頁一、ACS發(fā)生機(jī)制兩個中心問題斑塊糜爛與破裂血小板急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第3頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第4頁凝血因子凝血因子維生素K-依賴凝血因子 XXa凝血酶原II凝血酶IIa纖維蛋白原纖維蛋白血小板血管壁膠原組織因子內(nèi)源路徑外源路徑共同通路血栓血栓形成瀑布-

2、2種成份：細(xì)胞(血小板)和血漿(凝血因子)急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第5頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第6頁二、為何需要抗凝抗血小板治療血小板在ACS中中心作用(ACS is a platelet-centric disease)血小板在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用(始動原因)血小板也是炎癥、動脈粥樣硬化形成關(guān)鍵調(diào)整因子白血栓(血小板+白細(xì)胞)是可逆，為血栓形成早期階段-NSTE-ACS凝血酶在紅色血栓形成中起關(guān)鍵作用紅血栓(血小板+白細(xì)胞+纖維蛋白+紅細(xì)胞)是血栓形成最終止果-STEMI，少部分可自溶STEMI：再堵塞與再灌注交替出現(xiàn)急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第7頁最新指南提議選

3、擇什么藥品(which drugs should we use)?開始時間與劑量(when to start and at which dose)?應(yīng)用多長時間(length of therapy)?三、當(dāng)前指南推薦急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第8頁1. 急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第9頁降低缺血事件增加出血單一抗血小板藥雙抗血小板藥更強(qiáng)血小板聚集抑制抗血小板藥品治療發(fā)展預(yù)防缺血和增加出血平衡急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第10頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第11頁65歲3個或以上冠心病易患原因以前證實冠脈狹窄50%*ECG：ST段抬高或壓低二十四小時內(nèi)發(fā)作心絞痛2次或以上7天前

4、服用阿司匹林心臟標(biāo)志物升高(TnT或CK-MB)每項1分分層：低危 02；中危 34；高危 572. 風(fēng)險評定- TIMI 風(fēng)險積分Bassand JP. Eur Heart J, , 28: 1598-1660急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第12頁TIMI 風(fēng)險積分 隨機(jī)后2W總病死率、新發(fā)生或再梗死、 嚴(yán)重重復(fù)心肌缺血需PCI(%)0-14.728.3313.2419.9526.26-740.92. 風(fēng)險評定- TIMI 風(fēng)險積分急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第13頁Bassand JP. Eur Heart J, , 28: 1598-16602. 風(fēng)險評定- TIMI 風(fēng)險積分急性

5、冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第14頁危險分層 GRACE總積分住院病死率(%)低危 108 3危險分層 GRACE總積分6mon病死率(%)低危 88 82. 風(fēng)險評定- TIMI 風(fēng)險積分急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第15頁2. 風(fēng)險評定(NSTE-ACS)- 極高危符合以下一項或多項嚴(yán)重胸痛連續(xù)時間長、無顯著間歇或30min，頻臨MI表現(xiàn)心臟標(biāo)志物顯著升高和/或ECG ST段壓低(0.2mV)連續(xù)不恢復(fù)或范圍擴(kuò)大 顯著血流動力學(xué)不穩(wěn)定，如嚴(yán)重低血壓、心力衰竭、心源性休克危及生命心律失常，室性心動過速或心室顫動高潤霖. 中華心血管病雜志, ,37(1): 4-25急性冠脈綜合征的抗凝抗血

6、小板治療第16頁2. 風(fēng)險評定(NSTE-ACS)- 中、高危符合以下一項或多項強(qiáng)化抗心肌缺血治療24h內(nèi)重復(fù)發(fā)作心絞痛心臟標(biāo)志物升高 ECG：ST段壓低(0.2mV)或T波改變(有或無癥狀)腎功效不全GFR60ml/(1.732.min)LVEF40%MI后早期心絞痛糖尿病6m內(nèi)PCI既往CABG危險評分中到高危高潤霖. 中華心血管病雜志, ,37(1): 4-25急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第17頁2. 風(fēng)險評定(NSTE-ACS)- - 低危符合以下各項無胸痛再發(fā)ECG正常(入院時和入院后612h) 肌鈣蛋白正常(入院時和入院后612h) 無心力衰竭高潤霖. 中華心血管病雜志, ,3

7、7(1): 4-25急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第18頁3. NSTE-ACS：抗凝抗凝治療分類水平極高危缺血UFH(+IIb/IIIa抑制劑)IC比伐盧定(單用)IB中高危缺血UFHIC比伐盧定IB磺噠肝癸鈉IB伊諾肝素IIaB低危缺血磺噠肝癸鈉IB伊諾肝素IIaB急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第19頁4. NSTE-ACS：抗血小板抗血小板治療分類水平阿司匹林IC氯吡格雷(盡早負(fù)荷量600mg)IC氯吡格雷(PCI后維持912個月)IB普拉格雷IIaB替卡雷洛IB+IIb/IIIa抑制劑(冠脈內(nèi)大血栓負(fù)荷證據(jù)) 阿昔單抗(DAPT基礎(chǔ))IB 替羅非班，依替巴肽IIaB 上游IIb/I

8、IIa抑制劑IIIB急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第20頁抗血小板藥品作用機(jī)制急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第21頁(1)阿司匹林心臟科應(yīng)用最簡單藥品老藥，口服，每日一次最有效藥品之一最廉價藥品最好效/價比急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第22頁阿司匹林負(fù)荷量：300mg嚼服，或250500mg快速iv，維持量：75100mg終生口服禁忌：活動性消化道出血、阿司匹林過敏、曾服阿司匹林不能耐受，嚴(yán)重肝病停用除阿司匹林外NSAIDs：昔布類(塞來昔布、羅非昔布、依他昔布、伐他昔布、羅美昔布)、雙氯酚酸、萘普生*出院后，對于慢性肌痛可用醋氨酚、小劑量麻醉品，或萘普生沒必要強(qiáng)調(diào)最正確服藥時間：夜間

9、血液粘度高，血小板易于聚集，理論上晚上服用最正確，但無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；阿司匹林作用為連續(xù)性(1)阿司匹林急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第23頁ADP激活P2Y12受體急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第24頁噻吩吡啶-不可逆性抑制P2Y12受體噻吩吡啶：經(jīng)過與P2Y12受體共價結(jié)合而發(fā)揮作用，引發(fā)結(jié)構(gòu)改變，造成受體永久性失活急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第25頁氯吡格雷負(fù)荷量：保守策略300mg；有創(chuàng)策略600mg維持量：75mg/d。最少1年；阿司匹林禁忌者替換阿司匹林：終生支架植入后150mg/d1或2周有益于降低MACE路徑：口服起效時間：600mg/最少2h；300mg/最少6h；75

10、mg/d/最少7d(2)氯吡格雷急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第26頁普拉格雷負(fù)荷量：60mg；維持量10mg/d最少1年路徑：口服Wiviott SD. N Engl J Med. ;357(20):- (3)普拉格雷急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第27頁(3)普拉格雷體重75y：有增加致命性出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險，且效果不確定，不推薦使用；對于高危患者(有糖尿病或陳舊性MI病史)獲益較大可考慮使用腦卒中或TIA病史：禁用急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第28頁替格雷洛與遠(yuǎn)離ADP受體位點區(qū)域結(jié)合ADP與受體位結(jié)合，但不能激活受體解離后，受體功效完全恢復(fù)替卡雷格-可逆性抑制P2Y12受體急性

11、冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第29頁替卡雷格負(fù)荷量：180mg；維持量90mg，bid最少1年路徑：口服(4)替卡雷格急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第30頁 替卡雷格特點新一類P1Y12受體抑制劑環(huán)戊基三唑嘧啶類 非塞吩吡啶類 直接作用不是前體藥品，不需要代謝激活起效快(8080去除半衰期3h3.7h12h作用時間58d510d24h抵抗有無無急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第32頁為何？出血風(fēng)險！對于ACS患者，是上游還是下游應(yīng)用IIa/IIIa抑制劑？急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第33頁IIb/IIIa抑制劑導(dǎo)管室：發(fā)覺罪犯血管內(nèi)血栓負(fù)荷罪犯冠脈內(nèi)注射，或靜脈注射，爾后依體重調(diào)整維持

12、上游(介入前)使用GP IIb/IIIa抑制劑不增加益處，而出血發(fā)生率增加阿昔單抗、依替巴肽或替羅非班(5)IIb/IIIa抑制劑急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第34頁體重(kg)30min負(fù)荷(ml/h)維持速率(ml/h)30-3716438-4520546-5424655-6228763-7032871-7936980-87401088-95441196-1044812105-1125213113-1205614欣維寧：30min負(fù)荷量：0.4g/kg/min維持量：0.1g/kg/min48108h急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第35頁抗凝金規(guī)則防止UFH與LMWH交叉使用PCI術(shù)

13、后停用抗凝血酶藥品：除非出現(xiàn)血栓并發(fā)癥急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第36頁LMWH：抗Xa/IIa 比率抗凝血酶介導(dǎo)IIa失活需要三元復(fù)合物形成急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第37頁LMWH：可能優(yōu)點增加抗Xa/IIa活性比率，更有效地抑制凝血酶產(chǎn)生，達(dá)肝素2：1，伊諾肝素3.8：1與UFP相比，LMWH誘導(dǎo)更多組織因子抑制物(TFPI)釋放不為PF4所中和與血漿蛋白 (如急性期反應(yīng)蛋白)結(jié)合少，抗凝作用更恒定較UFP誘發(fā)血小板降低發(fā)生率更低皮下注射給藥方便，每日2次不需要監(jiān)測aPTT急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第38頁極高危患者DAPT60U/kg，iv；爾后靜脈輸注，劑量依aPT

14、T調(diào)整，維持在5070s高危出血患者：比伐盧定0.75mg/kg，iv，爾后1.75mg/kg/h靜脈輸注直到PCI前導(dǎo)管前處理急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第39頁導(dǎo)管前處理中-高危患者年紀(jì)75歲UHF：同極高?；颊?，或伊諾肝素：1mg/kg， q12h sc，肌酐去除率30ml/min，0.75mg/kg， q24h sc，或磺噠肝癸鈉： 25mg，qd sc，或比伐盧定：0.1mg/kg，iv；爾后0.25mg/kg/h靜脈輸注年紀(jì)75歲UHF：同上伊諾肝素：0.75mg/kg， q12h sc，肌酐去除率30ml/min，0.75mg/kg， q24h sc或磺噠肝癸鈉： 同上比伐盧

15、定：同上直到PCI前急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第40頁BBBB循環(huán)凝血酶纖維蛋白結(jié)合凝血酶凝血酶以二價鍵與凝血酶活性部位和exosite-1特異性結(jié)合抑制循環(huán)和結(jié)合凝血酶經(jīng)過抑制凝血酶介導(dǎo)抗血小板效應(yīng)比伐盧定作用機(jī)制急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第41頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第42頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第43頁導(dǎo)管前處理低危患者磺噠肝癸鈉： 25mg，qd sc，或伊諾肝素：1mg/kg(75歲)，0.75mg(75歲) q12h sc，或UHF：同前急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第44頁UHF：繼續(xù)靜脈輸注，ACT：+GP IIb/IIIa抑制劑 200250

16、s；- IIb/IIIa抑制劑 250350s伊諾肝素：距最終一次用12h sc：0.75mg/kg，iv快速比伐盧定：追加0.5mg/kg，iv，靜脈輸注增加至1.75mg/kg/h磺噠肝癸鈉：進(jìn)行PCI治療時，追加50100U/kg導(dǎo)管室處理-金規(guī)則：繼續(xù)導(dǎo)管前使用抗凝劑急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第45頁STEMI：抗血小板抗血小板治療分類水平阿司匹林IC氯吡格雷(盡早負(fù)荷量600mg)IC普拉格雷IB替卡雷洛IB+IIb/IIIa抑制劑(冠脈內(nèi)大血栓負(fù)荷證據(jù)) 阿昔單抗(DAPT基礎(chǔ))IB 替羅非班，依替巴肽IIaB 上游IIb/IIIa抑制劑IIIB急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治

17、療第46頁STEMI：抗凝抗凝治療分類水平比伐盧定(單用)IBUFHIC磺噠肝癸鈉IIIB急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第47頁抗血小板藥品阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替卡雷格同NSTE-ACSIIb/IIIa抑制劑同NSTEMI上游：PCI前注冊、薈萃分析和事后分析：有益RCTs：無益急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第48頁抗凝UFH：iv+GP IIb/IIIa抑制劑：60U/kg；單用100U/kg，iv比伐盧定：0.5mg/kg，iv，1.75mg/kg/h靜脈輸注PCI術(shù)后停用抗凝血酶藥品：除非存在LV室壁瘤、LV內(nèi)血栓、AF、延長臥床時間、延長拔鞘時間磺噠肝癸鈉：在NSTEMI進(jìn)行P

18、CI患者，效果不如UHF急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第49頁四、特殊關(guān)注幾個問題(Issues-Special Focus)急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第50頁張永珍. 中華醫(yī)學(xué)雜志, , 90(20):1375-13771. 氯吡格雷與PPI氯吡格雷：主要經(jīng)CYP2C19酶代謝強(qiáng)力抑制CYP2C19酶藥品PPI西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韋林(etravirine，抗艾滋病新藥)、非爾氨酯(鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥)、氟西汀和氟伏沙明急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第51頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第52頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第53頁觀察性研究(PPI6828

19、例；no-PPI9862例)17.9經(jīng)過干擾CYP2C19介導(dǎo)氯吡格雷代謝而減弱氯吡格雷抗血小板反應(yīng) 氯吡格雷+PPI增加1年MACE為類效應(yīng)25.124.929.224.3急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第54頁TRITON-TIMI 38急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第55頁COGENT試驗-3627例3.53.83.72.0P=0.007急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第56頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第57頁阿司匹林抵抗0.5mg/ml AA誘導(dǎo)血小板聚集20%0.5mg/ml AA聚集率(%)處理氯吡格雷普拉格雷替卡雷格2. 阿司匹林抵抗急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第58

20、頁氯吡格雷抵抗基礎(chǔ)-治療后520mol/L ADP誘導(dǎo)血小板聚集絕對差10%(30%為正常值)3. 氯吡格雷抵抗急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第59頁血小板反應(yīng)多樣性可能機(jī)制血小板反應(yīng)多樣性細(xì)胞原因氯吡格雷加速血小板更新降低CYP 3A代謝活性增加ADP暴露上調(diào)：P2Y12通路P2Y1通路P2Y依賴通路(膠原、腎上腺素、血栓烷A2、凝血酶)臨床原因未處方/未堅持用藥ACS糖尿病/胰島素抵抗體重指數(shù)增高心力衰竭老年腎衰竭阿司匹林COX-1抑制不足COX-2 mRNA過表示紅細(xì)胞誘導(dǎo)血小板激活去甲腎上腺素增加遺傳原因氯吡格雷存在多態(tài)性CYP450同工酶GP1aP2Y12GP IIIa阿司匹林存在

21、多態(tài)性COX-1GP IIIa膠原受體vWF受體藥品動力學(xué)原因吸收不良代謝不良劑量不足負(fù)荷量維持量藥品-藥品相互作用氯吡格雷-他汀氯吡格雷-PPIASA-NSAID急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第60頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第61頁氯吡格雷抵抗處理調(diào)整氯吡格雷劑量雙負(fù)荷劑量：600mg，間隔2h大劑量維持量：150mg/d加用其它抗血小板藥品西洛他唑：50100mg，bidGP IIb/IIIa抑制劑改用新抗血小板藥品普拉格雷(prasugrel)替卡雷格(ticagrelor)坎格雷洛(cangrelor)elinogrel急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第62頁大多數(shù)手術(shù)可在D

22、APT或單用阿司匹林進(jìn)行多學(xué)科(心臟科、麻醉科、血液科、外科)決定患者風(fēng)險，選擇最好策略高危-極高危(包含CABG)：停氯吡格雷5d+繼續(xù)阿司匹林，停普拉格雷7d，替卡雷格23d，術(shù)后盡早恢復(fù)(注意負(fù)荷量)術(shù)前4h停替羅非班，依替巴肽UHF或LMWH替換DAPT無效低中危：繼續(xù)DAPT手術(shù)4. 停用抗血小板藥品急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第63頁發(fā)病后1年內(nèi)不要中止阿司匹林+氯吡格雷雙抗血小板，尤其是植入支架患者暫時停用抗血小板藥品：嚴(yán)重出血或致命性出血，或輕微出血需要外科手術(shù)(大腦或脊柱手術(shù))若確定手術(shù)需要停用DAPT，考慮BMS或PTCA在外科手術(shù)前，心臟科醫(yī)師必須提供藥品去除期植入D

23、ES后，擇期外科手術(shù)應(yīng)推遲至1年后若停用氯吡格雷，多數(shù)可單用阿司匹林4. 停用抗血小板藥品急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第64頁停用DAPT熟知患者危險分層ACS、糖尿病、長/多個支架、支架類型考慮PCI后時間6m，風(fēng)險大BMS與DES，風(fēng)險類似支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險最大同時停用阿司匹林+氯吡格雷1015d內(nèi)停用DAPT(事件率80%)10d內(nèi)進(jìn)行非心臟手術(shù)(事件率80%) PCI后4290d：進(jìn)行非心臟手術(shù)，負(fù)性事件增加急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第65頁停用DAPT-降低風(fēng)險策略將手術(shù)推遲至PCI后最少4290d，依據(jù)臨床和解剖特征選擇最適合支架類型不用同時停用ASA+氯吡格雷，最少維持

24、ASA限制“易損窗”，停用氯吡格雷不超出710d 對高?；颊撸g(shù)后可再給負(fù)荷量對(VBT)最高?；颊撸篖MWH?GP IIb/IIIa抑制劑靜脈輸注?測定血小板功效決定外科手術(shù)時間一直未確定急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第66頁TIMI出血分類嚴(yán)重出血 顱內(nèi)出血或臨床顯著出血Hb下降50g/L輕度出血 臨床顯著出血Hb下降3050g/L輕微出血 臨床顯著出血Hb下降30g/LGUSTO出血分類嚴(yán)重或致命出血 顱內(nèi)出血或出血引發(fā)血流動力學(xué)障 礙需要干預(yù)中度出血 需要輸血出血，但不引發(fā)血流動力學(xué)障礙輕度出血 不滿足以上兩項標(biāo)準(zhǔn)出血5. 出血與輸血急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第67頁出血是抗栓

25、治療風(fēng)險，出血增加病死率，增加費(fèi)用降低缺血事件和出血風(fēng)險最低是臨床優(yōu)先目標(biāo)風(fēng)險積分能夠評定院內(nèi)出血風(fēng)險制訂特殊降低出血方案適當(dāng)劑量經(jīng)橈動脈路徑 5. 出血與輸血急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第68頁出血惡化臨床結(jié)果急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第69頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第70頁存在消化道出血ACS患者臨床結(jié)局更差急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第71頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第72頁抗凝抗血小板治療風(fēng)險 vs 獲益平衡未來將步入個體化治療時代急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第73頁缺血危險原因 肌鈣蛋白升高 ST-T動態(tài)改變 糖尿病 心力衰竭 嚴(yán)重心律失常 LVEF顯

26、著下降(75歲 女性 腎功效不全 高血壓 貧血 PCI 缺血/出血評定急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第74頁性別 男 女 0 +8年紀(jì)50 50-59 60-69 70-79 80 0 +3 +6 +9 +12Cr(mg/L)1.0 1.0- 1.2- 1.4- 1.6- 1.8- 2.0 0 +2 +3 +5 +6 +8 +10 WBC1109/L25%或血紅蛋白8g/L患者不宜輸血預(yù)防出血辦法及處理急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第76頁6. 慢性腎功效不全急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第77頁輕度：CCr 6090ml/min中度：CCr 3060ml/min重度：CCr 30ml/min腎功效不全臨床分級腎功效不全ACS (n %)STEMI (n %)NSTE-ACS (n %)正常/輕度64.565.164.1中度28.928.629.0重度6.76.46.0急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第78頁急性冠脈綜合征的抗凝抗血小板治療第79頁CKD患者：抗栓藥品使用抗血小板治療阿司匹林無特殊推薦氯吡格雷腎功效不全患者無信息普拉格雷對包含終末期腎病腎損害患者不需要調(diào)整劑量替卡雷洛對GFR60ml/min/1.73m2患者不