2022子宮內(nèi)膜癌分子分型及其臨床應用

1、2022子宮內(nèi)膜癌分子分型及其臨床應用（全文）【摘要】子宮內(nèi)膜癌分子分型是婦科腫瘤領域的研究熱點，并逐漸在臨床 診療中凸顯出重要價值。自2013年基于癌癥基因組圖譜（TCGA）的子 宮內(nèi)膜癌分子分型提出以來，西方學者相繼提出了 TransPORTEC分型、ProMisE 分型等簡化模型并加以驗證，進一步推動了子宮內(nèi)膜癌分子分型 的臨床應用。目前，已有相關研究表明，其在子宮內(nèi)膜癌患者術后放化療、 免疫治療、靶向治療、手術途徑選擇及保留生育功能治療方面均具有重要 的指導作用，但在我國開展仍不廣泛，臨床應用重視不足。本文就子宮內(nèi) 膜癌分子分型的發(fā)展概況及相關研究進展進行論述。當代高通量測序及多組學技

2、術的飛速發(fā)展，推動了腫瘤分子特征研究的不 斷深入，分子特征逐步成為了解腫瘤特性、預測治療效果及預后的重要指 標。子宮內(nèi)膜癌（endometrial camcer, EC）是婦科常見惡性腫瘤，關于 其分子特征和分子分型研究逐漸深入，并應用于臨床，展現(xiàn)了良好的應用 前景。本文僅就EC分子分型現(xiàn)狀及其臨床應用進展進行簡要論述。一、EC 分子分型概況1、基于癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫的分子分型2013年美國TCGA硏究網(wǎng)絡開創(chuàng)性地提出了 EC的分子分型，其將EC分為POLE超突變型（POLE ultramutated ）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型(microsatellite-instability

3、 high, MSI-H )低拷貝數(shù)型(copy-number low, CNL)及高拷貝數(shù)型(copy number high, CNH )四個亞型1。四 個分子亞型在預后上存在顯著差異。 POLE 超突變型約占 7%，腫瘤突變 負荷最高，預后最好；MSI-H型約占28%，具有較高突變負荷，預后中 等；CNL型約占39%，突變負荷較低，預后中等；CNH型約占26%，突 變負荷較低，病理學上多表現(xiàn)為漿液性癌，預后最差。此分型一定程度上彌補了傳統(tǒng)組織病理學分型診斷一致性較低、預后指導 作用有限等不足，但其涉及技術復雜，成本較高，臨床開展困難，難以廣 泛應用。本院趙路陽等2進行了中國EC標本驗證，

4、結果提示，POLE超 突變型占比5%，MSI-H型占17%，CNL型占64%，CNH型占15%。在我國患者中CNL型占比顯著高于TCGA隊列，表明該分型具有一定的 局限性，其數(shù)據(jù)多基于美國人群，仍需要在不同種族及更大規(guī)模人群中進 行驗證。2、transPORTEC 分型2015 年歐洲學者基于 PORTEC-3 隊列的回顧性分析，依據(jù)關鍵分子特 征建立了高危EC的簡化分型體系，其包括p53突變型(p53-mutant )、 微 衛(wèi) 星 不 穩(wěn) 定 型 ( MSI )、POLE 校 對 區(qū) 突 變 型 ( POLE proofreading-mutant)及無特定分子特征型(no specifi

5、fic molecular profifile, NSMP)四類大致對應于TCGA分型中的CNH型、MSI-H型、POLE超突變型及CNL型3。隨后，該團隊利用PORTEC-1和PORTEC-2隊列，在早期EC患者中對該分型體系進行進一步驗證，并結合其他臨床病理及分子特征，提出了transPORTEC分型。該分型將患者分為三組： 預后良好組：包括存在POLE 突變者，或微衛(wèi)星穩(wěn)定、無 CTNNB1 突變，且無廣泛淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space invasion, LVSI )者； 預后中等組： 包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定或CTNNB1突變者 預后不良組包括TP53突變， L1

6、CAM表達大于10%，或存在廣泛LVSI者。該分型體系相比單純基于 分子特征的分型體系有更好的預后預測價值4，同時因可根據(jù)腫瘤基因檢 測信息獲得，相比TCGA分型具有更好的臨床可行性。3、ProMisE 分型加拿大學者提出利用免疫組化方法部分替代基因測序，進行 EC 分型的策略，即ProMisE分型5。其將EC患者分為DNA錯配修復免疫組化異 常型(MMR IHC abn)、POLE 突變型(POLE mut )、p53 野生型(p53wt) 及p53異常型(p53abn)該分型體系的有效性隨后在更大規(guī)模人群中 得到驗證6。但目前，POLE基因測序仍不能被其他簡化方式所取代。DNA 錯配修復蛋

7、白免疫組化檢測與基因測序結果間仍存在 5%10% 的不一致率，亦在一定程度影響了其臨床應用7。二、EC分子分型臨床應用1、EC 輔助治療有學者基于 PORTEC-3 隊列回顧性分析了高危型 EC 分子特征與輔助治 療療效的關系。結果提示，在p53abn型高危EC中，輔助放化療組的預 后顯著優(yōu)于單純放療組，5 年無復發(fā)生存率放化療組和放療組為 58.6%和36.2%( P=0.021)，而在其他分子亞型患者中，輔助放化療相比單純化療 則不能帶來更多生存獲益 8。目前，2020 年歐洲婦科腫瘤學會/歐洲放 射腫瘤學會/歐洲病理學會(ESGO/ESTRO/ESP)EC指南已將分子分型納 入 EC 風

8、險分層系統(tǒng)，并闡述了基于此系統(tǒng)的術后輔助治療方案，其尤其 強調(diào)對于POLE mut型及p53abn型EC處理需特殊考慮9。但關于該 分層中每一亞組的預后特征及最佳治療策略仍有待進一步評估。2、EC 免疫及靶向治療TCGA分子分型提示EC中存在可能從免疫治療中獲益的潛在人群，主要 集中于MSI-H型。目前已有多項關于免疫檢驗點抑制劑應用于EC治療的 臨床試驗。較具代表性的 KEYNOTE-158 研究評價了帕姆單抗應用于高度 微衛(wèi)星不穩(wěn)定或 DNA 錯配修復缺陷( M SI- H/dM M R )的晚期實體瘤的 有效性，其中納入EC病例49例，客觀反應率57.1%10?；?項相關臨床試驗的數(shù)據(jù)

9、，美國FDA在2017年批準了帕姆單抗應用 于MSI-H/dMMR實體瘤二線治療的適應證，隨后在2019年又批準了帕 姆單抗聯(lián)合樂伐替尼應用于晚期非MSI-H/dMMR EC的二線治療。但關 于免疫檢驗點阻斷治療療效相關生物標志物，如MSI-H、dMMR、高腫 瘤突變負荷(hightumor mutation burden, TMB-H)PD-1 或 PD-L1 表達、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infifiltratinglymphocytes, TILs )等的 有效性及檢測和判定標準，以及免疫治療與靶向藥物或放化療的聯(lián)合治療 方案與適應人群，仍需要進一步深入研究。目前關于靶向治療應用于

10、EC中的有效證據(jù)仍較有限。可能用于EC治療的 靶向藥物包括DNA損傷修復通路相關抑制劑、PI3K/AKT/mTOR通路抑 制劑、HER2抑制劑等。硏究顯示，依維莫司聯(lián)合來曲唑、二甲雙胍用于 晚期、復發(fā)性EC可帶來生存獲益11。針對HER2抑制劑，如曲妥珠單 抗的硏究主要集中于漿液性癌。近期臨床試驗提示，在過表達HER2/neu 晚期、復發(fā)子宮內(nèi)膜漿液性癌中，紫杉醇-卡鉑化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療組 相比單純化療組，無進展生存期及總體生存期顯著延長，且生存獲益在初 治患者中更顯著12。免疫檢驗點抑制劑聯(lián)合靶向治療是另一熱點方向。目前已有PARP抑制劑 聯(lián)合免疫檢驗點抑制劑用于治療晚期、復發(fā) EC 的

11、臨床試驗進行( NCT02912572、 NCT03572478、 NCT03951415 等)?；诨颊叩姆?子分型及特定分子特征譜建立個性化的免疫靶向治療方案將是未來的重 要硏究方向，但仍需要更多的臨床硏究數(shù)據(jù)積累及相關機制探索。3、EC 手術治療目前腹腔鏡下全面分期手術是早期 EC 的最常用手術方式。但 2018 年， 美國學者開展的 LACC 研究提示早期子宮頸癌腹腔鏡手術復發(fā)率高，可能 與氣腹及舉宮杯使用有關13。在 EC 腹腔鏡手術中，上述危險因素同樣 存在。因此，是否存在特定人群其預后受到手術方式的影響？近期本院團隊通過回顧性分析TCGA數(shù)據(jù)提出在EC患者中，存在POLE 突變、

12、MSI-H、同源重組修復通路突變，或MUC16突變者接受腹腔鏡或 開腹手術后預后相似，而 TP53 突變者接受腹腔鏡手術后預后顯著差于開 腹手術14，由此提示分子特征可對 EC 術式選擇有指導作用。我們認為， 在存在高突變負荷特征的 EC 患者中，體內(nèi)抗腫瘤免疫應答更強，可平衡 微創(chuàng)手術引起腹腔內(nèi)腫瘤播散的風險；而在TP53突變者中，腫瘤侵襲性 更強，因此微創(chuàng)手術后復發(fā)風險顯著提高。但以上結論有待于前瞻性研究 驗證。4、EC 保留生育功能治療 近期，韓國學者的一項研究提示分子特征可影響早期 EC 患者保留生育功 能治療的療效。硏究共納入57例患者，按ProMisE分型策略，分為POLE 型（2

13、例MMRd型（9例）卩53wt型（45例）卩53abn型（1例）。其中,MMRd型患者接受孕激素保守治療后緩解率顯著低于p53wt型44.4% vs. 82.2%, P=0.018)15。近期另一項硏究同樣提示，DNA錯配修復缺陷與內(nèi)膜癌患者接受孕激素 治療后的不良預后相關16 ，進一步支持了上述研究結論。此外，我院團 隊近期硏究結果表明，p53及Ki67表達可作為保留生育功能治療的預后 指標17。綜上所述，EC分子分型應作為保留生育功能治療的重要參考。 應建立整合臨床病理及分子特征的綜合決策體系，精準篩選保留生育功能 治療的目標人群，準確評估預后。三、挑戰(zhàn)、機遇及展望當前，國內(nèi)外對EC分子分型的硏究方興未艾，其對揭示EC發(fā)病的分子生物學機制及分層管理、預后評估、治療決策等起到了重要的作用。但同時 在這一領域仍存在眾多問題需要深入硏究。例如，分子檢測技術的臨床推 廣普及有限，中國患者各分子亞型占比與國外顯著不同，關鍵生物標志物 檢測手段與判讀標準不一致，臨床還發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤取材部位的分子分型 存在不同，需要充分考慮腫瘤異質(zhì)性問題。此外，關于免疫與靶向治療的 適應證及療效預測，仍需更多的硏究數(shù)據(jù)提供支持；分子分型是基于基因 表達及突變情況，