2020年中國抗擊新型冠狀病毒肺炎的化學藥、生物藥、防疫疫苗專利及檢測病毒方式、儀器發(fā)展現(xiàn)狀圖

1、2020年中國抗擊新型冠狀病毒肺炎的化學藥、生物藥、防疫疫苗專利及檢測病毒方式、儀器發(fā)展現(xiàn)狀圖 隨著防控科技攻關的深入，急需多渠道發(fā)現(xiàn)更多有價值的候選藥物。在抗病毒產(chǎn)業(yè)鏈中化學藥分支專利申請數(shù)量最多，為 980 項，其次中藥 508 項，生物藥 326 項，診斷和檢測 301 項，疫苗 192 項。各主要分支專利數(shù)量數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 一、抗冠狀病毒感染活性化合物專利申請情況 與當前一樣，2003 年暴發(fā)的 SARS 、2012 年暴 發(fā)的 MERS ，其“罪魁禍首”都是冠狀病毒。抑制冠狀病毒活性的化學藥專利申請量與 2003 年 SARS,2009 年甲型 H1N1 流感、2012 年中

2、東暴發(fā) MERS 、2015 年韓國暴發(fā) MERS 呈正相關。同時，發(fā)現(xiàn)在 這類化學藥專利申請中，涉及化合物結(jié)構(gòu)改進分析的申請量占總量的 65.3%，開發(fā)已有化合物或其組合在抑制冠狀病毒 方面用途占 26.7%，單一中藥提取物或中藥復方提取物占 8.0%。出于對突然暴發(fā)的的緊急應對措施，將已知藥物用于治療冠狀病毒感染，即“老藥新用”這一創(chuàng)新思路貫穿 于整個技術發(fā)展過程中?？构跔畈《靖腥净钚曰衔锷暾堫愋团c趨勢數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 吉利德科學公司是該領域的重要申請人，重點分析領域包括人類免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病，肝臟疾病。代表產(chǎn) 品包括：替諾福韋（抗乙型肝炎病毒）、阿德福韋酯和富馬 酸替

3、諾福韋酯（抗 HIV 感染）、索非布韋（抗丙肝病毒）。在抗病毒分析方面具有較為豐富的經(jīng)驗。吉利德在抗 RNA 病毒領域，圍繞核苷類 RNA 聚合酶抑制劑進行了專利布局，并特別注意到了對于冠狀病毒感染的治療作用。 二、冠狀病毒疫苗專利申請總體情況 依據(jù) 2003 年至今國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的獲批冠狀病毒疫苗的對象原理，將疫苗分為 5 類：核酸疫苗、亞單位 疫苗、滅活疫苗、減毒疫苗及病毒樣顆粒。 亞單位疫苗數(shù)量最多，這與當前的病毒疫苗分析熱點相匹配。 由于減毒疫苗對于病毒類型的要求比較高，并不是所有的病 毒都適宜于構(gòu)建減毒疫苗，因此，從專利數(shù)量來看相對較少。冠狀病毒疫苗專利申請趨勢數(shù)據(jù)來源：公開

4、資料整理 目前主要重點應當放在滅活疫苗和核酸 疫苗相對技術比較成熟的方向，而 mRNA 疫苗屬于最新技術尚待發(fā)展。 三、診斷與檢測專利申請 從 2003-2019 年冠狀病毒檢測和診斷相 關專利的整體申請趨勢是先下降后升高。出現(xiàn) SARS 和中東呼吸綜合征（MERS）時申請量明顯增長，結(jié)束后申 請量出現(xiàn)明顯下落。從具體分支的申請量來看，核酸檢測的 申請量比蛋白檢測的申請量要高，主要是因為蛋白檢測技術 難度高，而且研發(fā)的速度也相對較慢。本次抗擊“新冠肺炎” 的過程中，中國藥監(jiān)局審批通過的 7 個試劑盒均為核酸 檢測試劑盒也反映出了研發(fā)速度的差距。診斷與檢測專利申請趨勢數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 臨床

5、上針對冠 狀病毒引發(fā)疾病的診斷以核酸檢測為主，核酸檢測方法包括 PCR、熒光 PCR、RPA、LAMP、基因芯片以及新技術等，其中 以 PCR 為主。 當前，我國抗擊新型冠狀病毒肺炎臨床戰(zhàn)線、疾病防控部門、藥物分析機構(gòu)都已針對國內(nèi)外已公開且已進入臨床應用、臨床試驗或臨床前分析階段的各種藥物開展了廣泛的篩選試驗工作。 一級分支主要包括新冠肺炎治療用藥、 預防用藥以及新冠病毒的檢測診斷，二級分支分為化學藥、 生物藥、疫苗、檢測方法和檢測儀器。技術分解表數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 四、新冠肺炎治療用化學藥重點專利 智研咨詢發(fā)布的2020-2026年中國肺炎疫苗行業(yè)市場消費調(diào)研及投資價值預測報告數(shù)據(jù)顯示：

6、新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于囊膜結(jié)構(gòu) RNA 病毒， 因此新型冠狀病毒的化學藥的篩選和研發(fā)目前主要從 RNA 阻斷、囊膜阻斷的機理兩大方向開展，一是 RNA 聚 合酶抑制劑類藥物。RNA 聚合酶抑制劑可能對所有 RNA 病毒 具有廣譜的抗病毒作用，也已有許多成功的 RNA 聚合物抑制 劑藥物（例如利巴韋林、法匹拉韋等）被廣泛用于臨床治療， 這些藥物也正被投入到抗 2019-nCoV 病毒的臨床試驗中。二 是冠狀病毒的靶點囊膜阻斷/抑制劑類藥物。以冠狀病毒主 蛋白酶或 3C 樣蛋白酶（3C-like proteinase）、刺突蛋白酶 （S 蛋白）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）為靶

7、點的冠狀病毒 抑制劑進行分析。三是近源性病毒囊膜阻斷/抑制劑類藥物。 針對與 2019-nCoV 病毒具有相同作用靶點 ACE2 受體的其它冠狀病毒（SARS-CoV、HCoV-NL63），以及中東呼吸綜合征病 毒（MERS-CoV）、埃博拉病毒（Ebola virus）、艾滋病病毒 （HIV）等近源性病毒通過囊膜阻斷/抑制等藥物作用方式進行分析。 國家衛(wèi)生和健康委最新發(fā)布的新型冠狀病毒感染的肺 炎診療方案（試行第五版）中提到的臨床用藥基本上均屬于此類，包括阿比朵爾、法匹拉韋、氯喹等“老藥”也進入了對抗 2019-nCoV 病毒的后備軍。與冠狀病毒相關的上市藥專利信息數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 五

8、、臨床試驗階段在研化學藥 抗病毒臨床試驗階段的藥物主要包括，瑞德西韋、 BCX4430 和匹莫地韋（VX-787）。除了瑞德西韋目前在武漢進 行針對新冠病毒的臨床 III 期實驗之外，其他藥物分子的臨 床實驗均是針對其他病毒。 1.瑞德西韋 瑞德西韋（Remdesivir） 是吉利德公司在 研的一種核苷類似藥物，能夠抑制冠狀病毒復制，原先是作 為抗埃博拉病毒藥物，已經(jīng)完成 II 期臨床。在吉利德公司 之前的分析中，瑞德西韋被證實在體外和動物模型中，對 SARS 病毒和 MERS 病毒均有活性。2020 年 2 月 6 日，經(jīng)國家 藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委、科技部等多部門的批準，瑞德西韋 2019-n

9、CoV 的相關臨床試驗啟動。 在體外和動物模型中，瑞德西韋 證實了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS） 的病毒病原體均有活性。 實驗數(shù)據(jù)顯示 Remdesivir 及其非對映異 構(gòu)體對埃博拉病毒具有較好活性，埃博拉病毒屬于纖絲病毒 科，而 2019-nCoV 屬于冠狀病毒科。 2.BCX4430 BioCryst 醫(yī)藥公司開發(fā)的 BCX4430 ，是一種 廣譜抗病毒藥物，用于治療出血熱。屬于 RNA 聚合酶抑制劑，治療絲狀病毒，包括埃博拉（Ebola）和馬爾堡病毒 （Marburg）病毒，目前處于 I 期臨床階段。涉及 BCX4430 的專利申請數(shù)量共有 13 項，且大多為近

10、年新申請。BCX4430 相關專利申請數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 CN103429245B（WO2012051570A1）：BCX4430 是一種 RNA 病毒聚合酶抑制劑，測量BCX4430 在多種病毒如麻疹病毒、腺病毒、登革熱病毒、SARS-CoV 中的治療活性，預防和治療小鼠模型中對流感病毒、馬爾堡病毒、埃博拉病毒感染的存活率百分比。對 SARS-CoV 的活性為視覺 CPE 測定 EC50為 14M/ml，IC50100，SI7.1，中性紅吸收 EC50為 16M/ml，IC50100，SI6.3。 CN104379146B（WO2013158746A1）： RNA 病毒聚合 酶抑制劑，廣

11、譜抗病毒活性，其中在 SARS-CoV 的活性為視 覺 CPE 測定 EC50 為 14M/ml，IC50100，SI7.1，中性紅 吸收 EC50 為 16M/ml，IC50100，SI6.3。 3.匹莫地韋（VX-787） VX-787 商品名為匹莫地韋是一種甲型流感病毒 RNA 聚合酶 PB2 亞基抑制劑，I 期分析證明 VX-787 具有良好的耐受性，對 Vertex 所選擇的所有 A 型流感病毒株 具有強勁、快速的體外抗病毒作用，包括對奧司他韋產(chǎn)生耐藥性的 A 型流感毒株。涉及 VX-787 的專利申請數(shù)量共有 17 項。 WO2010148197A1 公開了涉及抗 A 型流感病毒

12、，基于細胞的抗病毒檢測，檢測了化合物對 細胞的存活的積極效應和病毒復制的抑制效應，但并未公開 治療冠狀病毒的內(nèi)容。 WO2015073491A1 涉及 VX-787 的 HCl 鹽xH2O，在 細胞實驗、小鼠體內(nèi)實驗和臨床實驗結(jié)果顯示，病毒量減少和流感樣癥狀減少。該專利涉及抗 A 型流感病毒，未公開治 療冠狀病毒的內(nèi)容。 六、新冠肺炎治療用生物藥重點專利 對于冠狀病毒治療，生物防治藥物例如細胞因子類藥物同樣發(fā)揮著重要作用，抗體藥物與化學藥物相比在抗病毒上 表現(xiàn)出更優(yōu)異的療效，小干擾 RNA 能特異性靶向病毒基因組以對抗病毒。 1、細胞因子藥物 應用部分細胞因子的抗病毒活性刺激機體免疫細胞和 細

13、胞因子網(wǎng)絡從而治療病毒性疾病，是臨床分析的重點。 涉及治療冠狀病毒相關疾病的細胞因子藥物的中國專利申請共計 93 項，用于冠狀病毒相關疾病治療的干擾素相 關藥物專利申請共計 89 項，其他細胞因子，包括白介素、 集落刺激因子、腫瘤壞死因子和生長因子，用于治療冠狀病 毒的專利申請僅為 4 項。細胞因子藥物主要類型數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 通過改變IFN空間構(gòu)象增強其抗病毒活性的干擾素6 項，其中 CN200910259339.2 公開的超級干擾素(sIFN)在 體外試驗中抗 SARS 的能力比普通干擾素高約 40 倍。 干擾素偶聯(lián)物 6 項，對干擾素進行聚乙二醇化修飾 是較為常見的提高穩(wěn)定性和延長

14、半衰期的方法，對于干擾素 控釋系統(tǒng)分析較少。 干擾素融合蛋白 4 項，以與白蛋白相融合為主，其中 CN201310141203.8 通過白蛋白和干擾素分子的作用區(qū)域， 使得利用白蛋白納米粒負載干擾素成為可能，其肺部給藥的 施用途徑提高了藥物的肺部沉積率和滯留濃度，在保持藥物活性、減少副作用方面優(yōu)勢顯著。 在針對冠狀病毒的抗病毒治療中，雖然細胞因子類藥物 相關的專利申請數(shù)量和臨床應用不及化合物類藥物，但是由于其具備強大的免疫調(diào)節(jié)作用，對其進行的基礎科學分析和 藥物研發(fā)仍然十分活躍。細胞因子類藥物的廣譜抗病毒性質(zhì) 也使其常常在臨床上用于聯(lián)合治療。例如：國家衛(wèi)建委發(fā)布 的最新版的治療方案中將 -干擾

15、素霧化吸入作為推薦的抗 病毒治療手段，目前已有 4 項使用細胞因子藥物的臨床試驗 進行了注冊，其使用的細胞因子藥物包括重組細胞因子基因 衍生蛋白、干擾素 1b 和干擾素 2b。 2、抗體 對于 SARS-CoV，存在康復期血漿、動物血漿、卵黃抗體和單克隆抗體共四類方案，對于 MERS-CoV 僅有單克隆抗體一類方案，其中康復期血漿方案存在著血漿來 源有限而無法大規(guī)模應用問題，動物血漿方案由于動物抗體 在人體中的免疫原性以及成分復雜性而有潛在的安全性問 題，卵黃抗體方案的技術門檻較低，但針對冠狀病毒感染的治療活性仍待確認。單克隆抗體方案是當前治療性抗體開發(fā) 的主流方案，具有作用機理明確、技術成熟

16、和可以規(guī)模化生 產(chǎn)的優(yōu)點。在單克隆抗體方案的國內(nèi)專利申請人中，尚沒有國內(nèi)商業(yè)性抗體公司。 3、炎癥因子風暴治療藥物 新型冠狀病毒等感染后的重癥肺炎，容易觸發(fā)炎癥因子風暴，對此類重癥肺炎，臨床缺乏特效的干預方法。涉及治 療細胞因子風暴、炎癥因子風暴或高細胞因子血癥的中國專利申請共計 47 項，密切相關的重要專利申請 18 項，涉及化 學類藥物 9 項，涉及生物藥的有 8 項，涉及中藥 1 項，篩選出了具有預防或治療新型冠狀病毒肺炎重癥細胞因子風暴的可能性藥物。 （1）、化學類藥物 吉利德研發(fā)的 TLR7 激動劑抗病毒藥 vesatolimod 對應的專利（CN201611005893.4）公開能

17、有效的抑制 EV71 病毒 的復制，抑制自然殺傷細胞和巨噬細胞擴增，減少細胞因子 的分泌，減輕由于細胞因子風暴所導致的肌體損傷，全球范 圍內(nèi)有 7 項臨床試驗分別用于治療艾滋病、乙肝和丙肝等病 毒感染。 CN201780068796.6 公開使用酮替芬治療高細胞因子血 癥，穩(wěn)定肥大細胞膜，降低炎性遞質(zhì)和細胞因子釋放，臨床 上也用于抑制胰腺炎加重，可以嘗試用于抑制新冠肺炎的加 重。 CN201711116524.7 公開使用醋酸格拉替雷治療發(fā)生細 胞因子風暴，且免疫抑制劑治療無效的小鼠自身免疫性肝炎， 該藥目前臨床上用于治療多發(fā)性硬化癥，促進抗炎性細胞因 子的產(chǎn)生。 CN201910092911

18、.4 公開使用的多環(huán)西素則是一種半合 成的四環(huán)素類抗生素，其能下調(diào) IL-6 和 TNF-的含量。 CN201480072359.8 公開使用 PDE4 抑制劑羅氟司特治療 病毒感染引起的細胞因子風暴，該藥在臨床上用于慢阻肺的 抗炎應用，包括抑制炎癥介質(zhì)釋放和抑制免疫細胞激活在內(nèi) 的廣泛抗炎活性。 （2）、生物類藥物 CN201811453328.3 和 CN201080061920.4 分別公開使用 了 IL-6 受體的抗體和 IL-6 抗體治療細胞因子風暴。IL-6 是炎性因子的標志，目前國內(nèi)上市的有羅氏開發(fā)的治療類風濕 性關節(jié)炎的托珠單抗（IL-6R 單抗），該藥在美國獲批治療細 胞因子

19、釋放綜合癥。嘉和生物和藥明利康的 IL-6 單抗，海 正藥業(yè)和百奧泰生物的 IL-6R 單抗等也在開展臨床試驗。 CN201080030275.X 和 CN200980153815.0 公開使用 TLR3 單抗治療細胞因子風暴?？诜?TLR3 單抗（TAO1）用于治療 上呼吸道 RNA 病毒感染在比利時進行了 II 期臨床試驗，但 目前國內(nèi)無可用上市藥物。 CN201780086292.7 公開使用哺乳動物防御素（陽離子多 肽），CN201680063220.6 公開使用一些小分子肽的組合物， CN201680063220.6 使用鎳紋蛋白樣蛋白/IL-41 片段治療細 胞因子風暴，可在藥物研

20、發(fā)時參考。 候選的生物藥有 IL-6/IL-6R 單抗，例如羅氏的 托珠單抗、哺乳動物防御素和一些小分子肽組合物。另外， TLR3 單抗和鎳紋蛋白樣蛋白/IL-41 片段及其單抗等可考慮 作為藥物研發(fā)方向。 4、RNA 干擾素 涉及冠狀病毒感染治療領域 RNA 干擾技術的中國專利申 請共 51 項，代表性專利見表 3-3。分析表明：國外申請人的 重點關注與 RNA 靶基因開發(fā)及 RNA 遞送系統(tǒng)相關，而我國更 專注針對 SARS 病毒的不同靶標的 siRNA 的開發(fā)。 七、新冠病毒檢測方法 與以往發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒不同，2019-nCoV 是以前從未在人體中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株。隨著的發(fā)展，科研人

21、員不斷探索檢測該病毒的方法，而且國家藥品監(jiān)督管理局已批準多個新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒產(chǎn)品，并將其用于臨床診斷。在常規(guī)的病毒檢測方法中，免疫檢測和核酸檢測，以其高效的檢測速度和準確性被普遍采用。通過對選取的 254 項專利或?qū)＠暾堖M行技術熱點的分析，同樣發(fā)現(xiàn)，快速檢測病毒抗體或抗原的免疫學診斷方法仍然是病毒檢測分析的重點，這與免疫學診斷方法相對于其他方法更為快捷方便有關；而核酸檢測法由于其極高的準確度。各檢測方法中的基本原理并沒有太大變化，但在提高檢測效率、精度以及擴展檢測適用條件方面進行了不斷改進。 1、免疫學檢測法 CN1177224C 將 SARS 冠狀病毒全病毒裂解液作為包被抗 原用

22、于檢測，CN1483737A 重組表達了 SARS 病毒特有蛋白質(zhì) 和多肽片段，但后者通過具有特定氨基酸序列的蛋白質(zhì)來測 定抗體，相對于 CN1177224C，其特異性和靈敏度有了進一步 提升。通過抗原表位篩選、蛋白重組表達等手段可以有效提 高血清免疫學檢測的特異性和靈敏度。 CN102690336A 將蝙蝠 SARS 樣冠狀病毒的刺突蛋白（S 蛋白）切割成多段，免疫動物后，利用完整 S 蛋白的單克隆 抗體鑒定小鼠抗 S 單克隆抗體表位，并制備相應的檢測用抗 體。CN100504391C 中利用基因工程重組抗原，獲得了 SARS 冠狀病毒 S、N、M、E 蛋白，并制備了偶聯(lián)上述蛋白的抗體 的免

23、疫微球。JP2017145246A 以 MERS 冠狀病毒最為保守且明 顯區(qū)別于其他冠狀病毒的 NP 蛋白肽作為免疫原制備檢測抗 體。WO2019066389A1 將 MERS 冠狀病毒的 NP 蛋白的 N 端和 C 端構(gòu)建融合蛋白，免疫小鼠并篩選單克隆抗體，用于 MERS 病毒感染的檢測。上述對血清抗原的檢測相對于血清抗體的 檢測，能夠在檢測對象病毒感染初期即作出診斷，在病毒暴 發(fā)高峰階段半定量地區(qū)分陽性或陰性樣本。 US10421802B2 將健康人 PBMC 構(gòu)建噬菌體抗體庫，以 S 蛋白受體結(jié)構(gòu)域（RBD）淘選富集單克隆抗體，但以康復病 人的 PBMC 構(gòu)建抗體庫，淘選效率會更高。 U

24、S2010075300A1 將接受病毒疫苗的人類患者的接種前和接種后的血清樣品施加到包被有病毒樣顆粒（VLP）的生 物傳感器芯片上進行檢測。該專利申請的分析重點在于：對待測病毒樣顆粒進行構(gòu)建，以提高檢測的靈敏度同時降低生物風險；對檢測平臺本身的改進，同樣在于提高檢測靈敏度和檢測速度。 2、核酸檢測法 主要是改進 RT-PCR 的靈敏度和特異性，例如 US2018127836A1 鑒定了冠狀病毒在感染細胞中存在的高拷貝數(shù)的高度保守的若干短 RNA 序列，例如非翻譯區(qū)的前導序列，這些前導序列是 MERS 冠狀病毒基因組中表達最豐富的 基因區(qū)域，可以引入鎖核酸探針對其進行 RT-PCR LNA 擴增

25、， 可以考慮增加前到序列作為檢測靶標。US2019203280A1 公開了一種增加核酸擴增靈敏度和特異性的方法，包括添加失活 的 cas9 和結(jié)合于靶基因的引導 RNA（CRISPR 介導的生物敏 感器）。US2011027862A1 公開了在含有 SARS 等冠狀病毒 RNA 的樣本中加入鹽酸胍和不超過 20mM 的金屬離子，能夠穩(wěn)定 RNA，可考慮用于檢測樣本的運送過程中。US10301675B2 使 用蘇拉明、Sso7d、AluI 甲基化酶和/或 poly(rA)(dT)n 等物 質(zhì)減少 RT-PCR 中的逆轉(zhuǎn)錄抑制。WO2013049891A1 通過將不 同大小的珠粒子集標記不同的特異

26、性核苷酸探針來實現(xiàn)呼 吸道病原體的檢測，實現(xiàn)了菌體或病毒的高通量篩選，解決 了目前 PCR 缺乏有效地處理大量含多個靶的樣品的高通量檢 測能力的問題。該專利技術明確指出了包含珠粒的 PCR 系統(tǒng) 可能會成為 RT-PCR 的一個發(fā)展方向，也為大樣本、高通量 檢測提供了技術啟示。 WO2019178188A1 提供了一種面向使用者的即時床旁診 斷系統(tǒng)，用專門設計的引物組和探針進行重組酶聚合酶測定 （RPA），可實現(xiàn)包括 SARS 在內(nèi)的多種病毒的即時床旁檢測。 該專利申請實際上也提出了一種設想，即將便攜式的檢測設備設置在隔離空間，利用物聯(lián)網(wǎng)技術將其與診斷中心相連；在檢測時，患者在隔離空間內(nèi)自行提供樣品（例如鼻拭子、 唾液或痰液），設備檢測出數(shù)據(jù)后傳送給診斷中心；再由診斷中心的醫(yī)師給出結(jié)論。這樣的設置可以極大地減輕醫(yī)護人 員感染的風險，為實現(xiàn)快速、即時和遠程檢測提供了一種思 路。我國在 5G 技術方面具有世界領先的優(yōu)勢，實現(xiàn)該專利構(gòu)想的技術基礎已經(jīng)存在，此項技術的實施無疑對提高現(xiàn)在的防控能力以及今后的傳染性疾病檢測的生物安全性給出了很好的啟示。 八、新冠病毒檢測儀器 1、集成化小型 PCR 分析儀 集成化小型 PCR 分析儀的研發(fā)側(cè)重于裝置的全封閉、一體化，避免氣溶膠的產(chǎn)生。集成化小