醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)：第40章 醫(yī)學(xué)文獻的系統(tǒng)綜述與Meta分析

1、第四十章 醫(yī)學(xué)文獻的系統(tǒng)綜述與Meta分析第一節(jié) Meta分析的報告規(guī)范第二節(jié) Meta分析的資料準(zhǔn)備與統(tǒng)計方法第四節(jié) 兩個率差值的合并第五節(jié) 兩均數(shù)差值的合并第六節(jié) Meta分析的注意事項新理論、新的臨床“證據(jù)”系統(tǒng)綜述（systematic review, SR）使臨床醫(yī)生獲取同類研究最可靠的“證據(jù)”。各類文獻資料的可靠性等級：（由好到差共分為5個等級）I級（最好）：多個隨機對照試驗（randomized control trials， RCTs）研究結(jié)果的系統(tǒng)綜述結(jié)論；II級：樣本量足夠的RCT單個研究結(jié)果；III級：設(shè)有對照組但沒有隨機分組的單個研究結(jié)果；IV級：無對照的病例觀察結(jié)果；

2、V級：專家意見。傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)文獻綜合研究主要依靠權(quán)威人士，根據(jù)其對某領(lǐng)域基礎(chǔ)理論的認(rèn)識和相關(guān)學(xué)科的了解來總結(jié)和評價。資料和數(shù)據(jù)的采集取決于研究者的經(jīng)驗和主觀愿望，不同綜述者對同一領(lǐng)域的研究結(jié)果常常會得出完全不同的結(jié)論。顯然傳統(tǒng)的文獻綜合研究方法缺乏客觀性，并且不能定量地綜合出總的研究效應(yīng)。Meta分析是對具有相同研究目的的多個獨立研究結(jié)果進行系統(tǒng)的、定量的統(tǒng)計學(xué)綜合分析與綜合評價的一種研究方法。（1955年，Beecher率先使用，1976年，G.V.Glass首次命名為“Meta analysis”?，F(xiàn)在，Meta分析的應(yīng)用領(lǐng)域也由教育、心理等社會科學(xué)擴展到生物醫(yī)學(xué)，并于上世紀(jì)80年代后期得到

3、了廣泛應(yīng)用。）目前：Meta分析已成為循證醫(yī)學(xué)對文獻資料進行定量的系統(tǒng)綜述所必需采用的統(tǒng)計方法。（文獻資料統(tǒng)計結(jié)果的“再分析”）常用的Meta分析軟件：RevMan、Stata等。第一節(jié) Meta分析的報告規(guī)范系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告條目(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis, PRISMA)隨機對照試驗Meta分析報告質(zhì)量(the quality of reporting of Meta-analyses)，QUOROM聲明2009年由加拿大渥太華大學(xué)David Moher領(lǐng)導(dǎo)的國際著名專家

4、小組制定、發(fā)表1996年由David Moher領(lǐng)導(dǎo)的專家小組制定，1999年發(fā)表主要針對隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述，也適用于其他類型研究系統(tǒng)綜述報告的基礎(chǔ)規(guī)范，尤其是對干預(yù)措施進行評價的研究。同時，PRISMA聲明也可用于已發(fā)表系統(tǒng)綜述的嚴(yán)格評價。較QUOROM更加全面、完善。由一個含27項條目的清單（表40-1）和一個分4階段的流程圖（圖40-1）組成。著重關(guān)注隨機對照試驗Meta分析的報告。最初包含18個條目和1個流程圖，條目分為題目、摘要、引言、方法、結(jié)果和討論6個大項。網(wǎng)站：http:/WWW./P629，圖40-1，表40-1圖40-1 系統(tǒng)綜述各階段信息收集PRISMA聲明流程圖項目

5、編號條目清單所在頁碼標(biāo)題標(biāo)題1明確本研究報告是系統(tǒng)綜述、Meta分析，還是兩者兼有_摘要結(jié)構(gòu)式摘要2提供結(jié)構(gòu)式摘要包括背景、目的、資料來源、納人研究的標(biāo)準(zhǔn)、研究對象和干預(yù)措施、研究評價和綜合的方法、結(jié)果、局限性、結(jié)論和主要發(fā)現(xiàn)、系統(tǒng)綜述的注冊號_前言理論基礎(chǔ)3介紹當(dāng)前已知的研究理論基礎(chǔ)_目的4通過對研究對象、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究類型(participants, interventions, comparisons, outcomes,study design, PICOS)5個方面為導(dǎo)向的問題提出所需要解決的清晰明確的研究問題_方法方案和注冊5如果已有研究方案，則說明方案內(nèi)容并給

6、出可獲得該方案的途徑(如網(wǎng)址)，并且提供現(xiàn)有的已注冊的研究信息，包括注冊號_納入標(biāo)準(zhǔn)6將指定的研究特征(如PICOS和隨訪的期限)和報告的特征(如檢索年限、語種和發(fā)表情況) 作為納人研究的標(biāo)準(zhǔn), 并給出合理的說明_其他分析16對研究中其他的分析方法進行描述(如敏感性分析或亞組分析，Meta回歸分析)，并說明哪些分析是預(yù)先制定的_結(jié)果研究選擇17報告初篩的文獻數(shù)，評價符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻數(shù)以及最終納人研究的文獻數(shù)。同時給出每一步排除文獻的原因，最好提供流程圖_研究特征18說明每一個被提取資料的文獻的特征(如樣本含量、PICOS和隨訪時間)并提供引文出處_其他分析23如果有，給出其他分析的結(jié)果(如敏

7、感性分析或亞組分析，Meta回歸分析，見條目16)_討論證據(jù)總結(jié)24總結(jié)研究的主要發(fā)現(xiàn)，包括每一個主要結(jié)局的證據(jù)強度；分析它們與主要利益集團的關(guān)聯(lián)性(如醫(yī)療保健的提供者、使用者及政策決策者)_局限性25探討研究層面和結(jié)局層面的局限性(如偏倚的風(fēng)險)，以及系統(tǒng)綜述的局限性(如檢索不全面，報告偏倚等)_結(jié)論26給出對結(jié)果的概要性的解析. 并提出對未來研究的提示_資金支持資金27描述本系統(tǒng)綜述的資金來源和其他支持(如提供資料)以及資助者在完成系統(tǒng)綜述中所起的作用_表40-1 系統(tǒng)綜述或Meta分析報告條目清單（PRISMA聲明）第二節(jié) Meta分析的資料準(zhǔn)備與統(tǒng)計方法一、Meta分析的資料準(zhǔn)備1明確

8、研究目的 Meta分析是一項研究，其目的必須簡明、扼要。2制定資料收集標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)定研究資料的來源、范圍及其內(nèi)容（文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)）3文獻資料的收集 文獻檢索的完整性4文獻資料的質(zhì)量評價 質(zhì)量評價主要看兩個方面：一是文獻的研究設(shè)計類型；二是文獻的樣本大小。在進行Meta分析時，可靠性高的文獻資料要賦予較大的權(quán)重（weight），可靠性差的文獻資料則賦予很小的權(quán)重或剔除。二、Meta分析的統(tǒng)計方法 （P值合并法、效應(yīng)量合并法）（一）P值合并法常采用Fisher法和Stouffer法，合并多個獨立研究結(jié)果的P值，完成定性綜合分析。（二）效應(yīng)量合并法Meta分析強調(diào)對效應(yīng)量（effect size，E

9、S）的合并，以得到一個定量的合并結(jié)果。Meta分析統(tǒng)計方法步驟：第一步：對統(tǒng)計量進行齊性檢驗（或異質(zhì)性檢驗） （目的是檢查偏性）第二步：對每個研究報告中的統(tǒng)計量（效應(yīng)大?。┻M行加權(quán)合并。齊性檢驗結(jié)果統(tǒng)計量加權(quán)合并方法齊性固定效應(yīng)模型（fixed effect model）不齊隨機效應(yīng)模型（random effect model） 例40-1 將表40-2中9個極低頻電磁場與兒童白血病關(guān)系的病例-對照研究進行Meta統(tǒng)計分析。Meta分析的統(tǒng)計結(jié)果的表達森林圖（forest plots）在平面直角坐標(biāo)系中以一條垂直的無效線（橫坐標(biāo)刻度為1或0）為中心，用平行于橫軸的多條線段描述每個被納入研究的效

10、應(yīng)量和可信區(qū)間，用一個菱形（或其它圖形）描述合并的效應(yīng)量及其可信區(qū)間的一種圖型。簡單而直觀。合并當(dāng)與森林圖的無效線（橫坐標(biāo)刻度為1或0）相交時，表明兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本例的Meta分析森林圖見圖40-2。第四節(jié) 兩個率差值的合并 例40-2 為了研究國產(chǎn)雷尼替丁治療消化性潰瘍的效果，搜集了滿足要求的4個隨機對照試驗，對照藥為西咪替丁，研究結(jié)果見表40-4，試合并國產(chǎn)雷尼替丁與對照藥的潰瘍愈合率的差值。第五節(jié) 兩均數(shù)差值的合并 例40-3 關(guān)于自尊心的心理測試（量表評分）的4項獨立研究結(jié)果（評分）見表40-5，試合并該4項研究結(jié)果的效應(yīng)大小ES。第六節(jié) Meta分析的注意事項1效應(yīng)量的合并2

11、各研究結(jié)果的齊性檢驗3敏感性分析4發(fā)表偏倚與漏斗圖5“抽屜文件”分析6. 分析結(jié)果的解釋和討論根據(jù)分析目的兩者選其一即可。 1效應(yīng)量的合并 效應(yīng)量（效應(yīng)大?。〦S消除了不同研究結(jié)果度量衡單位的影響，因此，各研究的效應(yīng)大小可以進行對比或合并可比性。Meta分析的基本思想：將收集到的各個研究結(jié)果（如兩均數(shù)的差值、兩個率的差值、相關(guān)系數(shù)、OR值等）進行加權(quán)合并，計算出合并后的平均統(tǒng)計量（效應(yīng)大?。?，從而得出較為可靠的結(jié)論。2各研究結(jié)果的齊性檢驗 各研究之間的差異很大，存在異質(zhì)性造成結(jié)果的不可靠和不穩(wěn)定造成異質(zhì)性的原因：設(shè)計質(zhì)量、干預(yù)措施、測量結(jié)果的時點與測量方法、使用的統(tǒng)計模型及方法、個體效應(yīng)量、納

12、入和排除標(biāo)準(zhǔn)等方面。處理方法：進行亞組分析（專業(yè)異質(zhì)性）隨機效應(yīng)模型分析（統(tǒng)計異質(zhì)性）3敏感性分析 通過考察Meta分析結(jié)論有無較大變化來了解Meta分析結(jié)論的穩(wěn)定性。 將所有研究納入分析，得出結(jié)果；再將被認(rèn)為是有異常的研究排除后重新分析，通過比較前后兩次分析結(jié)果的差異來評價被排除的研究對綜合結(jié)果的影響?？疾霱eta分析結(jié)論有無較大變化的主要方式： 選擇不同統(tǒng)計模型時，效應(yīng)合并值點估計和區(qū)間估計的差異； 剔除質(zhì)量相對較差的文獻后，結(jié)論的差異； 對文獻進行分層（亞組）分析前后，結(jié)論的差異；改變納入、剔除標(biāo)準(zhǔn)前后，結(jié)論的差異。識別發(fā)表性偏倚的方法：漏斗圖法（funnel plot method）（最常用）、Begg法（秩相關(guān)法）、Egger法（線性回歸法）、剪補法（trim and fill method）、Richy法和Jadad量表評價法等。漏斗圖法：以樣本含量(或效應(yīng)尺度標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù))為縱軸、效應(yīng)尺度(或效應(yīng)尺度的對數(shù))為橫軸作散點圖（見圖40-3）。漏斗圖的基本假設(shè)是效應(yīng)尺度估計值的精度隨著樣本含量的增加而增加，變異幅度逐漸變窄，最后趨于點狀，其形狀類似一個倒置的對稱漏斗，故稱為漏斗圖。漏斗圖法的優(yōu)點是操作簡單、直觀，因此被廣泛應(yīng)用。當(dāng)存在發(fā)表性偏倚時，則漏斗圖表現(xiàn)為不對稱的偏峰分布。繪制漏斗圖需要納入較多個獨立的研究（通常要求5個