流行病學正文部分-第6版第23章.病毒性肝炎

1、第二十三章 病毒性肝炎病毒性肝炎（ viral hepatitis ）是由五種不同肝炎病毒引起的以肝臟損害為主 的一組傳染性疾病。 目前已正式命名的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、 乙型肝炎病毒、 丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒，分別引起甲型、乙型、丙型、丁 型和戊型肝炎。 此外， 尚有一些不能被病原學分型的病毒性肝炎約占肝炎病例的10% 左右。國內(nèi)外學者曾報道過己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、 TT 病毒和 SEN病毒等幾種所謂新型肝炎病毒， 但均未確認它們可引起病毒性肝炎， 即不屬于肝 炎病毒。 根據(jù)傳播途徑的不同，可將五種病毒性肝炎分為兩類， 一類為主要通過糞口途徑傳播的病毒性肝炎，包括甲

2、型和戊型肝炎，其發(fā)病有季節(jié)性， 可引起暴發(fā)及流行， 無慢性肝炎報道；另一類為主要經(jīng)腸道外途徑傳播的病毒性肝炎， 包括乙型、丙型和丁型肝炎，多為散發(fā)，無季節(jié)性，有慢性化傾向，部分病例可發(fā)展成肝硬化和肝細胞癌。病毒性肝炎是對人類健康危害最為嚴重的傳染病之一， 呈世界范圍流行， 傳染性強，傳播途徑復雜，發(fā)病率高。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)， 1992 1995年全國病毒性肝炎的血清流行病學調(diào)查資料顯示， 我國約 9.7 億人已感染過甲型肝炎病毒， 6.9 億人已感染過或正在感染乙型肝炎病毒， 140 萬人同時攜帶乙型和丁型肝炎病毒病毒， 3,800 萬人攜帶丙型肝炎病毒，至少 2.1 億人已感染過戊型

3、肝炎病毒。 據(jù)衛(wèi)生部 2003 2005 年全國法定報告?zhèn)魅静∫咔橘Y料， 病毒性肝炎總發(fā)病率和死亡率有所升高，發(fā)病率仍位于法定報告?zhèn)魅静〉牡谝?、二位?死 亡率為第三位， 其中， 甲型肝炎的報告發(fā)病率下降幅度較大， 乙型肝炎有所上升， 丙型肝炎上升幅度較大，戊型肝炎呈波動狀態(tài)。病毒性肝炎中，甲、乙、丙型肝炎病例所占比例高， 2005 年甲、乙、丙型肝炎報告發(fā)病率分別為 5.61/ 10 萬、 75.13/10 萬和 4.05/10 萬， 乙型肝炎尤為突出， 發(fā)病例數(shù)占全部病毒性肝炎病例 數(shù)的 82 ，報告發(fā)病率和死亡率居五型肝炎之首。病毒性肝炎不僅嚴重危害人民健康， 而且給國家和個人帶來巨大經(jīng)

4、濟損失。因此， 病毒性肝炎是高疾病負擔的重大傳染病，是我國重要的公共衛(wèi)生問題。第一節(jié) 甲型肝炎甲型肝炎（ hepatitis A, HA ，簡稱甲肝）是一種由甲型肝炎病毒（ hepatitis A virus, HAV ）引起的以肝臟損害為主的急性腸道傳染病。該病以糞口途徑傳播1為主，可形成暴發(fā)及流行，其主要感染對象為兒童及青少年。近年來，隨著衛(wèi)生 條件的改善和甲肝疫苗（ hepatitis A vaccine ）的廣泛接種，其發(fā)病率有所下降， 但甲肝防制仍然任重而道遠。一、病原學（一）形態(tài)結(jié)構(gòu)HAV 屬于小 RNA 病毒科（ Picornaviridae ）嗜肝病毒屬（ hepatoviru

5、s ），病 毒直徑 27 32nm ，無包膜，球形，由 32 個殼粒組成 20 面體對稱球形顆粒，內(nèi) 含單股正鏈 RNA ，由 7,500 個左右核苷酸組成。負染后電鏡下可見病毒有實心 和空心顆粒兩種形態(tài)，實心者為完整病毒，具有傳染性；空心者則無傳染性，但具有抗原性。病毒表面有 32 個亞單位結(jié)構(gòu)（稱殼粒），每個亞單位具有 4 個多肽，分別為病毒蛋白 VP 1 、VP 2、 VP3 和 VP4 ，其中 VP 1 基因主要為病毒核殼蛋白基因， 含有產(chǎn)生中和抗體的抗原決定簇。 根據(jù)病毒核苷酸序列分析， 人類 HAV分為 4 個基因型（、和型） ，人類 HAV 各基因型之間核苷酸異源性約 為 15%

6、 25% 。盡管 HAV 各基因型之間存在一定的核苷酸序列差異，但其抗原 性相似，故 HAV 只有 1 個血清型和 1 個抗原抗體系統(tǒng)。 HAV 主要在肝細胞的胞漿內(nèi)復制，釋放進入膽汁，并隨糞便排出體外。（二）抵抗力甲肝病毒較一般腸道病毒抵抗力強。在淡水、海水、污水、泥沙及毛蚶等水產(chǎn)品中能存活數(shù)天至數(shù)月，這種穩(wěn)定性保證了 HAV 易通過食物和水傳播。 HAV60 1h 仍可存活， 10h 12h 部分滅活； 100 1min 完全滅活； 4其抗原性和組織培養(yǎng)活性可保持 1 年； -20 可存活多年并保持傳染性。 HAV 不耐受冷凍干燥，對紫外線敏感，對化學消毒劑的抵抗力強于一般腸道病毒屬病毒，

7、余氯10 15ppm 30min ， 3% 福爾馬林 5min 均可滅活， （三）動物模型和體外培養(yǎng)實驗動物黑猩猩、狨猴及獼猴等靈長類動物都對70% 乙醇 3min 可部分滅活。HAV 易感，且可傳代。在多種人或猴細胞株中可生長繁殖。在細胞培養(yǎng)中 HAV 生長緩慢，接種后約需 4周才可檢出抗原。二、流行過程（一）傳染源甲型肝炎的潛伏期為 15 45 天，平均為 30 天，其傳染源主要是急性期患2者和亞臨床感染者，無 HAV 慢性病毒攜帶者。黑猩猩、狨猴及獼猴等靈長類動物在自然條件下雖可感染 HAV ，但作為傳染源的意義不大。1. 急性期患者 人感染 HAV 后 24 周甲肝病毒即隨糞便排出，持

8、續(xù)約 3周，排毒高峰在潛伏期末、臨床癥狀初期及黃疸出現(xiàn)后的 12 天。甲肝病毒臨床型感染包括急性黃疸型、 急性無黃疸型和重型肝炎， 潛伏期末至發(fā)病初期的患者糞便中排毒量大、傳染性強，易漏診；急性無黃疸型病人數(shù)量多，約占全部病 例的 50% 90% ，以兒童為主，癥狀體征不典型，容易誤診，故傳播機會多， 作為傳染源的意義更大。重型肝炎數(shù)量少，且臨床表現(xiàn)明顯，易于早發(fā)現(xiàn)、早診 斷、早隔離和早治療。2. 亞臨床感染者 指感染 HAV 后，既無明顯的臨床癥狀和體征，也無肝功能損害， 但從糞便中排出病毒且有免疫學反應者。 亞臨床感染者可隨糞便排出高滴度 HAV ，且人數(shù)多（與顯性感染者之比約為 8:1）

9、、活動范圍大，在甲肝傳播中流行病學意義更為重要。人感染 HAV 后，通過體液免疫反應可產(chǎn)生甲型肝炎病毒抗體（ antibody tohepatitis A virus ，抗-HAV），分為抗 -HAV IgM 和 IgG ，抗-HAV IgM 出現(xiàn)早，一 般感染后 3 7 周可在血中檢出，發(fā)病 1 3 周達高峰， 12 個月內(nèi)迅速下降， 34 個月后基本消失， 常被作為甲肝早期診斷的指標。 抗-HAV IgG 是中和抗體， 一般在感染 3 12 周出現(xiàn)， 6 個月達高峰，然后逐漸下降，但可持續(xù)存在多年甚 至終生，常被作為 HAV 既往感染的指標，是獲得免疫力的標志。（二）傳播途徑甲肝主要通過糞

10、口途徑傳播， 常見的有經(jīng)食物傳播、 經(jīng)水傳播和經(jīng)日常生活接觸傳播，其他途徑意義不大。1. 經(jīng)食物傳播(1) 經(jīng)食用受污染的貝類水產(chǎn)品傳播 最常見的是生食或半生食被 HAV 污染的貝類水產(chǎn)品而受染，造成甲肝傳播，貝類水生物如蛤類、牡蠣、毛蚶、泥蚶和蟹等， 能濃縮并長期儲存污染水中的 HAV 于體內(nèi)， 有實驗證明毛蚶可濃縮 HAV達數(shù)倍甚至數(shù)十倍，食用前僅用開水沖燙或酒醉不能殺死病。典型的貝類水產(chǎn)品引起的甲肝流行有兩起，即上海市HAV，而生食更易發(fā)1983 年和 1988 年發(fā)生的甲肝流行， 1983 年病例數(shù)達 2 萬余人， 1988 年病例數(shù)高達 31 萬余例，發(fā)病率之高，流行速度之快， 流行

11、面之廣為醫(yī)學史上罕見。通過流行病學的調(diào)查研3究，證明這兩起甲肝流行是由于生食 HAV 污染的毛蚶所致。(2) 經(jīng)產(chǎn)、供、銷等環(huán)節(jié)污染的食物傳播 處于 HAV 感染的無癥狀或潛伏期的炊事員或其他飲食行業(yè)工作人員不注意個人衛(wèi)生， 在采集、 制作及銷售過程中污染了食物，可引起甲肝暴發(fā)或散發(fā)。2. 經(jīng)水傳播 經(jīng)水傳播是衛(wèi)生條件差的國家和地區(qū)甲肝流行的主要原因。 在糞便和水源管理較差的地方，尤其在雨季或暴雨后，雨水沖刷糞便污染水源， 易發(fā)生經(jīng)水傳播的甲肝暴發(fā)甚至流行。 國內(nèi)外曾有多起甲肝水型暴發(fā)或流行的報 道。3. 日常生活接觸傳播 日常生活接觸傳播主要是通過污染的手、食品、玩具、衣物及床上用品等用具，

12、直接或間接經(jīng)口傳入。學校、托幼機構(gòu)、工廠和部 隊常發(fā)生這種傳播，特別是在衛(wèi)生條件差、 居住擁擠的地方。 日常生活接觸傳播引起的甲肝多為散發(fā)，若防制不及時，也可引起暴發(fā)或流行。除上述傳播途徑外， 偶有HAV 經(jīng)腸道外途徑傳播的報道， 包括血液和血制品、性接觸傳播、由昆蟲機械攜帶傳播以及母嬰傳播。但不是甲肝的主要傳播方式。（三）人群易感性人對 HAV 普遍易感，感染后可獲得持久的免疫力，再次感染極為罕見。嬰 幼兒期甲肝的易感性最高，但 2 歲以內(nèi)，特別是 1 歲以內(nèi)的嬰兒因存在母傳抗 -HAV 而易感性低。人群易感性隨年齡增加而下降，不同國家或地區(qū)人群易感性 與年齡的關(guān)系表現(xiàn)有所不同。 在發(fā)達國家

13、或地區(qū)， 大年齡組仍有較大比例的人未 曾感染 HAV 而易感性較高；在發(fā)展中國家或地區(qū)，因衛(wèi)生條件差，傳播途徑容易實現(xiàn)， 大多數(shù)人在兒童時期即通過亞臨床感染而獲得免疫。 我國是甲肝高流行區(qū)， 廣大鄉(xiāng)鎮(zhèn)和農(nóng)村人口抗 -HAV 陽性率高， 10 歲以下兒童近 80% 已感染 HAV， 但一些大城市， 如北京、 上海、 天津、杭州等地人群的抗 -HAV 陽性率已降至 40% 60% ，僅 15% 的 10 歲以下兒童對 HAV 有免疫力。人群易感性是影響甲肝流行的關(guān)鍵因素。 如果人群中抗 -HAV 水平低于 40%時，一旦輸入甲肝傳染源并存在傳播條件， 即可發(fā)生甲肝流行； 當人群抗體達到 80% 左

14、右時，則可以形成免疫屏障，即使存在傳染源與傳播因素，流行也會被終 止。因此，接種甲肝疫苗是降低人群易感性的重要措施。三、流行特征（一）地區(qū)分布4甲肝呈世界范圍分布， 其流行強度與各國的社會、 經(jīng)濟和衛(wèi)生條件密切相關(guān)。非洲以及南美、中東和東南亞部分地區(qū)、 拉丁美洲和我國甲肝發(fā)病率高， 北美和北歐等發(fā)達國家發(fā)病率低， 不同流行區(qū)其主要傳播途徑有所不同， 年齡分布也有差別，見表 23-1 。我國是甲肝高流行區(qū)，以抗 -HAV IgG 作為流行標志，甲型肝炎的流行率為 80.9% 。流行率呈北高南低， 西高東低， 農(nóng)村高城市低的分布特點。城市人群免疫屏障較薄弱，特別是發(fā)達城市，易發(fā)生暴發(fā)及流行。表 2

15、3-1流行情況 地 區(qū)世界各地 HAV 流行狀況平均發(fā)病主要傳播途徑年齡(歲)很高高度非洲、南美部分地區(qū)、中東部分地區(qū)和東南亞部分地區(qū)巴西亞馬遜河盆地、中國和拉丁美洲日常生活接觸傳播20日常生活接觸傳播暴發(fā)/經(jīng)食物和水傳播同源暴發(fā)高流行區(qū)旅行由非同源暴露而感染 （WHO 2000 ）（二）時間分布甲肝的發(fā)病有周期性起伏現(xiàn)象， 一般認為與易感者積累有關(guān)。 不同國家和地區(qū)周期性升高的時間間隔不一致。 甲肝流行有明顯的季節(jié)性， 溫帶地區(qū)甲肝發(fā)病高峰多為秋末冬初，而熱帶地區(qū)則在雨季。隨著經(jīng)濟發(fā)展、衛(wèi)生條件改善，人群 HAV 感染率逐漸下降；加之甲肝疫苗在人群中的普遍應用， 甲肝流行特征已發(fā)生了相應改變

16、。 發(fā)病周期性和季節(jié)性日趨淡化，但暴發(fā)及流行在世界各地時有發(fā)生。（三）人群分布任何年齡均可發(fā)生 HAV 感染。在甲肝高流行區(qū)，甲肝發(fā)病主要集中于低年5齡人群，以嬰幼兒為多， 5 14 歲發(fā)病率高， 14 歲之后隨年齡增長而下降；在低流行區(qū)，發(fā)病年齡后移， 成人發(fā)病比例高。 隨著衛(wèi)生條件的改善和甲肝疫苗的 廣泛接種，我國甲肝發(fā)病年齡也有后移現(xiàn)象。 我國各地區(qū)流行情況不盡相同， 近 年城市人群 HAV 感染率明顯下降，成人甲肝病例相對增多。甲肝流行率在不同性別間無差別。四、預防策略與措施甲肝的預防目前應采取以切斷糞 - 口傳播途徑為主的綜合性防制措施，甲肝 疫苗的應用是預防和控制甲肝的有效手段。1

17、. 管理傳染源對病人應早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早報告、早隔離、早治療。隔離期從發(fā)病之日起為 3 周， 可在醫(yī)院或家中隔離治療， 注意對病人居住和活動場所的消毒和糞便的無害化處理。對密切接觸者醫(yī)學觀察 45 天，以早期發(fā)現(xiàn)新病例。飲食行業(yè)和保育人員中的甲肝患者須痊愈后方可恢復工作。2. 切斷傳播途徑廣泛開展衛(wèi)生宣教工作， 提高人群防制甲肝的衛(wèi)生知識水平， 改善個人衛(wèi)生狀況，提倡不生食和半生食貝類及其他水產(chǎn)品，養(yǎng)成飯前便后洗手的良好習慣；加強飲食、飲水和環(huán)境衛(wèi)生管理，做好水源保護和糞便的無害化處理； 搞好食品 和飲用水衛(wèi)生監(jiān)督，消除水源污染及食品生產(chǎn)、運輸和銷售等過程的污染， 加強貝類水生生物 HAV 監(jiān)

18、測，預防甲肝暴發(fā)及流行。3. 保護易感人群(1) 主動免疫 普遍接種疫苗是預防甲肝流行的重要措施，國內(nèi)外均已成功 的制備了滅活疫苗及減毒活疫苗， 其安全性和免疫效果均已得到肯定。 其保護率高，保護期長，安全性好。(2) 被動免疫 人免疫球蛋白 （human immunoglobulin ）可預防或減少甲肝 臨床型感染，保護率可達 90% ，但保護期限短。 HAIG 主要用于暴露后應急預防，暴露前接種效果好，最遲接種時間不應超過暴露后 2 周。第二節(jié) 乙型肝炎乙型肝炎（hepatitis B, HB ，簡稱乙肝） 是由乙型肝炎病毒 （Hepatitis B virus, HBV ）引起的、以肝臟

19、炎性病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊　Ｒ腋纬适澜绶秶餍?，我?是高流行區(qū)。 20 世紀 90 年代我國大力推行新生兒接種乙肝疫苗防制策略， 使乙肝的預防控制進入了一個新的階段， 取得了一定效果。 但全國乙肝流行形勢十分嚴峻，防制任務仍十分艱巨。 1992 1995 年全國病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查顯示， 我國人群乙肝病毒感染率為 57.6%， 乙型肝炎表面抗原 （hepatitis B virus surface antigen, HBsAg ）攜帶率為 9.75% ，據(jù)此推算有 6.9 億人曾經(jīng)感染或正在感染乙肝病毒， 其中 1.2 億人長期攜帶乙肝病毒， 目前全國有現(xiàn)患慢性乙肝病人約 2,000 萬

20、。 在我國法定報告的傳染病中， 多年來乙肝的報告發(fā)病率一直高居前列，近年仍在上升。在五型肝炎中，乙肝危害最為嚴重， 2005 年乙肝報告發(fā)病率分別是甲肝及丙肝的 13 倍和 18 倍。乙肝給病人、家庭、社會造成沉重的 經(jīng)濟負擔， 給社會經(jīng)濟發(fā)展帶來不容忽視的影響， 是我國現(xiàn)階段最為嚴重的公共 衛(wèi)生問題之一。一、病原學（一）形態(tài)與基因結(jié)構(gòu)HBV 屬 于 嗜 肝 DNA 病 毒 科 （ Hepadnaviridae ） 正 肝 DNA 病 毒 屬 （orthohepadnavirus ），同屬的病毒還有土撥鼠肝炎病毒（ woodchuck hepatitisvirus, WHV ）和鴨乙型肝炎病毒

21、（ duck hepatitis B virus, DHBV ）等。 HBV 感染 者血清在電鏡下觀察，可見 HBV 的三種不同形態(tài)的顆粒，分別稱作大球形顆粒 （ Danes顆粒）、小球形顆粒和管形顆粒。大球形顆粒即完整成熟的病毒，直徑 42nm 左右，其結(jié)構(gòu)由外至內(nèi)依次是包膜、核衣殼及核心。包膜或稱外衣殼由雙層脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成，其中包膜蛋白即 HBsAg 及前 Sl 和前 S2 抗原（ pre-S1，pre-S2 ）鑲嵌于此脂質(zhì)雙層中。去除包膜，為一電子密度較大的病毒核殼體，包 括核衣殼和病毒核心。 核衣殼的結(jié)構(gòu)蛋白即乙型肝炎核心抗原 （hepatitis B virus core anti

22、gen, HBcAg ），分子量為 21kD 。 HBcAg 成分在肝細胞內(nèi)經(jīng)蛋白酶修飾 去除一段信號肽， 在高爾基體內(nèi)形成可溶性的 16kD 乙型肝炎 e 抗原（ hepatitis Bvirus e antigen, HBeAg），并分泌釋放至血液循環(huán)中。小球形顆粒是由 HBV 感染肝細胞后復制時產(chǎn)生的過剩病毒外衣殼裝配而成， 直徑 22nm 左右， 大量存在于血循環(huán)中，主要成分為 HBsAg ，有抗原性但無感染性。管形顆粒由小球形顆粒聚合而成，其成分、性能與小球形顆粒相同。HBV 核心內(nèi)含雙鏈 DNA 和 DNA 多聚酶。 HBV DNA 基因組全長含 3,200堿基對（ bp），呈不完全雙鏈松散環(huán)狀結(jié)構(gòu)，雙鏈中的長鏈為負鏈，長約 3.2kb，74短鏈為正鏈， 為長鏈長度的 50% 70% 。HBV DNA 在肝細胞內(nèi)復制需經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄過程，且先由 DNA 多聚酶修飾成完整的共價閉合環(huán)狀 DNA （cccDNA），cccDNA 長期潛伏在肝細胞核內(nèi)， 此乃 HBV 感染后慢性化的機制。 完整雙鏈 DNA （dsDNA ）含有 4 個開放讀碼框架 （open reading frame, ORF ），分別稱為 S、C 、 P 和 X 區(qū)。 S 區(qū)中有 S 基因、前 S1 和前 S2 基因，分別編碼 HBV