(2023年版)中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識

1、中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識2023年版中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家組一、前言腎病綜合征nephroticsyndrome，NS)是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿3.5g/d)、低白蛋白血癥人血白蛋白3.5g/d)2.低白蛋白血癥人血白蛋白30g/L)3.水腫4.高脂血癥前兩項是診斷腎病綜合征的必備條件。臨床上只要滿足該兩項必備條件，腎病綜合征的診斷即可成立。腎病綜合征根據(jù)病因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。腎病綜合征診斷確立后，應(yīng)積極尋找可能存在的繼發(fā)性病因，排除繼發(fā)性腎病綜合征后，方可診斷為原發(fā)性腎病綜合征。(二腎病綜合征的主要病理類型及概述中國成人原發(fā)性腎病綜合征

2、中常見的病理類型，見表1。包括：微小病變性腎病MCD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化FSGS)、非IgA型系膜增生性腎小球腎炎MsPGN)、IgA腎病IgAN)、膜性腎病membranousnephropathy，MN)和膜增生性腎小球腎炎(MPGN)等。中國繼發(fā)性腎病綜合征的病因包括狼瘡腎炎LN)、糖尿病腎病(diabetic nephropathy)、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(Hepatitis B related glomerulonephritis)、過敏性紫療腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis)，腎淀粉樣變性(Renal amyloidosis)等。本共

3、識主要討論原發(fā)性腎病綜合征及繼發(fā)性腎病綜合征中的狼瘡腎炎。1.微小病變性腎?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的10%25%。本型患者男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率較兒童降低，但60歲后發(fā)病率又出現(xiàn)小頂峰。臨床表現(xiàn)中血尿和高血壓少見。60歲以上的患者中，高血壓和腎功能損害較為多見。大多數(shù)患者約80%90%)對糖皮質(zhì)激素治療敏感，一般治療1014天后開始出現(xiàn)利尿效應(yīng)，蛋白尿可在數(shù)周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，人血白蛋白逐漸恢復(fù)正常，但易復(fù)發(fā)。反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)積極尋找誘因并及時調(diào)整治療方案。2.局灶節(jié)段性腎小球硬化：木型約占我國成人腎病綜合征的5%10%，木型患者以青壯年男性多見，約50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/

4、3患者起病時伴有高血壓、腎功能損害。持續(xù)腎病綜合征的患者，510年內(nèi)50%以上進(jìn)展全終末期腎病ESRD)。3.非IgA型系膜增生性腎小球腎炎：木型是我國原發(fā)性腎病綜合征中較常見的病理類型，約占20%30%，顯著高于歐美國家。本病好發(fā)于青年，多數(shù)患者起病前有上呼吸道感染等前驅(qū)感染病癥，局部患者起病隱匿，多數(shù)患者伴有不同程度血尿。4.IgA腎?。耗拘图s占我國成人腎病綜合征的5%10%。有些患者可同時合并微小病變性腎病，這局部患者接受糖皮質(zhì)激素治療后，療效同微小病變性腎病。假設(shè)患者持續(xù)存在大量蛋A尿，那么提示預(yù)后不良。5.膜性腎病：本型約占我M成人腎病綜合征的20%30%，且近年來有上升趨勢?；颊甙l(fā)

5、病年齡多見于40歲以上，男女比例約為2:1。患者血栓和栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他病理類型，其中以腎靜脈血栓最常見約為10%40%)。MN的自然病程差異較大，約1/3患者;出現(xiàn)自然緩解，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定，1/3患者510年進(jìn)展至ESRD。6.膜增生性腎小球腎炎：本型在我M原發(fā)性腎病綜合征中較為少見，好發(fā)于青壯年。50%70%患者有持續(xù)性低補體血癥，是本病的重要特征。高血壓貧血及腎功能損害較為常見，常呈持續(xù)進(jìn)行性進(jìn)展本病治療較為困難，50%患者在10年左右進(jìn)展至ESRD。7.狼瘡腎炎：狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE)最常見和嚴(yán)重的IE器官損害，也是我M繼發(fā)性腎病綜合征的首要病

6、因約占15%20%)。根據(jù)2003年M際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會ISN/RPS)分型，LN分為IVI型。(三難治性腎病綜合征難治性腎病綜合征是指對糖皮質(zhì)激素抵抗，依賴和(或頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征。診治難治性腎病綜合征的過程中應(yīng)特別注意感染、血栓形成、依從性差等因素。1.糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征SRNS):使用糖皮質(zhì)激素治療潑尼松1mgkg-1-d-1或相應(yīng)劑量的其他類型的糖皮質(zhì)激素8周無效;假設(shè)病理類型為FSGS，KDIGO指南定義為足量激素治療16周。根據(jù)我國患者情況，我們建議FSGS患者足量激素治療12周無效時定義為激素抵抗。2.糖皮質(zhì)激素依賴型腎病綜合征SDNS):糖皮質(zhì)激素治療取得完全

7、緩解后，于減量或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。3.頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征FRNS):糖皮質(zhì)激素治療取得完全緩解后，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，12個月內(nèi)復(fù)發(fā)3次或以上。(四腎病綜合征的臨床轉(zhuǎn)歸1.完全緩解completeremission，CR):24h尿蛋白定量0.3g或尿蛋白/肌酐(uPCR)35g/L，尿蛋白定性陰性。2.局部緩解partialremission，PR)：24h尿蛋白定量0.3g，但3.5g;或uPCR在3003500mg/g;或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定血肌酐較基線水平上升3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。4.復(fù)發(fā)(relapse):經(jīng)治療后緩解的患

8、者重新出現(xiàn)24h尿蛋白定量3.5g，或uPCR3500mg/g。四、成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原那么及本卷須知(一)免疫抑制治療的主要目的腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或局部緩解.減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括：1.盡快獲得完全或局部緩解：越來越多的證據(jù)說明，與治療失敗相比.即使獲得局部緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實現(xiàn)完全或局部緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標(biāo)。2.減少復(fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者

9、的長期預(yù)后。3.保護(hù)腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。(二免疫抑制治療的根本原那么1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動性感染特別是活動性肝炎、結(jié)核，腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴(yán)重水腫，用藥不當(dāng)?shù)取?.使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循“足量，緩慢減量，長期維持的原那么。(1)起始劑量要足:潑尼松1.0mg-kg-1-d-1)頓服最大劑量60mg/d)，連用6-8周，局部患者可根據(jù)病理類型延長至12周。目前常用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。(2)緩慢減量

10、：每12周減去原用量的10%;當(dāng)減至20mg左右時病情易復(fù)發(fā)，需要注意觀察，并盡量防止感冒、勞累等誘因，對已屢次復(fù)發(fā)患者，可以延緩藥物減量速度或加用免疫抑制劑。(3)小劑量維持治療：常復(fù)發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當(dāng)減至低劑量時(0.40.5mgkg-1d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療36個月。3.根據(jù)患者具體情況制定個體化免疫抑制治療方案。對于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭到達(dá)完全緩解；對于糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢減量；對于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，那么

11、應(yīng)及時聯(lián)合免疫抑制劑；對于單用糖皮質(zhì)激素療效差的病理類型如MN等，應(yīng)在開始治療時即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；對于治療效果不理想的病理類型如MPGN等，或年老體弱的患者，治療目標(biāo)應(yīng)以延緩腎損害進(jìn)展為主，不宜盲目追求臨床緩解，防止過度免疫抑制治療。(三免疫抑制治療本卷須知1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反響(1)糖皮質(zhì)激素主要不良反響：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神病癥、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應(yīng)注意對其不良反響的觀察和防治。(2)烷化劑主要不良反響：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反響、感染脫發(fā)及性

12、腺損害等。用環(huán)磷酰胺CTX)當(dāng)天多飲水，適當(dāng)水化以及盡量上亇用藥，可減少;出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，有助于及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關(guān)。(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑CNI)主要不良反響：環(huán)孢素的主要不良反響包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動脈硬化的風(fēng)險，因此對于治療前已有血肌酐升高，和或腎活檢有明顯腎間質(zhì)小哲病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反響包括：血糖升高，高血壓腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測血

13、藥濃度，腎功能和血糖。(4)嗎替麥考酚酯MMF)主要不良反響：感染、胃腸道反響、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。2.加強患者教育、提高患者依從性腎病綜合征的治療為長期過程，在診治過程中應(yīng)特別注意加強患者教育，指導(dǎo)患者不可隨意增減糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的劑量，不可隨意停藥；并應(yīng)按照醫(yī)囑定期復(fù)査血常規(guī)、血糖、肝腎功能；發(fā)生不良反響時應(yīng)及時就醫(yī)。3.長期應(yīng)用激素和或免疫抑制劑有引發(fā)時機性感染結(jié)核、真菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺囊蟲等的風(fēng)險。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時停用免疫抑制劑和適當(dāng)減少激素用量等。五、不同

14、病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議(一)微小病變性腎病1.MCD初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松1mg.kg-1.d-1頓服最大劑量60mg/d)，維持68周。到達(dá)緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。MCD患者完全緩解率高成人完全緩解率高達(dá)80%)，但復(fù)發(fā)率亦高。對于使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松等，可單用CNI并密切觀察。2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁

15、復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征。建議加用口服或靜脈注射脈CTX200mg，隔R用藥，到達(dá)累計劑量68g)。與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩解，但應(yīng)注意其相關(guān)的不良反響使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保存生育能力的患者，建議使用CNI12年他克莫司0.050.10mg.kg-1d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時，后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥物濃度：他克莫司510ng/ml)，環(huán)孢素A(100150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松0.40.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效有研究

16、提示，對于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快到達(dá)緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復(fù)發(fā)率較高假設(shè)對上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.51.0g.bid。4.MCD治療策略流程圖：見圖1。(二局灶節(jié)段性腎小球硬化1.FSGS初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至12周。到達(dá)完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。3.難治性FSGS治療：成人難治

17、性FSGS包括糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復(fù)發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，到達(dá)累計劑量68g)。使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保存生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性MCD。薈萃分析說明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松0.40.5mg-kg-1.d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快到達(dá)緩解并有可能獲得更高的完全緩解率假設(shè)對上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.51.0g，bid。4.FSGS治療策略流程圖：見圖2。(三)IgA腎病表現(xiàn)為腎病

18、綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這局部患者的治療同MCD。2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和平安性，但是針對表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣木RCTs尚缺乏。(四特發(fā)性膜性腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎病IMN)患者，保守治療無效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時聯(lián)用免疫抑制劑。1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替

19、治療。烷化劑首選CTX，療程為6個月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。根據(jù)我國患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，到達(dá)累計劑量(6-8g)。如果患者沒有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現(xiàn)腎功能惡化12個月內(nèi)肌酐翻倍，可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以防止急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測CN

20、I血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(510ng/ml)，環(huán)孢素A(100150ng/ml)。一旦出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高(20%)應(yīng)及時進(jìn)行檢測CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素(0.40.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩解率和(或)總緩解率。2.初始治療無效IMN腎病綜合征的治療對糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對采用6個月糖皮

21、質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，假設(shè)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。4.IMN治療策略流程圖：見圖3。(五膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫抑制治療效果總體不佳。1.糖皮質(zhì)激素+CTX:可獲得一定的緩解率，早期復(fù)發(fā)率較高。數(shù)據(jù)主要來自于小樣木研究或病例報道，目前尚沒有RCTs研究的證據(jù)。2.糖皮質(zhì)激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保護(hù)腎功能。數(shù)據(jù)主要來自于小樣本研究或病例報道，目前尚沒有RCTs研究的證據(jù)。(六)LN腎病綜合征的免疫抑制治療1.，型(包括+，+)NS誘導(dǎo)期治療方案(1)糖皮質(zhì)激素+CTX(NIH方案和Euro-Lupus方案):CTX:靜脈注射CTX每次0.51g/m2體

22、外表積，每月1次，持續(xù)6個月NIH方案；或靜脈注射CTX每次500ma，每2周1次，典3個月(Eui.o-Lupus方案)。(2)糖皮質(zhì)激素+MMF：MMF：使用劑量1-2g/d.典6個月，然后逐漸減量，維持6個月或以上緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)，平安性更好，白細(xì)胞減少、閉經(jīng)等發(fā)生率更低。(3)糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI用法同前，谷濃度他克莫司為510ng/ml，環(huán)孢素為100150ng/ml。上述治療方案緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)。相對于糖皮質(zhì)激素+CTX方案，起效快，可更快降低蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同時平安性更好。(4)糖皮質(zhì)激素+他克莫司+MMF：推薦劑量：靜脈注射潑尼松龍0.5g/d，連續(xù)3天，繼之口服潑尼松0.5mg-kg-1d-1，連用4周，此后逐漸減量直至10mg/d;MMF：1.0g/d;他克莫司：起始劑量0.05mg.kg-1d-1，后逐漸加量至目標(biāo)血藥濃度57ng/ml。對于V+IV型完全緩解率優(yōu)于CTX方案，耐受性好，平安性好。2.，型(包括+，+)NS維持期治療方案(1)低劑量糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤AZA):潑尼松：10m