生理學(xué)教學(xué)課件：甲狀腺及鈣磷代謝的內(nèi)分泌

1、1甲狀腺及鈣磷代謝的內(nèi)分泌2一、甲狀腺激素合成及代謝二、甲狀腺激素的生物學(xué)作用三、甲狀腺功能的調(diào)節(jié)四、鈣磷代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)3Thyroid gland4平靜相分泌相TSHT3、T4腺泡細(xì)胞（Follicle）功能：合成分泌甲狀腺激素濾泡旁細(xì)胞（Parafollicular cell ，C cells)功能：分泌降鈣素（calcitonin)5甲狀腺激素合成及代謝種類(lèi) T4 、T3 （T4占90%以上，活性:T3T4 ）；少量 rT36原料：碘；酪氨酸；甲狀腺過(guò)氧化物酶碘的來(lái)源：食物80%-90%，水10%-20%（空氣 5%）正常攝入量100-200g/d（特殊人群200g/d）體內(nèi)分布：甲狀

2、腺90%攝入量評(píng)估：尿碘中位數(shù)（MUI）=100-200g/L7碘攝入量與甲狀腺疾病關(guān)系： 低碘性甲狀腺腫、高碘性甲狀腺腫8甲狀腺球蛋白（酪氨酸）：來(lái)源：濾泡上皮細(xì)胞合成、貯存腺泡腔酪氨酸殘基20-30個(gè)用于合成甲狀腺激素抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）與甲減關(guān)系 40 IU/ml臨床甲減發(fā)生率顯著增加9甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）：來(lái)源：濾泡上皮細(xì)胞合成作用：碘的活化、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸縮合甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）與甲減 50 IU/ml 臨床甲減發(fā)生率顯著增加10合成 腺泡聚碘：來(lái)源 食物、體內(nèi)含碘物脫碘再利用 機(jī)制 繼發(fā)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)依賴(lài)鈉泵 碘的活化：部位 微絨毛與腺泡腔交界處 條

3、件 甲狀腺過(guò)氧化酶（TPO）催化 結(jié)果 I 碘原子、碘自由基或TPO復(fù)合物 酪氨酸碘化、碘化酪氨酸縮合： 部位 腺泡腔 條件 甲狀腺過(guò)氧化酶（TPO）催化 結(jié)果 MIT、DIT縮合形成T3 T4、少量rT3 11合成步驟12貯存 甲狀腺球蛋白分子 腺泡腔（細(xì)胞外）膠質(zhì)形式 貯存量可供機(jī)體利用50-120天釋放 胞、溶酶體（蛋白水解酶）水解 MIT、DIT 脫碘再利用 T3 、T4 進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮生理作用 甲狀腺球蛋白（蛋白水解酶）水解甲狀腺激素合成及代謝產(chǎn)物 13 游離 FT4 活性形式 0.025% 甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG） T4 67%, T3 46% 甲狀腺素結(jié)合前白蛋白（TBPB

4、）T4 20%, T3 1% 白蛋白 T4 13%, T3 53%甲狀腺激素合成及代謝轉(zhuǎn)運(yùn)T4結(jié)合T3 游離形式、與TBG結(jié)合 妊娠、雌激素、肝炎、先天TBGTT4雄激素、糖皮質(zhì)激素、低蛋白血癥、先天TBGTT414半衰期：T4：7天； T3：1.5天降 解：80%在外周組織脫碘；20%在肝、腎組織降解。T4Deiodinase（脫碘酶）T3rT3二碘甲腺氨酸一碘甲腺氨酸甲腺氨酸四碘甲狀腺醋酸三碘甲狀腺醋酸代謝應(yīng)激、饑餓 、肝腎疾病 T4 rT3、T3 甲狀腺素相對(duì)缺乏 T4 T3 、rT315甲狀腺激素的生理功能促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的作用調(diào)節(jié)新陳代謝作用調(diào)節(jié)其他器官的功能活動(dòng)16對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的作用（1

5、）（出生后）促進(jìn)長(zhǎng)骨的生長(zhǎng)：組織分化、生長(zhǎng)與發(fā)育成熟。（2）（胎兒期及幼年）促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育： 神經(jīng)細(xì)胞、樹(shù)突和軸突形成； 髓鞘和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)； 甲狀腺激素的生物學(xué)作用甲狀腺激素缺乏呆小癥（克汀?。┥窠?jīng)發(fā)育骨骼發(fā)育胚胎期GH、IGF分泌減少17甲狀腺激素的生物學(xué)作用2.對(duì)機(jī)體新陳代謝的作用：刺激組織細(xì)胞O2消耗和物質(zhì)利用。（1）能量代謝：促進(jìn)機(jī)體能量代謝。 特點(diǎn)：T4 24-48h后出現(xiàn)產(chǎn)熱（作用延遲）。 1 mg T4產(chǎn)熱4200kJ，提高基礎(chǔ)代謝率BMR28%； T3 18-36h后出現(xiàn)產(chǎn)熱，比T4強(qiáng)3-5倍 機(jī)制：Na，K-ATP酶表達(dá)增強(qiáng)； 促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白表達(dá)增強(qiáng)； 促進(jìn)脂肪酸氧

6、化：脂肪酸氧化產(chǎn)熱 。 意義：BMR變化可推測(cè)甲狀腺功能狀態(tài)18T3 T4與受體結(jié)合mRNA 誘導(dǎo)Na ，K - ATP酶ATP ADP 耗O2 產(chǎn)熱量 基礎(chǔ)代謝率 甲狀腺激素增加產(chǎn)熱的機(jī)制 促Na-K交換 線粒體生物氧化19（2） 對(duì)物質(zhì)代謝的作用： 蛋白質(zhì)代謝：生理 T 3 T4蛋白質(zhì)合成；甲低黏蛋白 黏液水腫 大量 T3 T4 蛋白質(zhì)分解；甲亢消瘦、肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松 糖代謝： 促進(jìn)腸吸收糖、糖原分解及抑制糖原合成 加強(qiáng)外周組織對(duì)糖的利用 脂代謝：促進(jìn)脂肪分解氧化 促進(jìn)兒茶酚胺、胰高血糖素的脂解作用 促膽固醇合成 促膽固醇分解血糖水平不變 血膽固醇正常減少脂肪儲(chǔ)存甲狀腺激素的生物學(xué)作用甲亢

7、血脂低甲低血脂高20 3. 對(duì)其他系統(tǒng)功能的影響（1）神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： T3、T4提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。 交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)亢進(jìn)（對(duì)兒茶酚胺允許作用） 甲亢：喜怒無(wú)常易沖動(dòng), 煩躁不安, etc 甲低：淡漠無(wú)情記憶力減退,興奮性降低,冷漠, etc 影響學(xué)習(xí)記憶過(guò)程：甲低。 外周神經(jīng)系統(tǒng)：牽張反射反應(yīng)時(shí)間縮短甲狀腺激素的生物學(xué)作用21（2）心血管系統(tǒng) (heart rate, force of contraction) 直接作用于心肌，正性變力、變時(shí)的作用。 增加心肌膜上-腎上腺素能受體數(shù)量和親和力； 促進(jìn)心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+； 激活與心肌收縮有關(guān)的蛋白質(zhì)等。（3）其他系統(tǒng)（ga

8、strointestinal system, reproductive system) 促進(jìn)生殖系統(tǒng)發(fā)育；影響月經(jīng)周期等； 促進(jìn)消化系統(tǒng)活動(dòng)（促進(jìn)消化腺分泌、腸黏膜吸收、腸運(yùn)動(dòng)）； 加強(qiáng)和調(diào)制其他激素的作用（腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇）。 甲狀腺激素的生物學(xué)作用22甲狀腺激素的生物學(xué)作用機(jī)制1基因效應(yīng)、緩慢部位：細(xì)胞核效應(yīng)：與核受體結(jié)合，靶基因轉(zhuǎn)錄，蛋白表達(dá)，產(chǎn)生效應(yīng)機(jī)制2非基因效應(yīng)、快速部位：胞膜、線粒體、核糖體效應(yīng)：刺激葡萄糖、氨基酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、降低垂體脫碘酶的活性Thyroid hormone response element, TRE，（甲狀腺激素反應(yīng)元件）4.作用機(jī)制：與核受體結(jié)合調(diào)

9、節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞活動(dòng)作用強(qiáng)度T3T4: 核受體親和力強(qiáng)20倍、直接引起基因轉(zhuǎn)錄改變23 甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié) 1.下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)2.甲狀腺自我調(diào)節(jié)3.免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)4.甲狀腺功能障礙24 下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸TSH 脈沖式分泌2-4h；晝低夜高短期： T3 T4釋放、合成長(zhǎng)期：甲狀腺腺細(xì)胞增生25（1） 碘攝入60g/d碘捕獲甲狀腺球蛋白合成 （2）長(zhǎng)期缺碘20g/d 甲低腺體代償性增生。碘阻斷效應(yīng)（Wolff-Chaikoff effect) 血碘 T3、T4合成 血碘 T3、T4合成及釋放 血碘 T3、T4合成 機(jī)制：TPO 活性（-）、H2O2生成臨床應(yīng)用：術(shù)前準(zhǔn)備；甲亢危

10、象。碘攝入不足：自我調(diào)節(jié)（Self-regulation）調(diào)節(jié)靶點(diǎn)：碘攝取量；甲狀腺激素合成量26免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)（Immune system）白介素、干擾素抑制甲狀腺球蛋白和過(guò)氧化酶表達(dá)；胸腺素調(diào)節(jié)T3、T4的合成和分泌；IL-1等促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)；干擾素抑制TSH對(duì)甲狀腺細(xì)胞的促生長(zhǎng)作用。B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TSH受體抗體:TSH-R刺激性抗體-TSAb（自身免疫性甲亢） TSH-R阻斷性抗體-TRAb（萎縮性甲狀腺炎） TSH效應(yīng)（-）（+）27甲狀腺TSH+TRAb/TSAb（R-G-AC-cAMP）腺體細(xì)胞增生T4,T3 甲 亢下丘腦TRH垂體TSH甲狀腺TSH+TSHRT4,T3正常生理功

11、能28TSHT3、 T4 應(yīng)激刺激 寒 冷神經(jīng)系統(tǒng)GHIH TRH交感神經(jīng)副交感神經(jīng)去甲腎上腺素下丘腦腺垂體甲狀腺 雌激素生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)激素29甲狀腺疾病甲狀腺腫：良性，甲狀腺上皮細(xì)胞增生，不伴有臨床甲狀腺功能異常碘缺乏病甲狀腺功能亢進(jìn)：甲狀腺激素產(chǎn)生過(guò)多而引起的甲狀腺毒癥（神經(jīng)、循環(huán)、消化興奮性增高和代謝亢進(jìn)）彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。┘谞钕俟δ軠p退：低甲狀腺素血癥或甲狀腺激素抵抗而引起的全身低代謝綜合征橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎等。30甲狀腺功能減退呆小癥（childhood）黏液性水腫（adult）治療：甲狀腺激素替代治療甲狀腺功能亢進(jìn)(Graves disease)自身免疫

12、性疾病治療: 甲基硫氧嘧啶、他巴唑（抑制TPO活性）甲狀腺功能障礙（Thyroid dysfunction）31調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的激素1.甲狀旁腺激素 2.降鈣素 3.1,25-（OH）2維生素D3 32甲狀旁腺激素（PTH）84肽分泌細(xì)胞：甲狀旁腺主細(xì)胞； 靶器官：腎 、骨1.生物學(xué)作用 （1）腎：促進(jìn)遠(yuǎn)球小管重吸收鈣尿鈣、血鈣； 抑制近球小管重吸收磷血磷。抑制Na+-H+交換HCO3重吸收Cl-重吸收甲狀旁腺功能亢進(jìn)高氯性酸血癥（2）骨：促進(jìn)骨鈣入血，升高血鈣濃度： 快速效應(yīng)(數(shù)分鐘內(nèi))：提高骨細(xì)胞膜對(duì)Ca2+通透性；骨細(xì)胞膜上鈣泵活動(dòng)增強(qiáng)； 延緩效應(yīng)(12-14h后)：破骨細(xì)胞生成、活動(dòng)增

13、強(qiáng)骨組織溶解骨鈣磷入血（3）小腸：PTH激活腎1-羥化酶1,25（OH）2-D3生成促腸鈣、磷吸收。33PTH作用機(jī)制激活信號(hào)通路1受體G蛋白ACcAMPPKAPTH生物效應(yīng)激活信號(hào)通路2受體G蛋白PLCDAG IP3 PKC Ca2+34 PTH 分泌調(diào)節(jié)1.血鈣濃度直接作用（負(fù)反饋調(diào)節(jié)）調(diào)定點(diǎn)-血清Ca2+ 90mg/L 低血鈣：促甲狀旁腺釋放PTH，久之腺體增生。 高血鈣：抑甲狀旁腺釋放PTH，久之腺體萎縮。 機(jī)制：血鈣IP3+DAG-PKC細(xì)胞內(nèi)鈣PTH分泌2. 其他 血磷 血鈣 PTH釋放； 血鎂 PTH分泌； 兒茶酚胺 促進(jìn) PTH分泌； 1,25-(OH) 2 -VD3 PTH合

14、成（負(fù)反饋）351,25-（OH）2維生素D3合成過(guò)程: 7-脫氫膽固醇 VD3 25-OH-VD3 1,25-(OH) 2 -VD3紫外線肝 25-羥化酶腎 1a-羥化酶 PTH361. 升高血鈣: 靶器官小腸小腸上皮細(xì)胞： 腸腔-細(xì)胞內(nèi)：生成 鈣調(diào)蛋白-肌球蛋白1復(fù)合物，促鈣紋狀緣轉(zhuǎn)運(yùn)； 胞質(zhì)內(nèi)：生成 鈣結(jié)合蛋白，與胞質(zhì)內(nèi)鈣結(jié)合，胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)； 胞質(zhì)-胞外：基底側(cè)膜鈣泵活性增強(qiáng)，鈣逆電化學(xué)梯度移出細(xì)胞。破骨細(xì)胞：低鈣時(shí)增強(qiáng)破骨細(xì)胞溶骨作用，骨鈣入血增加；腎小管：促進(jìn)腎小管重吸收鈣。1,25-(OH)2維生素D3作用371,25-(OH)2維生素D3作用2.成骨作用：刺激成骨細(xì)胞活動(dòng)，促進(jìn)骨鈣

15、沉積和骨形成。 1,25-(OH) 2 -VD3缺乏可導(dǎo)致佝僂病。 3.增加血磷：促進(jìn)腸吸收磷； 促進(jìn)腎小管重吸收磷。381,25-(OH)2維生素D3生成調(diào)節(jié)1.低血鈣 使腎1-羥化酶活性占優(yōu)勢(shì)，1,25- (OH)2維生素D3增加（24-羥化酶活性降低） 低血磷 1-羥化酶活性 1, 25-(OH)2維生素D3生成。2. PTH 1-羥化酶 1, 25-(OH)2維生素D3 24-羥化酶3.其他激素 PRL、GH 糖皮質(zhì)激素 1,25-二羥維生素D3生成(+)(-)39降鈣素（CT）32肽來(lái)源：CT甲狀腺C細(xì)胞（濾泡旁細(xì)胞）生物學(xué)作用：降低血鈣、血磷濃度 1.骨： （15分鐘內(nèi)）破骨細(xì)胞活動(dòng)抑制，溶骨減弱， 鈣、磷釋放減少。 （1小時(shí)后）成骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，增強(qiáng)成骨過(guò)程，鈣、磷沉積增加。 2.腎： 抑制腎小管對(duì)鈣、磷、鎂、鈉、氯離子等的重吸收，尿排泄增加。分泌調(diào)節(jié)： 血鈣濃度 CT 進(jìn)食胃腸激素（促胃液素、胰高血糖素）分泌 CT+40 激 素 作 用 甲狀旁腺激素 血鈣、血磷 降鈣素 血鈣、血磷 1,25-(OH)2維生素D3 血鈣、血磷調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的激素作用比較41調(diào)節(jié)鈣、磷代謝激素對(duì)骨質(zhì)疏松的治療1,25-(OH)2