2022急性胰腺炎中的免疫調(diào)控(全文)

1、急性胰腺炎中的免疫調(diào)控（全文）急性胰腺炎（，）的致病因素眾多，發(fā)病機制復雜，除了炎癥代謝產(chǎn)物損傷和微生物毒素作用外，還包括胰蛋白酶學說、細胞損傷機制、微循環(huán)障礙、溶酶體和線粒體功能障礙、氧化應激、鈣超載、自噬受損、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等。病程早期炎癥反應過度、后期免疫抑制的現(xiàn)象已逐漸被認識。免疫細胞是調(diào)控機體免疫功能的重要細胞群，其中中性粒細胞與巨噬細胞、淋巴細胞等一起介導并放大重癥急性胰腺炎（，）的炎癥級聯(lián)反應，與白細胞介素（，）、等諸多促炎、抑炎因子共同作用，決定了胰腺炎的炎癥反應和臟器功能損傷程度。本文簡要分析了或免疫調(diào)控相關(guān)方面的最新研究成果，以期深化與提高臨床醫(yī)師對的認識，為易感人群的早期預警

2、、預后判斷和精準治療提供理論支持和解決方案。一、中免疫細胞的調(diào)控機制中性粒細胞：中性粒細胞是白細胞的主要組成成分，富含溶酶體，可分泌大量炎癥因子參與的炎癥過程。發(fā)生胰腺炎時，胰腺組織中的中性粒細胞表現(xiàn)出與血小板類似的遷移模式，中性粒細胞最初在胰腺小葉間結(jié)締組織擴散，最后進入胰腺小葉。使用中性粒細胞的阻滯劑或?qū)⒅行粤＜毎耆コ蓽p輕模型的炎癥損傷。在小鼠模型中，減少中性粒細胞可減輕胰腺炎和胰腺炎相關(guān)肺損傷的嚴重程度?；颊哐逯兄行粤＜毎毎庀葳澹?，）水平明顯升高。是由中性粒細胞釋放，含有中性粒細胞顆粒蛋白（如髓過氧化物酶、彈性酶）和染色質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這些物質(zhì)被分泌后將誘導胰腺腺泡細胞的胰蛋白

3、酶病理性激活、阻塞胰管，從而導致胰腺炎的持續(xù)性損傷。巨噬細胞：巨噬細胞在炎癥反應中能產(chǎn)生和分泌包括細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)和多種酶類在內(nèi)的生物活性物質(zhì)，廣泛參與免疫應答與免疫調(diào)節(jié)，在的全身炎癥和臟器損傷中起重要作用。蛋白酶異常激活是發(fā)生的關(guān)鍵步驟，這種激活不僅發(fā)生在胰腺腺泡細胞中，也發(fā)生在浸潤胰腺組織的巨噬細胞中，目前研究較多的有胰腺巨噬細胞、腹膜巨噬細胞、肝庫普弗細胞、肺泡巨噬細胞。在病程中，胰腺巨噬細胞的募集和激活及其與胰腺腺泡細胞的相互作用通過一系列復雜機制促進胰腺炎的發(fā)生和進展。瀕死腺泡細胞釋放的細胞游離可以激活鄰近巨噬細胞的環(huán)鳥苷酸腺苷一磷酸合酶干擾素基因刺激蛋白信號通路，產(chǎn)生炎癥細胞因子

4、和型干擾素，從而損傷腺泡細胞，加劇胰腺局部炎癥反應，損傷的腺泡細胞釋放損傷相關(guān)分子模式激活巨噬細胞，引起局部和全身炎癥反應。腹膜巨噬細胞在局部炎癥向全身性炎癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。腹膜巨噬細胞與胰腺炎相關(guān)腹水存在相互作用，通過對大鼠行腹腔穿刺引流術(shù)會顯著降低其組織病理學評分，以及血清淀粉酶、脂肪酶、腫瘤壞死因子（，）和水平，同時提高胰腺中巨噬細胞的比例，上調(diào)抗炎蛋白精氨酸酶的表達，改善的嚴重程度。肝庫普弗細胞是全身炎癥反應和肝損傷的核心免疫細胞，炎癥介質(zhì)到達肝臟會激活庫普弗細胞，即常駐巨噬細胞，其釋放大量細胞因子進入血液，從而導致的全身表現(xiàn)。胰腺彈性蛋白酶通過核因子途徑激活庫普弗細胞內(nèi)細

5、胞因子的產(chǎn)生和基因表達，從而誘導一種類似于的肝損傷模式，這提示庫普弗細胞激活與伴隨的肝損傷關(guān)系密切。?；撬嵬ㄟ^下調(diào)庫普弗細胞中磷酸化絲裂原活化蛋白激酶水平減輕大鼠的肝損傷。中藥研究顯示大黃附子湯可通過誘導庫普弗細胞向型分化，上調(diào)抗炎因子表達，從而緩解的全身炎癥反應。肺巨噬細胞主要分為肺泡巨噬細胞、間質(zhì)巨噬細胞、肺血管內(nèi)巨噬細胞和胸膜巨噬細胞，其中肺泡巨噬細胞占比最高。在大鼠模型中，肺泡巨噬細胞獲得了以炎癥因子表達和核因子激活為特征的早期表型。相反，間質(zhì)巨噬細胞遵循抑制性途徑，提示肺泡巨噬細胞和間質(zhì)巨噬細胞在相關(guān)肺損傷中發(fā)揮不同的作用，前者促進早期炎癥反應，后者發(fā)揮抗炎效應。肺泡巨噬細胞中核苷酸

6、結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（，）樣受體蛋白炎癥小體的激活和焦亡與繼發(fā)的肺損傷有關(guān)。小鼠血漿來源的外泌體能夠觸發(fā)肺泡巨噬細胞中樣受體蛋白依賴的焦亡，通過在體內(nèi)抑制外泌體的釋放或攝取抑制肺泡巨噬細胞焦亡能夠減輕相關(guān)肺損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)巨噬細胞在犬、小鼠急性壞死性胰腺炎模型中均有募集，初步證明了肺血管內(nèi)巨噬細胞在中的作用。淋巴細胞：在患者及其并發(fā)感染者中，外周血淋巴細胞會發(fā)生重大變化，在固有免疫和適應性免疫過程中調(diào)控向發(fā)展。有學者通過觀察患者外周血淋巴細胞發(fā)現(xiàn)與淋巴細胞的比例顯著改變，淋巴細胞計數(shù)和與淋巴細胞比值均明顯下降，淋巴細胞凋亡增加，即、亞群發(fā)生的差異性凋亡導致了淋巴細胞亞群的比例失調(diào)。隨著早

7、期炎癥反應的開始，淋巴細胞在外周組織中的浸潤逐漸增加，機體對炎癥的免疫反應逐漸增強。通過早期給予小鼠選擇性鞘氨醇磷酸激動劑抑制淋巴細胞在外周組織中的浸潤，可顯著減輕胰腺和肺的病理損傷，降低血清胰酶活性和炎癥因子水平，抑制肝、肺、胰腺內(nèi)的髓過氧化物酶活性。另有學者應用抗體將淋巴細胞完全耗盡，顯著降低了胰腺炎的嚴重程度，以及粒細胞浸潤程度和炎癥因子水平。由此可見，淋巴細胞的數(shù)量變化、分布差異與全身炎癥反應和組織損傷關(guān)系密切。調(diào)節(jié)性淋巴細胞是一種負向免疫調(diào)控細胞，其數(shù)量異常和功能紊亂可導致多種自身免疫病，尼古丁通過誘導免疫調(diào)節(jié)分子的表達和提高轉(zhuǎn)化生長因子的水平，上調(diào)調(diào)節(jié)性淋巴細胞的數(shù)量，減輕小鼠損傷

8、程度。淋巴細胞：淋巴細胞在炎癥反應中起抑制作用，其機制可能是調(diào)節(jié)性淋巴細胞通過分泌抑制性炎癥因子與中和抗體、影響抗原提呈等方式抑制過強的炎癥反應。作為調(diào)節(jié)性淋巴細胞家族中的一員，細胞具有產(chǎn)生抑制免疫應答的能力，細胞與接觸過敏性反應、炎癥性腸病、狼瘡、自身免疫性腦脊髓炎、膠原誘導性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、感染、腫瘤等免疫和炎癥性疾病有關(guān)?；颊吆蛣游锬Ｐ椭屑毎嫈?shù)均降低，與野生型小鼠相比，缺乏細胞的小鼠在注射鈴蟾素后，胰腺炎更為嚴重。細胞過繼轉(zhuǎn)移可減輕細胞缺陷小鼠胰腺炎的炎癥損傷程度。腸道黏膜可分泌大量免疫球蛋白作為免疫屏障的第一道防線，大鼠盲腸糞便中的免疫球蛋白在誘導、后均明顯減少，提示體液免疫

9、功能受損。二、相關(guān)生物標志物及其預警價值胰腺炎的早期炎癥表現(xiàn)是全身炎癥反應，隨著病程進展可出現(xiàn)臟器功能不全繼發(fā)多器官功能障礙綜合征，后期代償性抗炎反應綜合征的出現(xiàn)導致免疫功能低下和感染機會增加。炎癥因子在胰腺炎整個疾病過程中發(fā)揮重要作用，具有調(diào)節(jié)機體免疫平衡，以及承擔信息傳遞和炎癥反應級聯(lián)放大等重要功能。促炎細胞因子：可由幾乎所有的真核細胞，尤其是巨噬細胞分泌產(chǎn)生，在患者體內(nèi)明顯升高。受體拮抗劑可顯著減少實驗性胰腺炎動物的胰淀粉酶釋放，減輕胰腺組織壞死。主要由巨噬細胞產(chǎn)生，是誘導最重要的炎癥介質(zhì)，由于其半衰期短，迅速被肝臟滅活，因此，血清中的不能作為反映疾病嚴重程度的指標，但其作為最早啟動的炎

10、癥因子，能夠誘導、和等多種炎癥因子激活，同時也是免疫細胞的激活劑，在的免疫炎癥反應中起著關(guān)鍵作用。高遷移率族蛋白（，）是一種重要的晚期炎癥遞質(zhì)，參與了的病理生理過程，并介導內(nèi)毒素的致死效應。早期釋放的可刺激晚期炎癥遞質(zhì)合成，又可延遲激活單核巨噬細胞等多種炎癥細胞，從而引起水平再度增高。此外，在發(fā)病機制中具有雙向作用，細胞外可加重胰腺炎癥程度，而細胞內(nèi)對胰腺具有保護作用。和輕癥患者血清和水平均高于健康對照組。相較于輕癥患者，患者血清和水平均更高。一項分析發(fā)現(xiàn)血清和是判斷胰腺病變和炎癥反應程度的有效指標。是急性時相蛋白之一，可作為的早期診斷指標，與疾病程度有較高的關(guān)聯(lián)性，檢測血清水平有助于區(qū)分胰腺

11、炎嚴重程度，其單獨或聯(lián)合反應蛋白、均可取得較為滿意的判讀結(jié)果。有學者回顧性分析了項研究中個生物標志物，定性分析報告顯示的靈敏度和特異度最高，分別為和，提示在中度重癥和預測中的優(yōu)越性。隨著疾病進展，預測的臨界值有所變化，一項納入例患者的研究顯示，入院內(nèi)血清是預測進展的最佳生物標志物。另一項前瞻性隊列研究結(jié)果提示，患者發(fā)病第天血清和持續(xù)性全身炎癥反應是器官功能衰竭的獨立預測因素，同時與基因型相比，基因型與水平顯著升高相關(guān)。在肺損傷小鼠模型中，缺陷小鼠死亡率低于野生型小鼠，而靜脈注射重組的小鼠更容易發(fā)生致命性急性肺損傷。抑炎細胞因子：主要由淋巴細胞、單核細胞、淋巴細胞和肥大細胞產(chǎn)生，以免疫抑制活性為

12、主，患者血清中升高。巨噬細胞是發(fā)揮抑制作用的主要靶點，可抑制、集落刺激因子、細胞間黏附分子和一氧化氮的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應。也能通過抑制細胞因子、趨化因子、主要組織相容性復合體的轉(zhuǎn)錄觸發(fā)其他抗原提呈細胞中強大的免疫抑制反應。缺陷小鼠在和慢性胰腺炎中均表現(xiàn)出更嚴重的炎癥反應和肺損傷。在大鼠模型中，可通過信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活蛋白途徑減少腦微血管內(nèi)皮細胞凋亡，從而減輕炎癥反應程度，改善血腦屏障的通透性。基因多態(tài)性影響人群的易感性，其基因啟動子區(qū)（）多態(tài)性可能增加中國漢族人群的發(fā)生風險。血清學標志物：起病急驟，患者病情迅速進展，準確預測嚴重程度對臨床決策有重要意義。、反應蛋白、降鈣素原是判讀、預測的重

13、要指標。目前臨床上常用反應蛋白、降鈣素原反映全身炎癥反應水平，在合并感染患者的血清中，反應蛋白、降鈣素原的水平均明顯高于非感染組，提示這兩種指標對感染性胰腺壞死有預測價值。中性粒細胞與淋巴細胞比值在預測嚴重程度、死亡率方面表現(xiàn)良好，靈敏度和特異度均較高，受試者操作特征曲線分析顯示中性粒細胞與淋巴細胞比值的曲線下面積值高于其他血清標志物。近些年，許多研究尋找快速、易獲得的實驗室預測指標，發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度、血小板與淋巴細胞比值、尿素氮、白蛋白、二聚體等常見血清學標志物對的發(fā)展有一定的預測價值。非編碼：患者與健康人相比具有獨特的微（，）特征，的突變或表達異?？赡軙е碌年P(guān)鍵生理功能改變。已有研究提

14、示在胰腺腺泡細胞損傷、炎癥和遠端器官功能障礙中發(fā)揮各種功能。例如在胰腺組織中表達增加，誘導胰腺腺泡細胞凋亡。動物模型的胰腺組織中和顯著上調(diào)，并可通過抑制靶基因蛋白酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶表達促進胰腺腺泡細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)伴或不伴急性肺損傷患者的血清中存在個差異性，其中、在伴急性肺損傷患者血清中上調(diào)，、下調(diào)。針對胰腺炎診斷標準的局限性，有學者提出可否在循環(huán)中尋得的血清學標志物，目前中上調(diào)的主要有、，下調(diào)的主要有、。由于非編碼研究樣本量差異較大，應考慮患者年齡和感染嚴重程度等混雜因素，以制訂標準化非編碼分析策略，或長鏈非編碼有望成為指導診斷、預后和治療的生物學標志物。三、免疫治療新策略大多數(shù)患者

15、病情較輕，有會發(fā)展為。的治療在傳統(tǒng)抑酶、補液、減少消化酶分泌的基礎(chǔ)上更注重臟器功能的支持與保護，部分患者需外科手術(shù)干預。患者的預后往往欠佳，總體病死率約為。隨著免疫機制的研究逐步深入，免疫治療有望成為新的干預手段，或許能為臨床應用提供新思路。間充質(zhì)干細胞：間充質(zhì)干細胞具有自我更新和多向分化潛能，可分化為多種間質(zhì)組織，已被用于創(chuàng)傷性損傷和急性炎癥的治療，間充質(zhì)干細胞通過分泌抗炎介質(zhì)、抑制促炎細胞因子、調(diào)節(jié)免疫細胞活化等免疫調(diào)節(jié)作用降低急性炎癥反應。盡管目前尚無治療胰腺炎的最佳方案，但眾多動物實驗研究表明間充質(zhì)干細胞療法具有減輕炎癥反應、保護受損細胞、改善臟器損傷等作用。：是一種廣泛抑制炎癥反應的

16、抗炎介質(zhì)，目前已經(jīng)有研究探討在炎癥性腸病中的作用，在不同的結(jié)腸炎動物模型中給予或過表達是有益的，但尚缺乏人體試驗的有力證據(jù)。在腫瘤的發(fā)展中，被認為與腫瘤的免疫逃逸有關(guān)，且可增強淋巴細胞的活性，對某些類型的癌癥有免疫治療價值。在炎癥背景下，可否在早期炎癥風暴或后期繼發(fā)感染過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能尚需進一步探討，人體內(nèi)免疫網(wǎng)絡龐大，存在各種補償、替代和平衡重建機制，僅通過調(diào)整單一細胞因子改善進展尚需加強對干預時機、方式的研究。外泌體：年，外泌體在綿羊網(wǎng)織紅細胞中被首次發(fā)現(xiàn)，年被正式命名。多種細胞在生理或病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，其為納米級脂質(zhì)雙層囊泡，包含不同的生物分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸。外泌體由細胞通過胞外分泌產(chǎn)生，被靶細胞攝取，可在局部或遠處傳遞細胞間的生物信號。發(fā)病期間，循環(huán)外泌體水平顯著升高，其可通過促進巨噬細胞型向型轉(zhuǎn)化而激活肺泡巨噬細胞，導致患者肺損傷，表明外泌體可能與的全身炎癥狀態(tài)和靶器官損傷相關(guān)。研究顯示過表達的間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可逆轉(zhuǎn)鈴蟾素刺激的大鼠胰腺外分泌細胞細胞凋亡和核因子激活，減輕鈴蟾素誘導的胰腺炎嚴重程度。未來可否通過載體包裝、調(diào)控外泌體內(nèi)容物等方式指導的精準醫(yī)療，仍需進一步探究。四、問題與展望或的免疫調(diào)控網(wǎng)絡復雜而精密，盡管禁食、補液、抑酶、臟器支持、解除梗阻等聯(lián)合治療已取