紫杉醇的發(fā)展歷程課件

1、 紫杉醇 Paclitaxel 一.紫杉醇的發(fā)展史1971年，Wanj及其同事從歐洲短葉紅豆杉中分離得到一種具有細(xì)胞毒性的新化合物，命名為紫杉醇(Paclltaxel，現(xiàn)已商品化，其注冊名為Taxol)，藥理實(shí)驗(yàn)證明，它具廣譜抗癌作用，但由于其天然含量極低，故而在當(dāng)時(shí)并未引起人們的注意，直到1977年，HorwitZ博士發(fā)現(xiàn)其抗癌機(jī)理在于能夠與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合裝配成微管二聚體，從而抑制細(xì)胞中微管的正常生理解聚，使細(xì)胞有絲分裂停止在G2期及M期，阻止了癌細(xì)胞的快速繁殖，這一機(jī)理與上述紡錘體毒性的抗癌藥物（如長春新堿與秋水仙堿）的作用機(jī)制恰好相反，從而引起隨后20多年關(guān)于該屬植物的廣

2、泛研究。二.紫杉醇的作用機(jī)理及代謝 紫杉醇是二萜類化合物,為白色結(jié)晶性粉末,相對分子質(zhì)量為853.9，熔點(diǎn)為213216,無臭，無味,具有高度親脂性,在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。紫杉醇特異作用于細(xì)胞周期的G2期和M期，使微管在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘體絲，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬細(xì)胞上的腫瘤壞死因子（TNF）受體，促使釋放白細(xì)胞介素、干擾素，對腫瘤細(xì)胞起殺傷或抑制作用。紫杉醇的代謝符合非線性飽和分布及排除的二室模型。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，紫杉醇助溶劑-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非線性藥代動(dòng)力學(xué)的物質(zhì)。進(jìn)入血中的紫杉醇，90%與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合，特異

3、性的在肝臟微粒體酶P-450中轉(zhuǎn)化成無毒產(chǎn)物6 ,-羥基紫杉醇，這是一條重要的解毒途徑。紫杉醇投藥量的25%經(jīng)膽管排泄和羥化代謝，48小時(shí)內(nèi)，4.3%6.6%的紫杉醇以原形從尿中排出。所以，腎臟不是紫杉醇主要的排泄途徑。三.紫杉醇的來源(一).紅豆杉屬植物中含有紫杉醇，在目前發(fā)現(xiàn)的所有含紫杉醉的紅豆杉屬植物中仍以歐洲短葉紅豆一中含量最高（0.069），而最低含量只有 0 003，約從 38 000棵紫杉樹中方可分離提純得到 99純度的紫杉醇約 25kg，對于成樹：樹皮樹葉樹根樹干種子心材。(三).目前有關(guān)紫杉醇的研究主要集中在以下3個(gè)方面：1. 從紅豆杉屬植物中尋找與紫杉醇具有相似活性的紫杉類

4、化合物或可供半合成的天然產(chǎn)物2. 非天然獲取紫杉醇的方法研究：（1）含量較高的具有紫杉醇骨架的天然產(chǎn)物進(jìn)行半合成；（2）全合成研究，致力于尋找更經(jīng)濟(jì)可行的合成路線；（3）細(xì)胞培養(yǎng)方法3紫杉醇及其類似物的構(gòu)效關(guān)系研究，包括藥效基團(tuán)的尋找及作用機(jī)制的研究.四.獲?。ㄒ唬?天然提取分離 紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離獲得的、具有紫衫烷獨(dú)特骨架的二萜類化合物、由于其良好的抗癌活性和獨(dú)特的作用機(jī)理而受到廣泛關(guān)注。目前市售的紫杉醇多從天然或栽培紅豆杉的樹皮或枝葉中直接提取得到，主要方法有:提取有機(jī)溶劑初步浸提、組織膜滲透、固相提取法、超臨界流體提取法； 分離精制柱層析法、薄層色譜法、沉淀法、樹脂吸附分離法、

5、化學(xué)反應(yīng)法。五.紫杉醇的全合成 （一）結(jié)構(gòu)分析 紫杉醇的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其全合成的挑戰(zhàn)性在于：特殊的三環(huán)686碳架、存在的橋頭雙性以及過多的含氧取代。除此之外分子中還有一些對外界條件敏感的基因，如環(huán)氧丙烷在親核條件下的開環(huán)和7位羥基在堿性環(huán)境中發(fā)生異構(gòu)化等。（二）.合成策略紫杉醇的全合成總策略為：紫杉醇的全合成是以D-A反應(yīng)完成A環(huán)和C環(huán)兩部分的合成，在經(jīng)過Shapiro和McMurry兩個(gè)關(guān)鍵性的C-C鍵聯(lián)接來構(gòu)建ABC三環(huán)骨架體系，在此基礎(chǔ)上合成不穩(wěn)定的環(huán)氧丙烷，然后通過成熟的半合成方法聯(lián)接上13酯側(cè)鏈而完成整個(gè)分子的合成。(三)合成過程aA環(huán)前體的合成：利用Diels-Alder反應(yīng)可以高收率的獲得區(qū)域選擇性的目標(biāo)化合物。bC環(huán)的合成以硼酸酯為模板可以使二烯與親二烯試劑在一個(gè)專一的方向上加成，其區(qū)域選擇性恰與目前C環(huán)所要求的一致。C合成過程ABC三環(huán)體系的構(gòu)建 將1，2位鄰二醇羥基形成碳酸酯保護(hù)，4，20位形成甲叉二氧基則可以促使9，10位二醛基在空間上相互接近，使McMurry反應(yīng)得以順利進(jìn)行。六.紫杉醇的毒副作用用紫杉醇治療的有些病人出現(xiàn)嚴(yán)重的急性過敏反應(yīng)，使必要的治療受到干擾或停止治療。在臨床試驗(yàn)中，用紫杉醇治療的少量病人出現(xiàn)明顯的心血管不良反應(yīng)；包括心肌梗塞、房傾、輕度充血性心衰、室性和室上性心動(dòng)過速、窒性心律不齊等。與紫杉醇有關(guān)