嗎替麥考酚酯在風濕免疫及腎臟疾病的臨床應(yīng)用課件

1、嗎替麥考酚酯在風濕免疫及腎臟疾病的臨床應(yīng)用腎三病區(qū)第一代50-70S第二代80-90S新型90S 至今糖皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑硫唑嘌呤Aza環(huán)孢菌素他克莫司（FK506，不良反應(yīng)明顯減少）抗增殖及抗代謝藥雷帕霉素嗎替麥考酚酯MMF（不良反應(yīng)少，可協(xié)同鈣調(diào)抑制劑）烷化劑：環(huán)磷酰胺抗體制劑抗淋巴細胞球蛋白，CD3單克隆抗體等免疫抑制劑的發(fā)展及分類喬國芬、婁建石主編，2010年第2版藥理學；第十七屆國際器官移植大會腎三病區(qū)免疫抑制糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤雷帕霉素他克莫司嗎替麥考酚酯20傳統(tǒng)免疫抑制劑與新型免疫抑制劑療效經(jīng)典確切價格便宜非特異性作用毒副作用明顯特異性作用療效確切毒

2、副作用較少價格較高腎三病區(qū)1896年，從青霉菌中分離20世紀60年代，作為抗腫瘤藥物進行研究80年代，作為低毒的免疫抑制劑，嘗試治療自身免疫疾病90年代，麥考酚酸酯FDA獲批，用于腎移植后抗排異治療2000年以來，眾多臨床研究顯示：對于多種自身免疫性疾病，尤其針對重度、難治、復(fù)發(fā)病例，或不能耐受傳統(tǒng)免疫抑制劑的患者具有良好的臨床療效。新型免疫抑制劑-嗎替麥考酚酯(國產(chǎn)MMF）高特異性抑制淋巴細胞增殖，系統(tǒng)不良反應(yīng)少腎三病區(qū)霉酚酸酯（MMF） 是霉酚酸(MPA)2-乙基酯類衍生物。MPA是MMF 的活性代謝產(chǎn)物，可以非選擇性、可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)，該酶是鳥嘌呤 核苷酸(

3、GTP)從頭合成的關(guān)鍵酶，活化的B、T淋 巴細胞依賴嘌呤的從頭合成，其它細胞可通過補救途徑。 腎三病區(qū)嗎替麥考酚酯的作用機理高特異性抑制T、B淋巴細胞的增殖抑制黏附分子的活性，從而減少淋巴細胞和單核細胞在 炎癥組織中的聚集抑制動脈平滑肌細胞、纖維母細胞和內(nèi)皮細胞的增殖Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118抑制免疫反應(yīng)，減少免疫反應(yīng)對自身組織的損傷腎三病區(qū)嗎替麥考酚酯的高特異性作用PRPPPRPPIMPXMPGMP

4、DNA/RNAGMPDNA/RNAXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMPAMMF淋巴細胞其他體細胞經(jīng)典合成途徑補救合成途徑PRPP: 5-磷酸核糖-1-焦磷酸核糖IMP: 次黃嘌呤核苷酸XMP: 黃嘌呤核苷酸HGPRT: 磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶IMPDH：次黃嘌呤核苷酸脫氫酶4-5倍水解Orvis AK, WessonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陳朝生. 新型免疫抑制劑麥考酚酯酸. 中國新藥與臨床雜志 2000;19(1):51-3

5、.。 喬國芬, 婁建石. 主編. 藥理學第2版. 北京大學醫(yī)學出版社 2010,245.腎三病區(qū)嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng)感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細菌感染胃腸道癥狀骨髓抑制一過性肝酶升高腎三病區(qū)臨床應(yīng)用風濕免疫腎病移植腎三病區(qū)風濕免疫疾病治療的指南推薦中華醫(yī)學會風濕病學分會：系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南2010：推薦嗎替麥考酚酯（MMF）治療重型系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），常用劑量為1-2g/d bid. 中華醫(yī)學會風濕病學分會. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南. 中華風濕病學雜志 2010;14(5):342-6.腎三病區(qū)ACR：狼瘡性腎炎篩查、治療、管理指南2012：V型LN治療流程

6、無增殖改變伴腎性蛋白尿（3g/24h) GC：糖皮質(zhì)激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：環(huán)磷酰胺MMF（2-3）g/d，持續(xù)6個月潑尼松（0.5-1）mg/kg/d，持續(xù)6個月MMF（1-2）g/d或AZA 2mg/kg/dCYC靜注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC靜脈沖擊治療后改用潑尼松（0.5-1）mg/kg/d+改善未改善 Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management o

7、f lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.治療狼瘡性腎炎（LN）腎三病區(qū)減少難治性SLE的疾病活動程度21名接受過CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治療但疾病活動性尚未得到控制的SLE患者，接受MMF治療，初始劑量為0.5g/d，最大劑量可增至2g/d,中位隨訪時間為14個月。 Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refractory to other immunosup

8、pressive agents. Rheumatology 2002;41:876-82.腎三病區(qū)改善復(fù)雜性類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀75名RA活動期患者，隨機分為兩組，治療組接受MMF1.5g/d+潑尼松10mg/d治療，對照組接受淀粉賦形劑+潑尼松10mg/d治療，治療3周，試驗前后分別檢測血清中類風濕因子（RF）等指標。薛國菊, 適燕笙. 霉酚酸酯治療類風濕關(guān)節(jié)炎臨床療效分析. 中國醫(yī)院藥學雜志 2005;25(11):1053-4.腎三病區(qū)腎小球腎炎臨床實踐指南2012：推薦嗎替麥考酚酯（MMF）治療多種腎臟疾病成人微小病變型（反復(fù)復(fù)發(fā)和激素依賴）不能耐受糖皮質(zhì)激素(GC)、環(huán)磷酰胺

9、（CTX ）和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs）者，推薦MMF 0.5-1g/d bid，治療1-2年特異性局灶節(jié)段性腎小球硬化（激素抵抗）不能耐受環(huán)孢素（CsA）者，推薦MMF和大劑量地塞米松聯(lián)合治療特異性膜增生性腎小球腎炎可能合并腎病綜合征伴腎功能進行性降低者，建議初始治療口服CTX或MMF+隔日或每日低劑量GC，不超過6個月狼瘡性腎炎（LN）型（節(jié)段性）和型（彌漫性）初始治療，推薦GC聯(lián)合CTX或MMF治療維持治療，推薦環(huán)磷酰胺（AZA）1.5-2.5mg/(kgd)或MMF 1-2g/d bid，+口服小劑量GC（相當于10mg/d 的潑尼松）型（膜性）持續(xù)腎性蛋白尿，推薦GC+一種免疫抑制

10、劑（CTX、CNI、MMF、AZA）聯(lián)合治療少免疫沉積性局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎對AZA過敏或不能耐受者，建議使用MMF維持治療，劑量最高至1g /次 bid.Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012;2:139274.腎三病區(qū)推薦嗎替麥考酚酯（MMF）治療多種腎臟疾病兒童激素敏感型腎病綜合征（反復(fù)復(fù)發(fā)）建議使用MMF

11、以減少GC的使用，MMF起始劑量為1.2g/(m2d) bid，治療至少12個月激素抵抗型腎病綜合CNIs和GC無效者，建議使用MMF、大劑量GC、或兩者聯(lián)合治療特異性膜增生性腎小球腎炎可能合并腎病綜合征伴腎功能進行性降低者，建議初始治療口服CTX 或MMF+隔日或每日低GC，不超過6個月.Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Supp

12、l 2012;2:139274.腎小球腎炎臨床實踐指南2012：腎三病區(qū)有效緩解多種類型腎病綜合征前瞻性、多中心的臨床觀察，難治性腎病綜合征患者（微小病變型或系膜增生性，n=19），接受MMF和潑尼松聯(lián)合治療。起始劑量：MMF 1-2g/d+潑尼松 20-60mg/d，逐漸減量，治療6個月。. Zhao M, Chen X, Chen Y, et al. Clinical observations of Mycophenolate mofetil therapy in refractory primary nephrotic syndrome. Nephrology (Carlton) 200

13、3;8(3):105-9.腎三病區(qū)有效緩解多種類型腎病綜合征前瞻性、隨機、對照、開放性研究，20名膜性腎病的腎病綜合征患者分別接受MMF+潑尼松(n=11) 或改良ponticelli （甲強龍/苯丁酸氮芥n=9）方案治療，治療6個月，隨訪15個月。Chan TM, Lin AW, Tang SC, et al. Prospective controlled study on Mycophenolate mofetil and prednisolone in the treatment of membranous nephropathy with nephrotic syndrome. Nep

14、hrology (Carlton) 2007;12(6):576-81.腎三病區(qū)顯著降低IgA腎病的持續(xù)性蛋白尿前瞻性、隨機、對照研究，40名IgA腎病持續(xù)性蛋白尿（1g/24h）接受RAS系統(tǒng)阻滯劑的患者，隨機分為兩組，分別接受常規(guī)治療或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用MMF治療24周，隨訪72周。Tang S, Leung JC, Chan LY, et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int 2005;68(2):802-12.腎三病區(qū)小 結(jié)臨床療效得到國內(nèi)外

15、權(quán)威指南推薦高特異性移植淋巴細胞增殖，系統(tǒng)不良反應(yīng)少尤其針對重度、難治、復(fù)發(fā)病例及糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺不能耐受或無效的患者可作為首選方案腎三病區(qū)目前國內(nèi)處關(guān)于此藥的生產(chǎn)情況從2003年截止到2011年5月，國家藥監(jiān)局共對嗎替麥考酚酯劑型批文46條，其中分散片批文15條，普通片劑3條，膠囊劑9條，注射劑8條，干混懸液1條。涉及27家生產(chǎn)企業(yè)（詳見表一），其中中美華東的劑型最全，分別有分散片、膠囊劑、普通片劑等三種劑型，在醫(yī)院實行一品雙規(guī)的情況下，劑型越多越有優(yōu)勢；另外上海羅氏、湖南華納大藥房、華北制藥、浙江海正、浙江尖峰、國藥川抗等6家企業(yè)分別有兩種劑型，雙鷺藥業(yè)等20家企業(yè)有一種劑型。腎三病區(qū)

16、KBNMMF分散片三批產(chǎn)品（080932、080934和080936）與原研參照品在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出度比較，其f2值大于50，可認為KBN產(chǎn)MMF分散片與原研藥的體外溶出行為相似。KBN嗎替麥考酚酯：溶出行為與原研參照品相似PH 4.5 溶出介質(zhì)PH 6.8 溶出介質(zhì)Date on file.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性評價方法的進展. 中國臨床藥理學雜志 2000;16:220-4. 腎三病區(qū)吸收、代謝、達峰濃度和達峰時間與原研參照品生物等效24名健康志愿者按身高和體重相近原則，33拉丁方試驗設(shè)計，交叉口服不同規(guī)格的試驗制劑嗎MMF分散片（KBN產(chǎn))和原研參照品（上海羅氏制藥有限公司產(chǎn)），劑間間隔為1周，劑量均為1g，用RP-HPLC法測定血清中麥考酚酸藥物濃度。注：各國普遍采用藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）為參數(shù)的比較來評價藥物間的生物等效性3AUC（0-8h）AUC（0-48h）Date on file.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性評價方法的進展. 中國臨床藥理學雜志 2000;16:220-4. 腎三病區(qū)生產(chǎn)和質(zhì)量控制執(zhí)行FDA標準不使用有機溶劑的制劑工藝檢出雜質(zhì)種類低于美國藥典標準分散片快速崩解吸收，生物利用度高嚴苛標準，優(yōu)異品質(zhì)嗎替麥考酚酸、嗎替麥考酚酸N-氧化物Z-嗎替麥考酚酯、任