間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌治療藥物經(jīng)濟性的系統(tǒng)評價

1、PAGE 10 -間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌治療藥物經(jīng)濟性的系統(tǒng)評價齊冉高勝男劉旭婷劉洋劉國強關鍵詞間變性淋巴瘤激酶;酪氨酸激酶抑制劑;非小細胞肺癌;藥物經(jīng)濟學;系統(tǒng)評價肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2022年我國肺癌新發(fā)病例達82.8萬例、死亡病例達65.7萬例1。非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%;大部分NSCLC患者在確診時已為晚期2。間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因是NSCLC患者常見的驅(qū)動基因之一，有3%7%的NSCLC患者會發(fā)生ALK基

2、因融合，以EML4-ALK融合亞型最為常見3。盡管ALK陽性NSCLC占肺癌的比例較低，但仍給NSCLC患者及其家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔4。因此，盡早診斷并選擇合適的治療藥物，可盡快改善患者的生活質(zhì)量、提高患者的生存率，并能減輕患者家庭和社會的經(jīng)濟負擔。近年來，隨著靶向治療藥物的研發(fā)與上市，NSCLC患者的生存率大幅度提升、生存時間大幅度延長。為提高藥物的可及性，盡快改善癌癥患者的治療現(xiàn)況，我國加快了新藥進入國內(nèi)市場的審批程序。目前，治療ALK陽性NSCLC的靶向藥物主要為ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），在我國已上市的共有4個藥物克唑替

3、尼、塞瑞替尼、阿來替尼和恩沙替尼。其中，克唑替尼是在中國最早上市的ALK-TKI，并成為ALK陽性NSCLC患者的標準一線治療藥物;相對于標準化療方案，其能大幅度改善NSCLC患者的生命質(zhì)量，但隨著用藥時間的延長，患者耐藥現(xiàn)象逐漸增多，導致疾病進展，限制了該藥的應用5-6。塞瑞替尼、阿來替尼已經(jīng)研究證實對血腦屏障具有較強的穿透力，對腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者具有較好的療效7。而恩沙替尼為我國自主研發(fā)的ALK-TKI，用于治療對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者具有良好的療效和安全性8。但是，ALK-TKI的價格比較昂貴，給臨床使用造成了一定的限制，因此選擇更具經(jīng)濟性的藥物，從而降低患者的

4、醫(yī)療經(jīng)濟負擔、提高藥品適用率是亟須解決的問題。藥物經(jīng)濟學評價是一種對藥物及治療方案安全性、有效性、經(jīng)濟性進行綜合考量的研究方法，重點判斷各藥物或治療方案之間的經(jīng)濟性。筆者經(jīng)前期檢索發(fā)現(xiàn)，目前雖有2項研究針對NSCLC治療藥物的經(jīng)濟性進行了綜述9-10，但其研究時間較早，缺乏針對ALK陽性NSCLC靶向藥物的闡述，并且近年來新的藥物（如阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）陸續(xù)在我國獲批上市并應用于臨床，當前的證據(jù)已無法判定我國已上市ALK-TKI治療NSCLC的經(jīng)濟性。基于此，本研究從方法學和經(jīng)濟性評價結果2個方面對近年國內(nèi)外發(fā)表的ALK-TKI治療NSCLC的藥物經(jīng)濟學研究進行系統(tǒng)分析，旨在為我國

5、醫(yī)保目錄遴選和藥品定價提供參考。1資料與方法1.1文獻檢索策略通過計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanfangData）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase、TheCochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫來獲取ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC的藥物經(jīng)濟學研究。檢索采取主題詞加自由詞相結合的方式，檢索時限為建庫至2022年7月。為了獲得盡可能全面的相關文獻，筆者還對納入研究的參考文獻進行了追溯。檢索詞包括“ceritinib”“alectinib”“ensartinib”“crizotinib”“costeffectivenessanalysis”“

6、pharmacoeconomic”“economicevaluation”“NSCLC”“塞瑞替尼”“阿來替尼”“恩沙替尼”“克唑替尼”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。1.2納入與排除標準1.2.1納入標準（1）研究類型：藥物經(jīng)濟學評價;（2）目標人群：ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者;（3）干預措施：干預方案為上述4個ALK-TKI藥物，對照方案為其他ALK-TKI藥物或化療方案;（4）結局指標：成本（cost）、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）、生命年（lifeyear，LY）、增量成本-效果比（incrementalcos

7、t-effectivenessratio，ICER）。1.2.2排除標準（1）二次文獻;（2）非中、英文發(fā)表的文獻;（3）非藥物經(jīng)濟學評價;（4）目標人群為非ALK陽性NSCLC患者;（5）未報道結局指標的文獻;（6）摘要、會議、述評等不能獲取全文者。1.3資料提取資料提取的基本內(nèi)容包括：（1）研究的基本信息（作者、年份）;（2）國家/地區(qū);（3）研究時限;（4）數(shù)據(jù)來源;（5）研究角度、評價方法;（6）干預措施;（7）模型類型;（8）研究結果等。由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選符合條件的文獻并提取以上相關信息，有爭議時咨詢第3位研究者并討論決定。1.4文獻質(zhì)量評價本研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟學評

8、價報告標準共識（consolidatedhealtheconomicevaluationreportingstandards，CHEERS）清單對納入的研究進行質(zhì)量評價11-12。CHEERS清單內(nèi)容包括6個部分，分別為標題和摘要、前言、方法、結果、討論、其他。該清單的特點是對所選擇的經(jīng)濟學方法和經(jīng)濟性評價執(zhí)行的質(zhì)量不加以評判，而是強調(diào)在報告經(jīng)濟學評價結果時應遵循的標準11。根據(jù)CHEERS清單所列標準對納入研究的文獻進行質(zhì)量評價，符合標準為“是”，不符合為“否”，最后將“是”的條目數(shù)量轉(zhuǎn)化為百分率來評價文獻質(zhì)量標準符合率50%為低質(zhì)量文獻，50%75%為中等質(zhì)量文獻，75%100%為高質(zhì)量文

9、獻13。1.5結果評價采用描述性分析法對成本、效用值等指標進行評價，同時進行敏感性分析，包括確定型敏感性分析（deterministicsensitivityanalysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilisticsensitivityanalysis，PSA）。2結果2.1文獻檢索結果按照檢索策略對上述數(shù)據(jù)庫進行檢索，共檢索出448篇文獻，通過逐層篩選后共有6篇14-19納入到本研究中。文獻檢索流程及結果見圖2。2.2文獻質(zhì)量評價結果本研究所納入的6篇文獻14-19的標準符合率為71%83%，其中2篇18-19為中等質(zhì)量文獻，4篇14-17為高質(zhì)量文獻，總體來看本次研究納入文獻

10、質(zhì)量較高。所有研究均報道了摘要、干預方案、對照方案、健康產(chǎn)出的選擇和測量、研究結論等內(nèi)容。4項研究15-18未報道目標人群和亞組的具體特征;6項研究14-19均未進行異質(zhì)性分析;2項研究18-19對相關利益沖突報道不足;3項研究17-19未報道貨幣、價格日期和轉(zhuǎn)換的相關內(nèi)容;3項研究17-19未說明經(jīng)費來源。基于CHEERS的文獻質(zhì)量評價結果見圖3。2.3納入研究的基本特征及方法學評價結果所納入的6項研究分別在中國內(nèi)地（4項）14，16，18-19、中國香港（1項）15和美國（1項）17開展。研究角度的確定在藥物經(jīng)濟學評價中具有舉足輕重的地位，明確的藥物經(jīng)濟學評價角度有利于成本的識別和評價結果

11、的應用。6項研究中，有3項17-19采用醫(yī)保支付方角度、2項14，16采用衛(wèi)生體系角度、1項15采用醫(yī)療機構和政府2個角度進行評價。在對照方案的選擇方面，克唑替尼作為在中國最早上市的ALK-TKI，幾乎與所有其他相關方案進行了經(jīng)濟性對比，其中有2項研究14，19進行了克唑替尼與化療方案之間的對比。在評價方法的選擇上，由于腫瘤領域的中間指標不易獲得，故成本-效果分析（costeffectivenessanalysis，CEA）應用較少，而成本-效用分析（costutilityanalysis，CUA）成為了主流;中國藥物經(jīng)濟學評價指南2022也推薦當健康相關生命質(zhì)量是一個重要產(chǎn)出時優(yōu)先使用CUA

12、20。本研究所納入的6項研究均是采用CUA進行藥物經(jīng)濟學評價。因QALY是CUA的一個重要效果指標，與評價方法相對應，故納入的6項研究均采用QALY作為患者健康獲益的指標，其中Huang等14同時還選擇了無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和LY作為效果指標。在模型選擇方面，2項研究15，17采用分區(qū)生存模型，3項研究16，18-19通過Markov模型來模擬NSCLC患者的長期成本和健康產(chǎn)出;1項研究14是基于中國人群的真實世界研究，因此未采用模型法。納入研究的基本特征及方法學評價結果見表1。2.3.1成本類型藥物經(jīng)濟學評價中的成本包括直接成本、間接成本和隱

13、性成本21。成本確認范圍應與研究所選定的角度保持一致，明確的藥物經(jīng)濟學評價角度對成本識別具有重要作用。納入的6項研究中，有2項14，16選取的角度為衛(wèi)生體系角度，成本考慮了直接醫(yī)療成本;3項研究17-19選取的角度為醫(yī)保支付方角度，成本考慮了直接醫(yī)療成本，但未說明成本的確認只包括直接醫(yī)療成本中的報銷部分;1項研究15以醫(yī)療機構和政府為研究角度，成本確認時只考慮了直接醫(yī)療成本，未考慮間接醫(yī)療成本。2.3.2貼現(xiàn)率藥物經(jīng)濟學評價對成本和健康產(chǎn)出進行貼現(xiàn)的主要原因是貨幣的時間價值和消費的時間偏好22。在貼現(xiàn)率選擇方面，3項研究14，17-18使用了3%的貼現(xiàn)率;2項研究16，19采用的是5%的貼現(xiàn)率

14、;1項研究15選擇的是3.5%的貼現(xiàn)率。2.3.3干預措施由于克唑替尼是最早在我國上市的ALK-TKI，所以對克唑替尼經(jīng)濟性的探討最為全面。2項研究14，19探討了克唑替尼與化療方案之間的經(jīng)濟性;1項研究17比較了克唑替尼與阿來替尼的經(jīng)濟性;1項研究15對克唑替尼與塞瑞替尼之間的經(jīng)濟性進行了對比;1項研究18比較了塞瑞替尼與阿來替尼的經(jīng)濟性;1項研究16考察了塞瑞替尼與化療方案的經(jīng)濟性。2.4經(jīng)濟性評價結果所納入的6項研究的經(jīng)濟性評價結果見表2。2.5敏感性分析結果6項研究均進行了DSA或PSA。DSA結果顯示，4個ALK-TKI的價格是決定治療方案是否經(jīng)濟的主要驅(qū)動因素，對NSCLC患者和決

15、策者而言，降低藥物成本會增加相應治療方案的經(jīng)濟性。PSA的結果支持基礎分析結果，證明基礎分析結果具有穩(wěn)健性。3討論國際癌癥研究機構（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）發(fā)布的2022年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病率第二、病死率第一的惡性腫瘤，在我國是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤23。根據(jù)中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2022）6，我國內(nèi)地的ALK陽性NSCLC患者一線可使用的ALK-TKI有4個，分別為克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼和恩沙替尼。我國自主研發(fā)的恩沙替尼已經(jīng)全國多中心臨床試驗證實對耐克唑替尼的難治性ALK

16、陽性NSCLC患者具有較好的療效8。為提高NSCLC患者對靶向藥物的可及性，同時為我國醫(yī)保目錄遴選和藥品定價提供依據(jù)，本研究系統(tǒng)檢索了已在我國上市的4個ALK-TKI的藥物經(jīng)濟學評價文獻，從方法學和經(jīng)濟性結果2個方面進行了探討。3.1ALK陽性NSCLC治療藥物的經(jīng)濟學評價方法從4個ALK-TKI的藥物經(jīng)濟學研究可知，CUA仍是對該類藥物進行經(jīng)濟學評價的主流方法。這可能是因為腫瘤為慢性疾病，在考慮患者生存時間的同時還需考慮其生存質(zhì)量，而CUA的評價指標QALY正好可以同時兼顧上述2個考慮因素20。從模型特征來看，納入的6項研究中有3項16，18-19采用了Markov模型法，2項15，17采用

17、了分區(qū)生存模型法。Markov模型為一種動態(tài)模型，其優(yōu)點在于可以考察時間因素對疾病風險的影響24;分區(qū)生存模型通過將總體生存曲線分成不同的狀態(tài)，避免了轉(zhuǎn)移概率的計算，同時也避免了大量的模型假設25。本研究納入的6項研究中，有2項15，17基于不同臨床研究均采用分區(qū)生存模型進行評價，研究結果類似，在一定程度上說明分區(qū)生存模型在進行腫瘤藥物經(jīng)濟學評價時具有良好的穩(wěn)健性。在研究角度方面，納入的6項研究大多采用的是醫(yī)保支付方17-19和衛(wèi)生體系14，16角度，這就意味著忽略了間接成本。但研究發(fā)現(xiàn)，家庭照顧已成為癌癥患者的主要照顧模式26，照顧者在照料腫瘤患者過程中所遇到的身體、心理、社會和經(jīng)濟方面的負

18、擔不可忽略，因此，筆者建議今后采用全社會角度對NSCLC靶向藥物進行更全面的藥物經(jīng)濟學評價。3.2ALK陽性NSCLC治療藥物的經(jīng)濟性評價結果本研究結果顯示，針對ALK陽性NSCLC，克唑替尼與化療方案的經(jīng)濟性仍存在一定爭議。母立峰等19通過Markov模型比較克唑替尼與化療方案的經(jīng)濟性，結果顯示克唑替尼不具有經(jīng)濟性;但Huang等14基于真實世界數(shù)據(jù)對比了克唑替尼與化療方案的經(jīng)濟性，結果顯示克唑替尼具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。2項研究均存在一定的局限性：母立峰等19研究中的療效數(shù)據(jù)來源于一項國際多中心期臨床試驗，樣本量偏小，亞洲人群樣本量更小，因此用基于非中國人群的療效數(shù)據(jù)來評價中國人群必然會存在一定的

19、偏倚;Huang等14的評價是基于一項成都市單中心臨床試驗，樣本量偏小，且由于全國各地經(jīng)濟發(fā)展程度不一，基于成都市的經(jīng)濟性評價結果很難推廣到全國。此外，從第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿來替尼）與第一代ALK-TKI（克唑替尼）的經(jīng)濟性對比來看，第二代藥物不僅給NSCLC患者帶來了療效上的改善，還更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。從本研究結果還可看出，有2項研究16，19顯示化療方案與ALK-TKI（塞瑞替尼、克唑替尼）進行經(jīng)濟性對比時，ALK-TKI的經(jīng)濟學優(yōu)勢較弱，原因除ALK-TKI的價格高昂外，還有可能是長期生存外推時，ALK-TKI的獲益更加明顯，導致ICER偏高所致。因此，筆者建議今后除運用模型法進行藥物經(jīng)濟學研究外，還應進行基于中國人群的多中心真實世界數(shù)據(jù)評價，在真實診療環(huán)境中評價ALK-TKI的經(jīng)濟性。本研究通過納入文獻的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，藥物定價過高是ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC不具有經(jīng)濟學優(yōu)勢的主要因素。因此，筆者建議醫(yī)藥企業(yè)在對ALK-TK