鈣通道阻滯藥 (4)PPT

1、關(guān)于鈣通道阻滯藥 (4)第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Calcium channel blocker 通過干擾Ca2+通道活性，阻滯膜外Ca2+從細(xì)胞外經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物又稱鈣拮抗藥 calcium antagonists 第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Calcium is involved in the initiation of smooth muscle, neurotransmitter release, cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impuls

2、e. The calcium channel blockers inhibit the passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmic free calcium concentration and cause the muscle to relax. 第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Type of calcium channel 鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔,易通透Ca2+ 受體門控 高電壓激活C

3、a2+ 通道： L (long lasting)，N (neuronal)，P (purkinje cells)，Q及R型 低電壓激活Ca2+ 通道：T (transient)型電壓依賴鈣通道阻滯藥主要作用于L型第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月L-type calcium channel blockerL型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)是由1、 2、 、和 等多個(gè)亞基所組成L型鈣通道的1單位有三種不同狀態(tài)阻滯藥- 1.二氫吡啶類：硝苯地平 2. 苯烷胺類：維拉帕米 3. 苯硫卓類：地爾硫卓第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Molecular structure of L-type ca

4、lcium channel L型鈣通道由1、 2、 、和 等多個(gè)亞基所組成，其中1構(gòu)成通道本身 第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 IIIIIIIV6PAA苯烷胺類藥物（PAA）結(jié)合位點(diǎn)二氫吡啶類藥物（DHP）結(jié)合位點(diǎn)鈣通道1亞單位的分子結(jié)構(gòu)5DHP地爾硫卓類（BTZ）結(jié)合位點(diǎn)BTZ細(xì)胞膜第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣通道三種狀態(tài)：激活態(tài)、失活態(tài)、靜息態(tài) (A=0, I=1)(A=1, I=1)(A=1, I=0)AIA:激活門，I：失活門NifVerDil復(fù)極化電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及雙重門控系統(tǒng)第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣通道阻滯藥與激活態(tài)（

5、開放態(tài)）結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向激活態(tài)轉(zhuǎn)化1.第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月2.作用選擇性： ver、dil對(duì)心臟選擇性高，陣發(fā)性室上性 心動(dòng)過速效果好。 nif 對(duì)血管選擇性高，擴(kuò)血管占優(yōu)勢(shì)。 3.受體間的相互影響： DHP受體/dil受體各被藥物占領(lǐng)后，提高另一方對(duì)藥物的親和力。ver受體被占領(lǐng)后，減弱另二類受體對(duì)藥物的親和力。反之，另二類受體被占領(lǐng)，也將減弱 ver受體對(duì)藥的親和力。第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Classifications of the drugs一、選擇性Ca2+拮抗藥 作用于L-型Ca2+通道 1、苯烷胺類p

6、henylalkylamines：維拉帕米 verapamil 2、二氫吡啶類dihydropuridines：硝苯地平 nifedipine 3、苯硫卓類benzothiazepine：地爾硫卓 diltiazem二、非選擇性Ca2+拮抗藥 1、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明類：普尼拉明等 3、其它類：哌克昔林等第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic ac

7、tion and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue. Verapmil and diltiazem are relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and dilate blood vessel. 第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Pharmacological actions 阻滯L型鈣通道 Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)Ca2+1.對(duì)心肌的作用 (1)

8、負(fù)性肌力作用 抑制興奮收縮偶聯(lián)-心肌收縮力-耗氧量； 擴(kuò)血管作用-心后負(fù)荷-耗氧量進(jìn)一步 (2) 負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo) negative chronotropic and conductive actions4相自發(fā)除極速率,竇房結(jié)自律性,心率0相除極-傳導(dǎo)ERP:用于室上性心動(dòng)過速 negative inotropic action第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制： 負(fù)性肌力、頻率：心肌耗02 血管擴(kuò)張后負(fù)荷耗02 減少細(xì)胞內(nèi)鈣量 避免細(xì)胞壞死但有資料不支持，提出有心梗的危險(xiǎn)心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌細(xì)胞壞死(3) 保護(hù)心肌

9、缺血第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 2. 對(duì)血管的舒張作用 Ca2+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca2+鈣調(diào)蛋白肌凝蛋白輕鏈 激酶（MLCK）激活肌凝蛋白輕鏈磷酸化（MLCP）平滑肌收縮主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響?。ㄒ话悴辉黾屿o脈容量）冠脈：舒張大的輸送血管和小的阻力血管，使冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量（硝苯地平治療冠狀動(dòng) 脈痙攣引起的變異性心絞痛效果好）腦血管：增加腦血流量（尼莫地平、氟桂嗪）外周血管：解除痙攣（雷諾病）第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓冠脈張力-冠脈流量+擴(kuò)張冠脈血管+心率0，+-心收縮力0，+0，-0，-房室結(jié)傳導(dǎo)

10、0-房室結(jié)ERP0-第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 對(duì)其他平滑肌：支氣管平滑肌松馳平喘 4. 其他： 抗AS：減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 、抑制Pt聚集、擴(kuò) 血管、抑制血管壁肥厚增殖、抑制脂質(zhì)過氧 化、降低膽固醇 抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂 體前葉等第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Pharmacokinetics口服吸收完全（90%) ，首關(guān)消除明顯 肝CYP 3A4 代謝 硝苯地平：F高（60-70%），代謝物多無活性，腎排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最長(zhǎng)) 維拉帕米，地爾硫卓：F低（20%）， 首過效應(yīng)強(qiáng)（90%），肝代謝，有活性代謝物。維拉

11、帕米 是肝CYP 3A4 的強(qiáng)抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者減量。第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Therapeutic Uses . 防治心絞痛(anginas) 變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選 硝苯地平作用最強(qiáng) 穩(wěn)定型： 勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作，可選維拉帕米、 地爾硫卓 不穩(wěn)定型：無明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴(yán)重， 維拉帕米和地硫爾卓效果好 第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 2. 心律失常：Varapamil（首選）、Diltiazem 用于室上性心動(dòng)過速 減慢4相期自動(dòng)除極化速率自律性降低 房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)取消折返,可使由 折返引發(fā)的室上性心動(dòng)過速80%以上竇性

12、復(fù)律 房顫 iv. 使心室率 硝苯地平：可反射性使心率不宜應(yīng)用。第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 高血壓 維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓： 可用于輕、中度高血壓 擴(kuò)張血管作用強(qiáng)效佳二氫吡啶類 兼有冠心病者硝苯地平為宜 伴有腦血管病者尼莫地平 伴有快速性心律失常者維拉帕米 對(duì)嚴(yán)重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 腦血管病 尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量, 可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛5. 外周血管痙攣性疾病 血栓閉塞性脈管炎； 末梢動(dòng)脈痙攣?。ɡ字Z氏?。?。 常用二氫吡啶類或氟桂利嗪擴(kuò)張外周阻力血管， 解除痙攣，

13、增加器官血流量，改善組織供血，緩 解缺血癥狀。第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月6. 其他： 支氣管哮喘、食管賁門失弛緩癥、急性胃腸痙 攣性腹痛、痛經(jīng)等verapamil第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Adverse reactions一般不良反應(yīng)：面紅，頭痛，惡心，水腫，便秘 等，擴(kuò)血管所致。嚴(yán)重不良反應(yīng)： 1）體位性低血壓，擴(kuò)血管所致 2）心臟抑制：房室傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過緩，負(fù) 性肌力-加重心衰 3）硝苯地平：擴(kuò)血管反射性心率誘發(fā) 心絞痛第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Contraindications維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴(yán)重心衰、病竇 綜

14、合征、II-III度AVB、竇性心動(dòng)過緩硝苯地平：禁用于低血壓者第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月常用鈣拮抗藥選擇作用于血管的鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem)其他鈣拮抗藥：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月硝苯地平 nifedipine（ 硝苯吡啶，硝苯啶 心痛定，利心平，拜心通） t1/2: 4h, F: 60%-70% 藥理作用 1. 擴(kuò)冠脈作用

15、強(qiáng), 增加缺血區(qū)血流 2. 擴(kuò)外周血管作用強(qiáng)：小擴(kuò)張BP 肺血管阻力 肺A壓治肺高壓癥第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 對(duì)心臟的抑制作用弱 由于BP 反射性心率、房室傳導(dǎo) 不用于抗心律失常4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生第二十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用 1. 變異型心絞痛 2. 抗高血壓（目前倡導(dǎo)降壓不用短效、速 效制劑，而用長(zhǎng)效、緩效制劑） 3. 肺高壓癥 4. 外周血管痙攣性疾病不良反應(yīng) 低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重 第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月氨氯地平 amlodipine（長(zhǎng)效）起效慢，口服吸收好，F(xiàn)高， t1/2:

16、36h促進(jìn)NO的生成 對(duì)交感神經(jīng)興奮作用弱 治療高血壓、心絞痛時(shí)安全第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月同類藥有： 尼莫地平 Nimodipine特點(diǎn)：親脂性大，對(duì)腦血管選擇性高，擴(kuò)腦血管作用強(qiáng)治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率低第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月維拉帕米 Verapamil （苯烷胺類） 藥理作用負(fù)性頻率負(fù)性肌力P-R間期 負(fù)性傳導(dǎo)4. 擴(kuò)張外周血管、冠狀動(dòng)脈第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 應(yīng)用 . 室上性心動(dòng)過速 . 心絞痛（ 耗O2、流量） . 高血

17、壓、肥厚性心肌病 不良反應(yīng) 便秘等胃腸道反應(yīng)、房室阻滯、心收縮力 禁用于 心衰、房室、度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征 第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月地爾硫卓 Diltiazem （苯硫卓類）藥理作用-同verapamil相似 .負(fù)性肌力 2. 負(fù)性頻率：較強(qiáng) 3. 擴(kuò)張冠脈和側(cè)枝循環(huán)、冠脈流量 4. 擴(kuò)張外周血管第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用： . 變異型、勞力型心絞痛有效 . 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 . 抗高血壓不良反應(yīng): 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭 痛、面部潮紅、水腫、禁忌癥同 verapamil第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 鈣拮抗藥物

18、的治療應(yīng)用比較表疾病 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓心絞痛 穩(wěn)定型 變異型 不穩(wěn)定型 心律失常 陣發(fā)性室上速 心房顫動(dòng)、撲動(dòng) 高血壓 雷諾病 腦血管痙攣(出血后) 第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月The therapeutic benefit of the calcium channel blockers, in hypertension and angina, is mainly due to their action as vasodilators. Their actions on the heart give some of them an additional role as class 4 antiarrhythmic drugs, but the dihydropyridines should not generally be used f