糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎研究進(jìn)展

1、糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎研究進(jìn)展結(jié)核病在許多國(guó)家仍是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，每年大約有900萬(wàn)人感染結(jié)核，其中約有200萬(wàn)人死亡，東南亞和非洲是高發(fā)區(qū)，在南非部分地區(qū)發(fā)病率甚至高達(dá)1%1。結(jié)核性腦膜炎tuberuluseningitis，TB是最嚴(yán)重的結(jié)核病，約占肺外結(jié)核的6%，預(yù)后較差，病死率高，存活者遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如智力和或運(yùn)動(dòng)障礙等，需要?jiǎng)e人的長(zhǎng)期護(hù)理支持2。TB不治療，病死率為100%，鏈霉素創(chuàng)造后，病死率降至63%，隨著異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的問世，病死率更加降低，但仍有50%以上會(huì)死亡或遺留嚴(yán)重神經(jīng)系

2、統(tǒng)后遺癥3。早在20世紀(jì)50年代，研究人員推測(cè)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用可改善預(yù)后，開場(chǎng)嘗試輔助使用糖皮質(zhì)激素治療TB。經(jīng)過多年的臨床理論，糖皮質(zhì)激素治療TB，特別是HIV陰性患者的療效，得到了許多研究者的認(rèn)可與證實(shí)。1糖皮質(zhì)激素治療TB的機(jī)制1.1TB發(fā)病機(jī)制TB是由結(jié)核桿菌血行播散所致。結(jié)核桿菌到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，引起變態(tài)反響性炎癥。炎性滲出物壓迫和損害顱神經(jīng)引起相應(yīng)病癥，阻塞環(huán)池引起腦積水。腦內(nèi)動(dòng)脈受累導(dǎo)致結(jié)核性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，重者發(fā)生腦堵塞及腦軟化。病程后期炎性粘連使蛛網(wǎng)膜及淺表血管間隙回收腦脊液SF的才能減弱，形成非阻塞性腦積水4，5。1.2糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制2糖皮質(zhì)激素治療TB的重要臨床研究糖皮

3、質(zhì)激素治療TB的試驗(yàn)結(jié)論各家不一。20世紀(jì)50年代，Shane和Ashby通過糖皮質(zhì)激素可的松治療TB，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素輔助治療組較單一抗結(jié)核組臨床病癥改善快，治療時(shí)間短，病死率及致殘率降低。這激發(fā)了許多研究者對(duì)糖皮質(zhì)激素輔助治療TB的興趣，他們隨后進(jìn)展了許多臨床研究，主要采用地塞米松、潑尼松龍、潑尼松。支持使用糖皮質(zhì)激素的研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可以減少病死率，進(jìn)步生存率，但對(duì)糖皮質(zhì)激素降低致殘率尚存在較大的爭(zhēng)議。Thaites13對(duì)越南545例14歲以上的TB患者，用地塞米松進(jìn)展隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)，隨訪9個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合評(píng)價(jià)病死率和嚴(yán)重后遺癥，或單獨(dú)評(píng)價(jià)存活者嚴(yán)重后遺癥時(shí)，兩組間無(wú)明顯差異；

4、糖皮質(zhì)激素對(duì)改善原有后遺癥或預(yù)防新的后遺癥如偏癱、下肢癱、四肢癱等無(wú)效；不能比對(duì)照組更有效的預(yù)防TB復(fù)發(fā)；糖皮質(zhì)激素組發(fā)熱時(shí)間縮短，但意識(shí)狀態(tài)、住院時(shí)間與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。但是單獨(dú)評(píng)價(jià)病死率時(shí)，糖皮質(zhì)激素組明顯降低。值得一提的是，這個(gè)試驗(yàn)第一次納入了HIV陽(yáng)性患者，他們都沒有承受抗病毒治療，結(jié)果糖皮質(zhì)激素輔助治療組病死率較對(duì)照組低，但其樣本量還較少，今后還需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。Shean5對(duì)南非141例SF和T有典型表現(xiàn)的、期TB兒童用潑尼松龍輔助抗結(jié)核治療1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)病死率顯著降低，但對(duì)降低顱內(nèi)壓、預(yù)防腦堵塞、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥無(wú)明顯效果；T顯示基底部滲出和結(jié)核瘤明顯吸收好轉(zhuǎn)；SF蛋白及糖

5、程度迅速恢復(fù)正常，但SF細(xì)胞數(shù)目無(wú)明顯變化。Shean還發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素輔助治療組在治療后第6個(gè)月IQ較對(duì)照組高，但是在治療后約6.5年時(shí)兩組IQ無(wú)明顯差異，由此他指出糖皮質(zhì)激素對(duì)TB兒童遠(yuǎn)期的智力無(wú)明顯改善。Prasad3對(duì)20世紀(jì)60年代至2022年9月使用糖皮質(zhì)激素氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松治療TB的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)展薈萃分析。這些試驗(yàn)共1140例TB患者，包括了成人和兒童各期的TB患者，覆蓋了泰國(guó)、埃及、印度等6個(gè)國(guó)家，隨訪時(shí)間自2個(gè)月至45個(gè)月不等，都是在抗結(jié)核根底上給予糖皮質(zhì)激素輔助治療。分析結(jié)果顯示，僅有個(gè)試驗(yàn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療TB沒有好處，其余均支持使用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激

6、素對(duì)各期患者均可降低病死率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。Prasad3提出所有HIV陰性的TB患者都應(yīng)承受糖皮質(zhì)激素輔助治療，并希望有更多的試驗(yàn)去討論糖皮質(zhì)激素在HIV陽(yáng)性患者中的療效。adani15將1993年至2022年IU中的270例TB患者進(jìn)展回憶性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)地塞米松輔助治療組和對(duì)照組病死率及院內(nèi)感染率均無(wú)明顯差異。3糖皮質(zhì)激素治療TB的方案一旦診斷TB就應(yīng)盡早在抗結(jié)核治療的同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素輔助治療1，在第個(gè)月內(nèi)對(duì)療效進(jìn)展評(píng)價(jià)并決定減量的平安時(shí)機(jī)5。地塞米松、潑尼松龍、潑尼松都有效，但地塞米松是最主要的藥物，其途徑主要有靜脈、口服、鞘內(nèi)注射3種。目前尚沒有關(guān)于這3種激素療效差異的比照實(shí)驗(yàn)10

7、。Thaites13主張根據(jù)病情嚴(yán)重程度使用地塞米松階梯遞減方案，先靜脈，再口服，總療程68周。、期患者自0.4g/(kgd)開場(chǎng)靜脈滴注，每周減量0.1g/(kgd)，用4周；隨后4g/d開場(chǎng)口服，每周減量1g，直至停藥。I期患者給予靜脈滴注2周，0.3g/(kgd)、0.2g/(kgd)各1周，然后0.1g/(kgd)口服1周，再?gòu)?g/d口服，每周減量1g至停藥。這種方案適用于14歲以上的TB患者，可明顯降低死亡率，被許多臨床醫(yī)師采納1，16，是最受推崇的方案5。Prasad3主張能口服者給予口服，不能口服者靜脈滴注至能口服時(shí)改為口服。他提出HIV陰性的TB患者糖皮質(zhì)激素方案為：1地塞米

8、松：成人1216g/d，用3周后逐漸減量至第6周后停藥；兒童0.30.4g/(kgd)，用12周，在接下來的2周中逐漸減量至停藥；2潑尼松龍：成人60g/d，兒童2g/(kgd)，均用3周，接下來的3周逐漸減量。糖皮質(zhì)激素減量或停藥時(shí)有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，ulter8曾報(bào)道，一位12歲女孩在地塞米松減量并停藥后出現(xiàn)病情遷延、發(fā)熱、SF細(xì)胞數(shù)及蛋白進(jìn)展性上升、糖降低，在給予第2次糖皮質(zhì)激素輔助治療后得以控制；一位17歲男孩在潑尼松減量停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，給予第2次一樣的糖皮質(zhì)激素輔助治療并減量停藥后再次復(fù)發(fā)，最終第三次加大潑尼松劑量并延長(zhǎng)減量時(shí)間后未再?gòu)?fù)發(fā)。由此提示在糖皮質(zhì)激素減量過程中需要親密關(guān)注病情有無(wú)反

9、跳及復(fù)發(fā)，如有可考慮給予第2次甚至第3次糖皮質(zhì)激素輔助治療。目前糖皮質(zhì)激素治療TB的適應(yīng)癥、種類、劑量、給藥方式、減量方法，尚沒有定論，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)以建立治療指南。在糖皮質(zhì)激素的使用中也有一些令人擔(dān)憂的問題，如免疫抑制作用引起結(jié)核桿菌繁殖，病灶擴(kuò)散；炎癥迅速減輕后，抗結(jié)核藥物進(jìn)入SF的濃度會(huì)顯著降低，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，加重預(yù)后19；糖皮質(zhì)激素還可引起消化道出血、電解質(zhì)紊亂、高血糖、高血壓、庫(kù)欣綜合征、精神欣快、低體溫，容易感染真菌或其他細(xì)菌，使原有的真菌或細(xì)菌感染加重等副作用3。但在臨床試驗(yàn)中，糖皮質(zhì)激素多為短期使用，這些副作用報(bào)道都較少，Prasad分析的7個(gè)試驗(yàn)中有5個(gè)報(bào)道了這些相關(guān)副作用，都是細(xì)微的，易處理的3，10，13。4小結(jié)糖皮質(zhì)激素輔助治療TB已有50余年的歷史，大多數(shù)臨床試驗(yàn)支持糖皮質(zhì)激素輔助抗結(jié)核治療可降低TB病死率，但對(duì)改善臨床病癥和降低致殘率的影響尚有爭(zhēng)議，還存在許多值得更深一步研究討論的問題，如：1不同種類糖皮質(zhì)激素輔助治療T