藥物代謝酶簡介

1、藥物代謝酶簡介藥物代謝酶簡介第1頁第一章節(jié) 研究創(chuàng)新藥品代謝相互作用藥物代謝酶簡介第2頁目錄1序言2目標與用途3研究方法4實例說明5思索與討論藥物代謝酶簡介第3頁序言 面臨問題：藥物代謝酶簡介第4頁序言1. 為防止有害藥品代謝性相互作用發(fā)生，應認識藥品代謝酶學基礎，了解藥酶常見底物、誘導劑和抑制劑，合理選取同類藥品。2.應在藥品研發(fā)盡可能早階段, 進行藥品代謝和藥品相互作用研究, 為藥品研發(fā)及臨床研究提供有用信息怎樣處理問題：藥物代謝酶簡介第5頁序言 年FDA公布了針對藥品生產廠家 FDA關于藥品相互作用研究指南( 初稿) ，指南反應了FDA一個觀點：即新藥代謝規(guī)律應該在開發(fā)階段給予考查，新藥

2、與其它藥品相互作用也應該在開發(fā)階段進行探討，這些都將作為新藥安全性和有效性評價資料一個別。應在新藥開發(fā)過程中確定該藥品代謝作用，同時探究其與其它藥品相互作用，作為適當評價安全性和有效性一個別。FDA藥物代謝酶簡介第6頁1.藥品相互作用普通分為藥動學相互作用和藥效學相互作用兩大類。藥動學相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段, 其中代謝性相互作用發(fā)生率最高, 約占藥動學相互作用40%，臨床意義最為主要。2.藥品代謝性相互作用是指2種或2種以上藥品同時或先后序貫用藥時，對代謝步驟產生影響，療效增強或產生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。序言藥物代謝酶簡介第7頁序言 藥品作用以及副作用源自藥

3、品在作用部位濃度，通常與血藥濃度相關，后者又受到藥品吸收、分布、代謝和/或排泄影響。藥品進入體內后能夠經過原型形式或者代謝成一個、各種有活性或無活性代謝產物被去除。體內藥品濃度主要調整原因之一是去除率。代謝是決定去除率主要原因之一。藥品去除或代謝作用通常是經過肝臟代謝，或是腎臟排泄路徑。當藥品主要以代謝方式去除時，代謝路徑對藥品安全性和療效以及使用說明有很大影響。A .代謝作用藥物代謝酶簡介第8頁肝臟中細胞色素P450酶在藥品代謝過程中起主要作用。序言A .代謝作用藥物代謝酶簡介第9頁序言 肝臟消除主要由位于肝細胞內質網(wǎng)細胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系去除，如N-乙?；推咸烟?/p>

4、醛酸轉移酶。存在于消化道粘膜P450酶系還能夠顯著影響藥品吸收入體循環(huán)藥量。 很多原因能夠影響肝臟和腸道內藥品代謝，包含疾病有沒有和/或合并用藥。然而，大多數(shù)影響原因通常在一段時間內較為穩(wěn)定，而合并用藥則能夠突然改變吸收和消除代謝路徑，成為尤其需要關注原因。 A .代謝作用藥物代謝酶簡介第10頁 當一個藥品，包含前藥，代謝成一個或更多活性代謝產物時，合并用藥對肝臟和腸道代謝影響作用則變得更為復雜。在這種情況下，藥品/前藥安全性和有效性則不但取決于母體藥品暴露量，同時還決定于活性代謝產物暴露量，而這些又與他們結構、分布以及消除相關。 序言A .代謝作用藥物代謝酶簡介第11頁藥品CYP450誘導或

5、抑制 加緊或減慢 藥品代謝產物 很多消除代謝路徑包含大多數(shù)經過細胞色素P450酶系代謝路徑，都可被合并使用治療藥品所抑制、激活或誘導。序言B. 代謝性藥品藥品相互作用藥物代謝酶簡介第12頁B. 代謝性藥品藥品相互作用 已經觀察到因為代謝性藥品藥品相互作用造成改變可能是很重大相對大數(shù)量級或以上藥品或代謝產物在血液和組織濃度降低或增加 可能還包含毒性代謝產物形成，或增加了毒性母體藥品暴露量。 序言藥物代謝酶簡介第13頁因為合并另一個藥品造成暴露量發(fā)生重大改變例子包含：序言B. 代謝性藥品藥品相互作用藥物代謝酶簡介第14頁這些暴露量顯著改變在很大程度上影響了藥品和/或其活性代謝產物安全性和有效性特點

6、。對于治療窗窄（NTR）藥品，這種改變最為顯著且可預期。依據(jù)藥品相互作用程度和因果關系，因為一個藥品代謝可被其它藥品所顯著抑制，或這個藥品本身可抑制其它藥品代謝，使得在說明書中使用方法用量基礎上，可能需要對該藥品或它所相互作用藥品劑量進行較大調整。 序言B. 代謝性藥品藥品相互作用藥物代謝酶簡介第15頁 建立一個藥品及其代謝產物靈敏和特異性檢測方法，對于藥品代謝和相互作用研究非常主要。建立這些檢測方法一直是藥品開發(fā)計劃中需要首先考慮事情。一旦有了可靠檢測方法，就具備了體外評價藥品代謝和藥品-藥品相互作用以及解釋這些結果技術。 代謝作用和藥品-藥品相互作用應該盡早考慮并在藥品開發(fā)過程后期也應考慮

7、。設計妥當藥代動力學/I期研究能夠得到相關藥品代謝、相關代謝產物以及實際或可能藥品相互作用方面主要信息。 序言藥物代謝酶簡介第16頁建立相關藥品代謝和藥品相互作用信息包含：序言一發(fā)覺影響試驗藥品及其代謝產物全部主要代謝路徑，包含負責去除特異性酶和形成中間體 二探討和預測試驗藥品對其它藥品代謝影響以及其它藥品對試驗藥品影響 藥物代謝酶簡介第17頁目標與用途代謝性藥品藥品相互作用研究特定目標是：決定是否藥品相互作用大到需要對藥品本身劑量進行調整決定是否藥品相互作用大到需要對其合并使用藥品劑量進行調整決定是否藥品相互作用要求給予額外治療監(jiān)測。 藥物代謝酶簡介第18頁代謝性藥品藥品相互作用研究用途目標

8、與用途充分評價藥品安全性和有效性探究試驗藥品是否會顯著影響已經上市藥品代謝消除是否已經上市藥品可能會影響到試驗藥品代謝消除藥物代謝酶簡介第19頁藥品進入體內在受到藥酶代謝轉化同時，也可誘導或抑制一些CYP450同工酶表示水平和代謝活性，從而調整本身和其它化合物代謝轉化。因為CYP450家族龐大，各種同工酶所催化反應現(xiàn)有交叉又各具特異性，因而被誘導或抑制后所產生生物學效應較為復雜。所以，了解新藥對cYP450誘導/抑制作用可指導臨床聯(lián)適用藥時對藥品劑量調整，在確保療效同時，防止毒副作用發(fā)生。目標與用途藥物代謝酶簡介第20頁依據(jù)取得越來越多有價值資料，當前有可能對不一樣酶制訂同類效應說明書標注內容

9、，從個別數(shù)據(jù)外推能力正在增強。采取一些類別藥品所用同類標注類似方式，可能會出現(xiàn)制訂標注內容標準化方法，這種方法可能會有幫助。 比如，一些強效抑制劑（奎尼丁抑制CYP450 2D6，酮康唑抑制CYP450 3A4）可能影響經這些路徑代謝全部藥品。所以，假如發(fā)覺某種新藥為一些CYP450酶底物，即使缺乏詳細數(shù)據(jù)，也可預期會有一些作用。目標與用途藥物代謝酶簡介第21頁 即使還未開展臨床研究，依據(jù)CYP450 3A4對這種藥品代謝，酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和葡萄柚汁可能抑制其代謝。而且，利福平、地塞米松和一些抗驚厥藥品（苯妥英、苯巴妥、卡馬西平）可能誘導這種藥品代謝。 所以假如患者使用這種藥品時已經調

10、整到穩(wěn)定劑量，在開始使用這些誘導劑或抑制劑藥品中任何一個時，預期有必要進行劑量調整以預防毒性反應或治療失敗。 評價可能藥品-藥品相互作用一樣技術也可提供與社會、環(huán)境（如吸煙、飲酒、飲食如葡萄柚汁）和遺傳原因對治療影響相關信息。比如，一些研究證實吸煙是CYP450 1A2酶強誘導劑。所以，提議吸煙并使用茶堿患者增大茶堿劑量。 目標與用途藥物代謝酶簡介第22頁研究方法試驗設計 底物和相互作用藥品選擇體內研究 給藥路徑和劑量選擇4123體內代謝產物搜集酶誘導能力評價56藥物代謝酶簡介第23頁研究方法試驗設計 比較在相互作用藥品存在和不存在情況下，底物濃度水平改變在藥品開發(fā)早期對潛在藥品藥品相互作用進

11、行研究可依據(jù)需要在后期藥品開發(fā)中對觀察到藥品相互作用進行深入研究目 試驗設計藥物代謝酶簡介第24頁研究方法底物和相互作用藥品選擇底物選擇依據(jù)相互作用藥品對P450酶系影響而定。敏感性高，藥代動力學可被同時使用已知酶系特異性抑制劑顯著改變試驗藥品已顯示由某種酶代謝，且該酶代謝在整個藥品消除過程中起著實質性作用分別選擇對應抑制劑和誘導劑作為相互作用藥品待測藥品為相互作用藥品待測藥品為底物探究試驗藥代謝是否會被抑制或誘導評價一個藥品是否為抑制劑或誘導劑藥物代謝酶簡介第25頁研究方法體內研究1.選擇單個底物進行試驗 假如首次試驗結果發(fā)覺對最敏感底物影響為陰性，則能夠推斷對弱敏感底物也沒有影響。若為陽性

12、則用弱敏感底物可進行深入試驗2. “雞尾酒”試驗 一次試驗中讓志愿者同時服用一系列CYP酶底物，可作為體外及體內試驗補充1.首先確認相互作用藥品對酶有顯著影響，而后若試驗結果為陰性，則可申明不存在 臨床上主要基于代謝路徑藥品藥品相互作用2.假如一個藥品被某種代謝酶代謝，且在對應抑制劑作用下其血漿AUC能增加5倍或者 更多倍，則此藥可認為是這種代謝酶敏感底物；假如一個藥品經過某種代謝酶代 謝，且濃度-反應曲線顯示適用對應抑制劑時藥品濃度增加可能會造成嚴重安全 性問題，則此藥可視為“治療窗較窄此種代謝酶底物”待測藥品為相互作用藥品評價一個藥品是否為抑制劑或誘導劑待測藥品為底物探究試驗藥代謝是否會被

13、抑制或誘導藥物代謝酶簡介第26頁CYP底物抑制劑誘導劑1A2茶堿、咖啡因氟伏沙明比較吸煙者與非吸煙者 2B6依法韋侖利福平2C8瑞格列奈、羅格列酮吉非貝齊利福平2C9華法林、甲苯磺丁脲氟康唑、胺碘酮（比較PM與EM）利福平2C19奧美拉唑、埃索拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑奧美拉唑、氟伏沙明、嗎氯貝胺（比較PM與EM）利福平2D6地昔帕明、右美沙芬、阿托西汀帕羅西汀、奎尼丁、氟西?。ū容^PM與EM）無2E1氯唑沙宗disulfirum乙醇3A4/3A5咪達唑侖、丁螺環(huán)酮、非洛地平、洛伐他汀、依來曲普坦、昔多芬、辛伐他汀、三唑侖阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、那非那韋、利托那

14、韋、沙奎那韋、泰利霉素利福平、卡馬西平體內試驗（口服給藥）常見CYP酶底物、抑制劑以及誘導劑研究方法體內研究藥物代謝酶簡介第27頁敏感底物治療窗窄底物CYP1A2度洛西汀、阿洛司瓊茶堿、替扎尼定CYP2C8瑞格列奈紫杉醇CYP2C9華法林、苯妥英CYP2C19奧美拉唑S-美芬妥英CYP2D16地昔帕明硫利達嗪CYP3A布地奈德、丁螺環(huán)酮、依普利酮、依來曲普坦、非洛地平、氟替卡松、洛伐他汀、咪達唑侖、沙奎那韋、昔多芬、辛伐他汀、三唑侖、伐地那非阿芬太尼、 阿司咪唑(a)、 西沙必利(a)、環(huán)孢霉素 A、 diergotamine、 麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、特酚偽麻片

15、(a)CYP敏感底物及治療窗窄底物研究方法體內研究藥物代謝酶簡介第28頁研究方法給藥路徑及劑量選擇給藥方法對于已同意藥品，不論是作為底物或相互作用藥品，給藥路徑將依據(jù)其上市劑型，大多數(shù)情況下是口服劑型給藥劑量出于對底物安全性，以及底物可能對相互作用藥品影響非常敏感考慮，能夠用小于臨床劑量給藥劑量對于底物（試驗藥品或已同意藥品）以及相互作用藥品（試驗藥品或已同意藥品），試驗設計應最大可能地了解藥品相互作用對于相互作用藥品（即抑制劑或誘導劑），應使用其最大計劃或同意劑量，以及最短給藥間隔FDA提議使用最大劑量以及最短給藥間隔。但有時候出于安全性考慮，底物使用劑量宜小于臨床使用劑量。 藥物代謝酶簡介

16、第29頁代謝產物搜集與研究是藥品代謝研究中最經典、同時也是十分有效方法之一。藥品最終會經過與母核相關一個或各種代謝物排出體外,所以,分離判定代謝產物可在一定程度上了解藥品代謝路徑。多年來,HPLC及GC-MS-MS,LC-MS-MS,LC-NMR及LC-MS-NMR等高速、高效、高靈敏度分析方法已用于代謝產物分析,可在檢測出極微量代謝產物同時判定代謝產物結構。研究方法體內代謝產物搜集藥物代謝酶簡介第30頁研究方法酶誘導能力評價待測藥品組對照試驗陰性對照陽性對照EC50陽性對照相對值體外誘導試驗（肝原代細胞）即用產生50%最大誘導作用時有效藥品濃度作為指標，比較不一樣藥品誘導能力% 陽性對照=當

17、試驗藥引發(fā)酶活性改變與陽性對攝影比40%時，可視為酶誘導劑采取有效誘導劑（即濃度大鼠犬猴人。氧化水解酶在兔、小鼠體內活性很高 在大鼠體內較低普魯卡因在人體內快速被酯酶分解 在馬體內酯酶活性低1.藥品代謝質種屬差異種屬間某種藥酶活性差異所致舉例：普魯卡因難于被分解而引發(fā)中樞興奮作用藥物代謝酶簡介第54頁判斷試驗動物藥品代謝在質反應方面與人相同性可參考以下 5 個參數(shù):吸收速率生物轉化形式代謝組織分布排泄1.藥品代謝質種屬差異藥物代謝酶簡介第55頁主要表現(xiàn)： 藥品在不一樣種屬血藥濃度、血漿蛋白結合率、靶器官濃度和靶器官結合率等藥動學參數(shù)不一樣，造成藥品作用強弱和藥效連續(xù)時間長短不一樣。2.藥品代謝

18、量種屬差異比如鏈霉素等 15 種抗菌藥在馬、牛、羊體內半衰期也表現(xiàn)出很大差異。藥物代謝酶簡介第56頁 肝外藥酶影響原因也存在種屬差異大鼠酶活性普遍較其它物種低25，其CYP450活性和NADPH一細胞色素C還原酶活性最低。氨基比林N一脫甲基酶在兔肺內活性高，而在兔體內活性幾乎缺失，但在其它物種活性大致相當。倉鼠和兔與p一硝基苯酚和o-氨基苯酚受體相對應UGT活性高于其它物種。3.動物肝外藥品代謝酶差異 有相當一個別藥品代謝是在肝外進行 ,所以肝外藥品代謝酶在藥品代謝中作用不可忽略。這種不一樣種屬造成差異在肝外代謝中十分普遍 ,所以當分析比較動物試驗數(shù)據(jù) ,尤其是將動物結果外推至人時必須十分慎重

19、。藥物代謝酶簡介第57頁不一樣種屬細胞色素 P450同工酶組成和活性不一樣以及 P450酶底物和產物特異性等原因會造成藥品在不一樣種屬和人體內代謝路徑和代謝產物差異。Clivorine(川紫菀水提取物）在豚鼠肝微粒體內主要代謝方式為水解,主要代謝物為無肝毒性Clivopic acid。Clivorine在大鼠肝微粒體內主要代謝方式是氧化,主要代謝物為吡咯代謝物,會引發(fā)肝毒性。4 細胞色素 P450 同工酶種屬差異所以 clivorine毒性種屬差異是因為其代謝種屬差異所致藥物代謝酶簡介第58頁5.藥品代謝底物立體選擇性 因為不一樣種屬動物體內對映體代謝選擇性不一樣 ,所以在研究手性藥品立體選擇

20、性藥動學 ,預測人體內動力課時 ,必須選取適當動物模型。比如尼古丁甲基化代謝過程 在豚鼠和人肝中對(R) - 對映體有顯著立體選擇性 而在小鼠肝中則無立體選擇性 在豚鼠中(S) - 尼古丁是(R) - 尼古丁強抑制劑藥物代謝酶簡介第59頁研究補骨脂酚在人、比格犬和大鼠肝微粒體體外代謝動力學及種屬差異。應用MTT法檢測HK-2細胞存活率來評價補骨脂酚對HK-2細胞毒性作用以及不一樣種屬肝微粒體對其毒性影響。HPLC法分析補骨脂酚在3個種屬肝微粒體孵育液中剩下濃度，研究其在肝微粒體中代謝穩(wěn)定性和代謝動力學。例一 補骨脂酚體外肝微粒體代謝及代謝減毒作用種屬比較藥物代謝酶簡介第60頁補骨脂酚HPLC 檢測方法學及驗證補骨脂酚在0.1