波動性高血糖與糖尿病并發(fā)癥

1、波動性高血糖與糖尿病并發(fā)癥第1頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五糖尿病IGT正常人群220180160140120100123200血漿葡萄糖 (mg/dL)進(jìn)餐后時間(小時)Harris MI, Diab Care 1993; 16: 642-52240NGT不同代謝狀態(tài)的血糖波動情況不同第2頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五內(nèi) 容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件第3頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五基礎(chǔ)研究顯示：波動性

2、高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 20030100200300400500600正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖PKC活性相對百分率（）時間（天）* P 0.01 與穩(wěn)定性高血糖比較 第4頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6無PJ34有PJ34基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能激活氧化應(yīng)激（ROS）正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004

3、Aug;2(8):1453-9. 第5頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五ICAM-1（14天）0.200.40.60.8無PJ34有PJ34濃度ng/mlNG HG H/LG t0基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖明顯增加粘附分子（ICAM-1）的表達(dá) Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 第6頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五0100200300400500600700800900正常血糖高血糖間歇性高血糖相對百分率（%）對照組BIMI-I組LY379196組Quagliaro L,

4、 et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能促進(jìn)細(xì)胞凋亡14天：波動性高血糖增加半胱天冬酶3 （Caspase 3）第7頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003相對百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I組LY379196組無抑制劑組14天：波動性高血糖增加p67phox表達(dá)基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表達(dá)第8頁，共65頁，2022年，5月2

5、0日，1點9分，星期五波動性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print 臨床研究顯示：波動性高血糖，減少前臂血流第9頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五Temelkova-Kurktschiev T et al, Diabetes Care 2000;23:183034.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallenge glucose spikes

6、(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6波動性高血糖加速動脈粥樣硬化的發(fā)展餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關(guān)第10頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五波動性高血糖可預(yù)測T2DM的微血管病變危險Gimeno-Orna JA, J Diabetes Complications, 2003,17(2):78-81. 130例 2 型糖尿病患者（無視網(wǎng)膜病變） 平均隨訪時間 5.2 年后，視網(wǎng)膜病變患病率為36.2% 在不同血糖水平下，F(xiàn)PG變異性均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)(P=0.001) FPG

7、變異性預(yù)測2型糖尿病發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險因素第11頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五波動性高血糖，加重T2DM大血管死亡危險Muggeo, M. et al. Circulation. 1997;96:1750-1754.) FPG-CV與T2DM患者心血管死亡危險正相關(guān)第12頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五波動性高血糖危害更強的可能原因長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可使細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生適應(yīng)性變化而波動性高血糖抑制了這種適應(yīng)性的產(chǎn)生，使高糖毒性增強。李赟等 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊 2004，24(6):400-1第13頁，共65頁，2022年，5月20日，

8、1點9分，星期五波動性高血糖通過急、慢性作用加重血管損害急性作用瞬時葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動幅度（excursion）引起動脈壁急性損害經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用慢性作用 升高HbA1C和AGE、水平代謝紊亂長期作用引起動脈粥樣硬化第14頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五引起血管損害的氧化應(yīng)激機(jī)制細(xì)胞漿高血糖ROS PARP細(xì)胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH AGE形成 己糖胺通路活性 血管并發(fā)癥多元醇通路 活性 PKC激活 NF-B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004線粒體第15頁

9、，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)細(xì)胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件 糖耐量低減(IGT)第16頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五內(nèi) 容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件第17頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9

10、分，星期五人類進(jìn)化進(jìn)食方式改變少食多餐一日三餐第18頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五血糖正常波動依賴完善的調(diào)節(jié)機(jī)制TargetBG rangeCarbohydratemetabolism(glucose /)other hormones (noise)insulinBlood glucose (BG) levelpancreas continuous deterministic fast dynamics (glucose settle 1-2 hours after meal)CHD 2002, Uni. British Columbia,Vancouver, Cana

11、daExploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL. Santoso & I.M.Y. Mareels, University of Melbourne 第19頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五波動性高血糖的產(chǎn)生原因受進(jìn)食的影響，正常人體也會產(chǎn)生血糖波動，但在精密的人體血糖調(diào)控機(jī)制下，波動幅度較小，不會對人體產(chǎn)生損害2型糖尿病患者，由于血糖調(diào)節(jié)機(jī)制受損，血糖波動明顯增強，對人體帶來嚴(yán)重?fù)p害陸菊明等 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊 2005，25(3):169-73第20頁，共65頁，2022年，5月2

12、0日，1點9分，星期五反映血糖暴露的指標(biāo)反映血糖暴露的指標(biāo)HbA1c （均值）平均血糖 血糖儀14/30天平均值第21頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五血糖暴露血糖波動第22頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五目前反映血糖波動的指標(biāo)及監(jiān)測手段血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）SMBG監(jiān)測CGMS監(jiān)測第23頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五HbA1c 與血糖波動血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDel Prato S. 1999患者 A患者B第24頁，共65頁，2022年，

13、5月20日，1點9分，星期五不同程度的SD： HbA1c水平相同 上圖：HbA1c = 6.6%，SD = 20 mg/dl (1.1mmol) 下圖：HbA1c = 6.7%，SD = 61 mg/dl (3.4mmol)R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003第25頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖波動 血糖暴露和血糖波動第26頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五SMBG監(jiān)測顯示：血糖的SD與HbA1c無關(guān)R. Derr et al: Diabetes Care

14、, 26: 2728-33, 2003HbA1c與血糖SD無關(guān)，僅與血糖均值有關(guān)第27頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五監(jiān)測血糖波動的動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）工作原理：CGMS 感應(yīng)探測頭置于腹部皮下，組織間液的葡萄糖滲透到探測頭內(nèi)的半透膜，與葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成過氧化氫( H2O2 ) H2O2氧化分解產(chǎn)生電信號,探測頭中的微電極將此電信號傳輸?shù)奖O(jiān)測記錄器數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析系統(tǒng)(CGMSsoftware 310) 處理,而顯示血糖水平的變化CGMS每5 min 監(jiān)測、記錄組織間液葡萄糖濃度,監(jiān)測范圍2122212 mmol/ L (40400 mg/ dl)目前用于1型糖

15、尿病的血糖監(jiān)測Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235第28頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五CGMS與SMBG比較應(yīng)用于T2DM的血糖監(jiān)測顯示良好的相關(guān)性王先令、陸菊明、潘長玉,等 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報 2005,26(1)第29頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五CGMS監(jiān)測顯示：T2DM較正常人血糖波動顯著Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235T2

16、DM組正常人組第30頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五內(nèi) 容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件第31頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五原因一餐后高血糖并顯著增加心血管疾病危險第32頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五影響血糖波動的主要因素：不正常的餐后高血糖Shanghai Diabetes Institute 時間血糖 (mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)第33頁，共65頁，2022年，5月20日，1

17、點9分，星期五餐后高血糖加重血糖波動，增加心血管危險Q.Qiao, et al. Diabetologia (2003) 46Suppl1:M17M21單純餐后高血糖較混合性高血糖、單純空腹血糖受損，更能增加心血管死亡率第34頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五應(yīng)當(dāng)關(guān)注餐后血糖 -monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.應(yīng)根據(jù)血糖的控制情況，

18、決定在血糖監(jiān)測方案中，以空腹或餐后血糖何種指標(biāo)為優(yōu)先檢測指標(biāo)。Eric Renard, The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (9A), 12S19SSMBG全球共識第35頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達(dá)內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早餐中餐晚餐Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高LDL氧化a 因子活化餐后高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào) 促進(jìn)動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展第36頁，共65頁，2022年，5月20日，1點

19、9分，星期五臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙NGTIGTDM肱動脈 血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能 (%)肱動脈 血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能 (%)血糖水平 (mg/dL)864201210864202250200150100500空腹 1 hour2 hours空腹1 hour2 hours0100200300400血糖水平 (mg/dL)Kawano H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.負(fù)荷后高血糖減弱肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能第37頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五臨床研究發(fā)現(xiàn)：餐后高血糖促進(jìn)支架術(shù)后的再狹窄（%）餐后高血

20、糖促進(jìn)冠心病支架置入后的新生血管內(nèi)膜增殖Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67介入治療后再狹窄發(fā)生情況出現(xiàn)病變需接受再血管化的情況第38頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五餐后高血糖增加心血管死亡危險Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210樣本人數(shù) (x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L)相對危險DECODE研究OGTT 2小時血糖與心血管死亡危險強相關(guān)此張的“綠柱子”取消第39頁，共65頁，2022年，5月20日，

21、1點9分，星期五原因二因胰島素和降糖藥使用不當(dāng)引發(fā)的低血糖 第40頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五Hypoglyeemia in diabetesCryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910. 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。第41頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五低血糖甚至比高血糖的危害更大第42頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖

22、性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重 嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡 張靜 等 中華中西醫(yī)雜志 2005. 第 6 卷 第 9 期 第43頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能 Heller & Cryer Diabetes 1991; 40: 223-26.第44頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機(jī)體調(diào)節(jié)反應(yīng)Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683

23、-89第45頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭 研究發(fā)現(xiàn) ：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的大鼠胰島及單純B細(xì)胞程序性死亡，其分子機(jī)制主要是低血糖大規(guī)模上調(diào)凋亡基因c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導(dǎo)小鼠胰島瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡 Mark Casteele et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.第46頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五低血糖在心臟方面的可能后果頻繁的室性和房性

24、異位心律QT間期延長房顫非持續(xù)性室性心動過速靜息性心肌缺血心絞痛心肌梗死Vincent McAulay, Brian M. Frier 愛丁堡皇家醫(yī)院第47頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五DCCT和UKPDS:強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價DCCT (1型糖尿病)UKPDS (2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%） 1 or More Major Episodes研究期間HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314次/100 病人年54321003691215隨機(jī)化后時間（年）強化組常規(guī)組強化組常規(guī)組DCCT Res

25、earch Group. Diabetes 1997; 46:271-286UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 第48頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五HbA1c (%)UKPDS 33: 低血糖是治療達(dá)標(biāo)的主要障礙Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5ConventionalIntensiveUKPDS 33: Lancet 1998;352:8375

26、3 第49頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五內(nèi) 容波動性高血糖加重大血管及微血管的損害波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動性高血糖的主要原因拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件第50頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五高血糖的治療目的：降低高血糖、防止低血糖第51頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五糖尿病治療的平衡之道有效安全第52頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五拜唐蘋治療前 Zick, Acarbose Fibel 2001時間血糖水平( mg/dl)11 mmol/l7,4 mmol/l持續(xù)性

27、血糖監(jiān)測:拜唐蘋 3 x 50 mg/日治療7周前后比較拜唐蘋降糖治療-消峰不出谷第53頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五治療時間（月）01224364860HbA1 / HbA1c %456789101112HbA1 HbA1c 負(fù)荷后2小時血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖 mmol/l; mean SDMertes G. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204拜唐蘋 5年隨訪研究顯著降低2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)拜唐蘋平穩(wěn)降糖，無繼發(fā)失效第54頁，共65頁，2022年

28、，5月20日，1點9分，星期五IDF 2003: Diabetes & Metabolism 29, 4S428Cochrane Review：拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標(biāo)薈萃分析空腹負(fù)荷后胰島素 (pmol/l)-40.0, -23.01412-41.5HbA1c (%)-0.93, -0.6395% CI22納入研究數(shù)kg; kg/m2與安慰劑相比-0.8-54.4, -36.6-8.4, 7.4空腹負(fù)荷后血糖 (mg/dl)2217-27.4, -16.2-21.8-45.6-0.5體重(kg)BMI(kg/m2)-0.48, 0.21-0.46, -0.18148-0.32-0.5-0

29、.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl; pmol/l-0.0-0.0-0第55頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五拜唐蘋從最上游階段，阻斷高血糖的危害Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture第56頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五臨床研究證實：拜唐蘋減少IGT個體hs-CRP水平例數(shù)時間（周）C-反應(yīng)蛋白水平（mg/L）安慰劑組300 5.25

30、 （ 4.60-5.80 ）16 5.05 （ 4.60-6.00 ）拜唐蘋組3005.35（4.40-6.60）16 4.90 （ 4.40-5.50 ）*拜唐蘋組與安慰劑相比，*p0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19 (4):254-256拜唐蘋 （150mg/d）16周第57頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638臨床研究證實：拜唐蘋改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性 0 50 100 150P=0.045再訪再訪初訪初訪%安慰劑拜唐蘋第58頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五臨床研究證實：拜唐蘋改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平拜唐蘋與安慰劑的差異 (delta)Tschoepe D, ADA 2004纖維蛋白原濃度（mg/dl60 40 20 0空腹血糖餐后2小時血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.3第59頁，共65頁，2022年，5月20日，1點9分，星期五50100150200Fasting2 hours3