GMP認(rèn)證中的一些經(jīng)驗分享

1、 HYPERLINK / 附件一 GMP認(rèn)證中的一些經(jīng)驗一、文件：1、文件編寫：（1）)滿足規(guī)范差不多要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。（2） 符合生產(chǎn)實際。2文件實際如何作的：1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA監(jiān)控是形式依舊實質(zhì)。QA是文件執(zhí)行中的警察。4)自檢情況。 3記錄 1)內(nèi)容項目設(shè)定要合理2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。4檔案保存情況 1)檔案要有目錄。 2)收集匯總要符合文件要求二 、文件常有的錯誤： 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清晰，不科學(xué)，不合情理，2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對3)文件修訂要

2、提出先決意見。 4)撤消要有先決意見。5)注意編制中對一切的理解。各級機構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實。8)用詞不規(guī)范。9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。建議：就用六個詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗證方案，治理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。11)表格的有用性。12)生效時刻和批準(zhǔn)日期的關(guān)系，矛盾。 13)審核人簽名。三編制方法、要緊內(nèi)容的問題：1人員和結(jié)構(gòu)： 組織機構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標(biāo)準(zhǔn)-各級機構(gòu)和人員職責(zé)，治理標(biāo)

3、準(zhǔn)一個，培訓(xùn)治理規(guī)程，至少應(yīng)包括1)培訓(xùn)打算的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時刻，老師的聘任，考核方式。2)培訓(xùn)教材 3）培訓(xùn)和考核4）造冊登記 5)培訓(xùn)的評價和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理7)上崗證的發(fā)放8）如何建立培訓(xùn)檔案。2廠房設(shè)施設(shè)計，施工，驗收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖。倉儲、質(zhì)檢布局圖、給排水、電力、設(shè)備圖紙存檔。注意壓差計。 3設(shè)備包括4類-公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括：1）缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。2）忽略動力部門的文件納入文件體系。3）狀態(tài)標(biāo)志- 設(shè)備狀態(tài)-完好，檢修，待修。 運行狀態(tài)-運行及停用。 品名，規(guī)

4、格，批號。 計量狀態(tài) 清潔狀態(tài)-清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標(biāo)志不全。5)預(yù)確認(rèn)資料不全。6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報告。7)定期維修保養(yǎng)沒有專人治理。 4物料 1)供應(yīng)商審計，質(zhì)量評價，專門審批。購入，儲存(專門儲存條件，專門藥品儲存。保管，養(yǎng)護(hù)，發(fā)放等。2)成品合格/不合格，待驗的治理。最好用拉線和換牌。 3)標(biāo)簽講明書的治理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭治理。 問題： 1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應(yīng)商無專門批準(zhǔn)。 3)應(yīng)專門儲存物料的儲存條件。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。(非質(zhì)

5、量退貨)。5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。5衛(wèi)生問題 1）缺項，應(yīng)有各項衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 2)工服洗滌的記錄不完全。3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不行操作。 4)潔具處理不科學(xué)，分不設(shè)規(guī)程。 5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 6驗證問題1)第57，58條規(guī)定不全。2)方案要科學(xué)。3)驗證報告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計資料不全。評價和建議沒有支持的依據(jù)。 4)對審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。5)驗證文件內(nèi)容不全。6)沒有再驗證的規(guī)定或沒有時刻規(guī)定。 7文件(前面已講)8生產(chǎn)治理-1)SOP不執(zhí)行，回答不一。2)裸手接觸藥品，百級裸手作業(yè)。3)篩網(wǎng)裸地放置

6、。4)狀態(tài)標(biāo)志不全。5)進(jìn)入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。6)壓差計不靈敏/不達(dá)標(biāo)。7)管道漏水，廠房接縫裂。8)現(xiàn)場無使用文件。9)清潔方法：/清潔不完全。10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。 11)稱量間衡器不合格。不捕塵。12)生產(chǎn)周期不安規(guī)定。13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 14)清場合格證不使用。9質(zhì)量治理問題 1)檢驗標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 3)儀器用完要及時清洗。 4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄 。5)毒品復(fù)稱要帶手套。6)關(guān)于滴定液存放，標(biāo)定，發(fā)放要有記錄。 7)關(guān)于菌種傳代記錄。8)檢定菌的保存。 9)冰箱的治理，應(yīng)有溫度計和記錄。 10)留樣及留樣條件。

7、11)天平和儀器的防震。12)陽性對比的傳代。13)取樣的件數(shù)。14)工藝用水和潔凈級不，定期，檔案。 10銷售 1)非質(zhì)量退貨的處理。2)治理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 11不良反應(yīng)1)要有專機構(gòu)專人負(fù)責(zé)。2)向政府報告要及時。 規(guī)定時刻。12自檢1)了解自檢目的，有效實施。 2)不可流于形式，應(yīng)有總結(jié)，整改且應(yīng)有回檢。二|、在認(rèn)證過程中，特不要注意的問題是：（1）防止交叉污染，包括不同類不藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。（2）緩沖室的設(shè)計是十分重要的，不同潔凈區(qū)之間一定要有過渡的緩沖室，同時能真正起到緩沖的作用。（3）施工質(zhì)量

8、差造成的建筑物細(xì)部缺陷，如油漆、墻面、地板等。（4）環(huán)境的清潔衛(wèi)生、整潔與有關(guān)人員的衛(wèi)生素養(yǎng)及適應(yīng)是有專門大關(guān)系的（5）產(chǎn)品的先進(jìn)先出，特不是零頭的并箱處理和退物資品的再銷售問題。（6）所有與生產(chǎn)及質(zhì)量有關(guān)的文件、竣工圖等文件。GMP對文件的要求：所有的行為均有SOP規(guī)范；所有的行為均有記錄；重要的數(shù)據(jù)要復(fù)核，并有記錄；所有的記錄應(yīng)歸檔保存，以備檢查和核對。（7）人流和物流，特不是不同潔凈區(qū)人流和物流的分流。（8）不同潔凈區(qū)之間壓差顯示和記錄往往易忽略。（9）水池和地漏的設(shè)置及防倒流措施（防污染措施）。附件二 某公司顧問審查過程紀(jì)要1、Q7A已成為歐洲法定的GMP法規(guī)；Q7A能夠促進(jìn)專業(yè)技術(shù)的

9、完善，企業(yè)應(yīng)有完善的QA體制，能體現(xiàn)出QA在整個操縱過程中的重要作用；2、QA和QC的關(guān)系：QA相當(dāng)于藥政部門，QC相當(dāng)于藥檢所，QC的職責(zé)專門明確，即保證取樣、檢驗、報告的準(zhǔn)確性；3、質(zhì)量體系的組成應(yīng)涉及四個方面的問題：機構(gòu)（包括職責(zé)、權(quán)限）、工藝（寫入DMF的工藝，保證按寫入的工藝進(jìn)行生產(chǎn)）、文件體系（劃分單元組織編寫，依照職責(zé)寫文件）、資源。倉庫的檢查：1、物料入庫的程序：依照入庫單檢查數(shù)量、品名，檢查物料供應(yīng)商的正確性（庫管員依照QA部蓋章批準(zhǔn)供應(yīng)商的清單），檢查外觀，辦理入庫手續(xù)。2、倉庫的溫濕度可進(jìn)行驗證，依照春夏秋冬的溫度進(jìn)行回憶性的統(tǒng)計，有全年溫濕度分布的曲線，標(biāo)明最高溫濕度和

10、最低溫濕度的天數(shù)。3、不合格物料的治理程序，QA部要有批準(zhǔn)不合格物料使用的程序。4、貨位架上物料不是同一種物料總是放在一個地點，要進(jìn)行物料墊板的清潔（規(guī)定多長時刻進(jìn)行清理），關(guān)于木制墊板應(yīng)該作防蟲處理，最好用塑料墊板，物料表面的清潔應(yīng)在入庫的程序中加以規(guī)定。5、物料的儲存周期應(yīng)有規(guī)定。6、固體物料的取樣應(yīng)有取樣間，取樣間應(yīng)有排風(fēng)的設(shè)施，庫管員在辦理入庫時應(yīng)規(guī)定搬運工隨機取樣，置于取樣間，便于QC取樣人員取樣，建立取樣間取樣SOP，規(guī)定如何清場；取樣工具應(yīng)該放在現(xiàn)場。7、滅蠅燈的開啟時刻應(yīng)確定，包括夜間的規(guī)定。8、標(biāo)簽：標(biāo)簽檢驗后，在貨位卡應(yīng)該剔除這幾張；QA對每批標(biāo)簽應(yīng)進(jìn)行留樣。9、包材的內(nèi)塑

11、料袋的取樣件數(shù)可用一個包裝替代，取樣要在超凈工作臺上進(jìn)行，內(nèi)包材少一個藥用包材生產(chǎn)廠的資質(zhì)證明。10、貨位卡和狀態(tài)標(biāo)示最好不要分開，應(yīng)為一個為好。11、液體物料的批號編制及測試：對進(jìn)廠槽車進(jìn)行取樣測試并進(jìn)行批號編制，打至罐后，整個混合樣品的批號可按照最新的槽車批號進(jìn)行編制；混合樣品打至車間后，由車間依照需要測試部分或全部項目。12、在危險品庫等禁止進(jìn)入的崗位，應(yīng)張?zhí)倏v人員進(jìn)入的警示語。13、液體物料的打料管口應(yīng)用潔凈的塑料袋扎口。14、成品標(biāo)簽上的批號、效期等信息應(yīng)為綠色。15、QA放行章應(yīng)該作改進(jìn)，QA放行章上應(yīng)該包括物料名稱、批號以及放行時刻等內(nèi)容。16、關(guān)于糧食制品等大宗物料的放行，在

12、貨位卡上附上一個放行單，標(biāo)明放行物料的名稱、批號、復(fù)驗期及件數(shù)。關(guān)于放行還應(yīng)該寫一個SOP：關(guān)于類似10-20t的物料，QA按照發(fā)放次數(shù)的1.1-1.2倍發(fā)放放行單；庫管工、保管員每發(fā)一次料，放一個放行單，同時庫管工在QA的放行單上簽上發(fā)放的件數(shù)。17、防蟲防鼠記錄、溫濕度記錄以及滅蠅燈開啟時刻應(yīng)合在一個記錄中并掛在溫濕度儀旁，不要總是放在辦公室里。18、應(yīng)該有一個文件規(guī)定每天開排風(fēng)扇多長時刻。19、取樣證上的打印號碼需有備案。20、關(guān)于化學(xué)試劑入庫應(yīng)進(jìn)行外觀檢查（名稱、數(shù)量），基于對物料的定義看是否需要進(jìn)行測試。21、COA應(yīng)附在貨位卡上。22、關(guān)于類似于標(biāo)簽庫等受限地點在進(jìn)入前應(yīng)該先登記。

13、23、包材間設(shè)置的待檢區(qū)過小，待檢區(qū)與合格區(qū)能夠在同一地點，待驗合格后換成合格標(biāo)識，文件應(yīng)該加以規(guī)定。24、秤、地磅等的使用應(yīng)該有SOP規(guī)定，在使用前應(yīng)該首先調(diào)零并檢查其是否在有效期內(nèi)。25、關(guān)于桶裝有機溶媒，應(yīng)該斜放，其上方應(yīng)該有噴淋降溫設(shè)施。26、儲罐上應(yīng)該有名稱、批號及物料走向等標(biāo)識。27、成品倉庫：應(yīng)該安裝空調(diào)確保成品在適宜的溫度條件下貯藏。退貨區(qū)面積太小-成品庫中不應(yīng)該設(shè)立退貨區(qū)。質(zhì)監(jiān)中心、分析中心：1、試劑的有效期可規(guī)定從開瓶日期后23年。2、測量無菌用吸管滅菌后應(yīng)規(guī)定效期：非無菌原料藥微生物限度為24h，無菌原料藥為72h。3、滅菌柜應(yīng)進(jìn)行熱分布試驗、挑戰(zhàn)性試驗（嗜熱牙孢桿菌）、

14、熱穿透試驗。4、微生物測定應(yīng)測三個稀釋倍數(shù)的試驗。5、檢定菌的來源備案，傳代五代后廢棄。6、HPLC系統(tǒng)性試驗進(jìn)行后，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)品、樣品雙份雙針（有必要嗎？）。7、HPLC儀器的校驗在每年進(jìn)行一次省級的檢測，每36個月校驗一次。8、試驗室的記錄應(yīng)有頁碼。9、關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)品：購買標(biāo)準(zhǔn)品的*或其復(fù)印件應(yīng)妥善保存；每次使用應(yīng)該有記錄；關(guān)于配制的溶液應(yīng)指定效期并定期進(jìn)行標(biāo)定；應(yīng)該按照藥典規(guī)定條件進(jìn)行儲存；其效期的規(guī)定確實是在新的標(biāo)準(zhǔn)品出現(xiàn)后，舊的標(biāo)準(zhǔn)品必須在一年內(nèi)用完，工作標(biāo)準(zhǔn)品需要在6個月時進(jìn)行一次標(biāo)定，在SOP文件中應(yīng)該明確規(guī)定。10、標(biāo)準(zhǔn)品的使用記錄要細(xì)，寫明每一次的稱樣量。11、沒有QA對QC的審

15、查記錄。12、COA應(yīng)有制造商名稱、地址、電話號碼的信息，結(jié)論欄一項可不做結(jié)論，只在總結(jié)論中注明不合格并表明不合格的項目。13、進(jìn)潔凈室之前應(yīng)有鏡子，在墻上應(yīng)該懸掛更衣程序（圖文并茂）。14、取完樣品后放置的地點，測定完樣品后放置的地點，留樣的程序均應(yīng)特不明確。15、關(guān)于儲藏標(biāo)準(zhǔn)品的冰箱，應(yīng)安裝雙向報警裝置，其校驗可用幾支溫度計測熱分布。16、分析中心使用外置砝碼校驗天平，在SOP中尚沒有規(guī)定。18、QA對QC批檢驗記錄進(jìn)行審核時應(yīng)對每一頁記錄進(jìn)行編碼，記錄的歸檔應(yīng)該有歸檔目錄、歸檔時刻。文件審核：1、QA職責(zé)2、產(chǎn)品年度質(zhì)量審核 “4.2.1產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗的總結(jié)”、“ 4.2.2分析方法

16、變更的總結(jié)”、“ 4.2.3原料藥關(guān)鍵項目測試結(jié)果、OOS分析的總結(jié)”、“ 4.2.4、因質(zhì)量問題引起顧客投訴、退回及召回藥品情況總結(jié)”、“ 4.2.5不合格產(chǎn)品總結(jié)”、“ 4.2.6工藝變更總結(jié)”、“ 4.2.7生產(chǎn)過程偏差及違規(guī)行為情況總結(jié)”、“ 4.2.8關(guān)鍵工藝操縱總結(jié)”中的“總結(jié)”應(yīng)改為“審核”。關(guān)于不合格品應(yīng)該有產(chǎn)生的緣故、解決的措施、實施的效果以及修改SOP等項目。3、偏差調(diào)查偏差分為一般偏差和關(guān)鍵偏差，這兩者均屬于不可同意偏差。偏差一旦發(fā)生后，當(dāng)事人應(yīng)該及時向主管報告，主管向所在品種QA報告，QA應(yīng)該簽字。偏差調(diào)查完后，QA人員應(yīng)該對職員進(jìn)行培訓(xùn)。（關(guān)于生產(chǎn)過程中某一參數(shù)，設(shè)定

17、的上下限為x1,x2，其中值為x0,依照對生產(chǎn)數(shù)據(jù)的分析，得到該參數(shù)的實際范圍為x=x03，關(guān)于偏離x03而尚未達(dá)到工藝參數(shù)上下限x1,x2的偏差是能夠同意的，無需調(diào)查，但必須警示。）舍里樂一車間提供的偏差實例是染菌。車間沒有單獨的染菌處理SOP, 染菌分析中沒有對所染菌進(jìn)行致病菌依舊非致病菌的鑒定方法（這在歐盟檢查是不同意的）?？捎迷噭┖校ū本┯校┗驁D片對所染菌進(jìn)行鑒定。4、變更治理對關(guān)鍵變更沒有定義，場地的變更、工藝參數(shù)的變更、內(nèi)包材的變更沒有定義為關(guān)鍵變更，所有關(guān)鍵變更均應(yīng)征得客戶的同意后再做變更；標(biāo)簽的變更、不阻礙產(chǎn)品穩(wěn)定性的外包材變更應(yīng)定義為一般變更。5、供應(yīng)商質(zhì)量審核 應(yīng)該在程序文

18、件中規(guī)定多長時刻對供應(yīng)商審計一次。供應(yīng)商審計應(yīng)該有年度目錄。6、物料平衡和收率是不同的概念，應(yīng)在工藝規(guī)程中定義物料平衡的概念。物料平衡是解決差錯問題，而收率是經(jīng)濟(jì)問題；7、關(guān)于返工處理應(yīng)在工藝規(guī)程和操作法明確規(guī)定，假如沒有“重新加工”，則應(yīng)該在工藝規(guī)程和DMF資料中加以明確講明；8、母液套用應(yīng)規(guī)定母液套用的指標(biāo)，符合母液套用的同意值，母液能夠套用，當(dāng)母液套用時達(dá)不到規(guī)定時能夠加入新奇溶媒達(dá)到其同意值后使用；9、缺少Q(mào)A對批生產(chǎn)記錄、包裝記錄和批檢驗記錄的審核記錄；10、提煉用溶媒的批號沒有寫入批生產(chǎn)記錄；11、QA應(yīng)批準(zhǔn)成品的請驗、入庫；12、發(fā)酵配方無QA人員簽字確認(rèn)；13、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

19、應(yīng)由QA時行頒布；14、一級種子罐雖有清洗規(guī)程但無單獨的清洗記錄。15、廠房由誰治理、設(shè)備由誰治理沒有明確的規(guī)定；16、所有批號系統(tǒng)的治理應(yīng)由QA部下文統(tǒng)一；17、偏差調(diào)查采取的措施之一確實是進(jìn)行培訓(xùn)，這一點特不重要，是檢查重點；18、驗證治理程序 缺乏工藝、分析方法和設(shè)備三個方面的驗證治理規(guī)程。實施驗證未制定驗證主打算。1、 組織構(gòu)架問題：a. 明確產(chǎn)品出口的持有人是誰，目前來看比較亂；b. 文件系統(tǒng)的治理不一致，例如：生產(chǎn)批號的編制A車間與B車間的不一致；相同生產(chǎn)工序的SOP應(yīng)該是差不多相同的，只是工藝條件不一樣；2、 建議明確組織機構(gòu)，并有組織機構(gòu)的治理程序。3、 明確聲明企業(yè)符合Q7A

20、：國外無300000級潔凈區(qū)，應(yīng)按照100000級（D級）進(jìn)行改造5、 文件：a. 文件的命名，應(yīng)統(tǒng)一到SOP上去；b. 文件的劃分，應(yīng)按Q7A的十八章劃分為九個系統(tǒng)：人員與機構(gòu)：人力資源部或公司辦公室治理，制訂職責(zé)、權(quán)限；設(shè)備與廠房：設(shè)備部門治理，制訂設(shè)備的采購、確認(rèn)、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)定；物料治理：由物資部門治理，制訂采購、驗收、儲存、使用、發(fā)放、請驗等規(guī)定；衛(wèi)生：制訂包括人員衛(wèi)生、設(shè)備衛(wèi)生、容器衛(wèi)生、管道衛(wèi)生、生產(chǎn)場地衛(wèi)生、潔具的衛(wèi)生的規(guī)定，應(yīng)包括清潔對象、清潔頻率（生產(chǎn)完成后、設(shè)備檢修后、超出有效期后、更換生產(chǎn)品種時）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗證治理：應(yīng)建立驗證的組

21、織機構(gòu)，由QA部總牽頭，分為三個方面：工藝及清潔驗證由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)，檢驗方法驗由QC負(fù)責(zé)，設(shè)備設(shè)施驗證由設(shè)備治理部門負(fù)責(zé)。寫四個方面的規(guī)程，一個是驗證的總文件，另外由三個部門分不寫負(fù)責(zé)方面驗證的治理；文件治理的文件：文件應(yīng)包括SOP、驗證方案及報告、記錄、工藝規(guī)程。關(guān)于生產(chǎn)的文件應(yīng)為記錄依據(jù)SOP，SOP依據(jù)工藝規(guī)程；質(zhì)量治理：質(zhì)量治理包括QA和QC，審查質(zhì)量治理文件是比較全面的，應(yīng)增加一個批號的治理程序，對所有的物料的批號做出統(tǒng)一規(guī)定；生產(chǎn)治理：設(shè)備操作應(yīng)寫入崗位操作規(guī)程，SOP一定要放在生產(chǎn)現(xiàn)場，衛(wèi)生規(guī)程一定要放在崗位，設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程應(yīng)放在崗位；銷售治理：重新帖簽的規(guī)定應(yīng)制訂，對所有的

22、采購商都應(yīng)注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標(biāo)簽上注明生產(chǎn)商及地址。附件三 GMP硬件預(yù)備中常見難題失誤與應(yīng)對建議硬件預(yù)備中常見難題失誤與應(yīng)對建議 （一）在硬件預(yù)備的過程中未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為 1.在GMP整改的整體規(guī)劃方面 未能依照企業(yè)目前的產(chǎn)品構(gòu)和以后的要緊進(jìn)展方一直取舍整改的劑型； 未能事先依照企業(yè)以后的進(jìn)展戰(zhàn)略（股改、上市和資本運營）規(guī)劃好整改的投資規(guī)模、設(shè)計產(chǎn)能和分期建設(shè)的時期劃分； 并未依照企業(yè)當(dāng)前所具備的資金基礎(chǔ)和人員基礎(chǔ)來進(jìn)行整改； 沒有一個合理的時刻安排。一種是沒有倒計時的工作進(jìn)度，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時刻表，違背科學(xué)地趕

23、時刻，最終難以保證質(zhì)量。 應(yīng)對建議：認(rèn)真、科學(xué)地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證 2.在處理與醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院的配合上 設(shè)計院的設(shè)計按工程的總投資一定的比例收費，與企業(yè)的利益有沖突； 專業(yè)設(shè)計院的數(shù)量有限。但目前時刻緊、任務(wù)多，難以保證設(shè)計質(zhì)量； 醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院是解決工程問題的專家，不是藥品生產(chǎn)工藝的專家，不可能關(guān)心生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件整改的過程中同時改進(jìn)生產(chǎn)工藝、降低成本； 許多企業(yè)認(rèn)為一旦與專業(yè)設(shè)計院簽定了設(shè)計托付合同后，就可大撒把，對設(shè)計院過于迷信，對設(shè)計方案連起碼的論證都不進(jìn)行，就著急立即安排按圖施工，工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)覺許多完全能夠在事前規(guī)避的失誤。 應(yīng)對建議：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決

24、工藝改進(jìn)、設(shè)備選型和投資規(guī)模，一次規(guī)劃，分步實施。 3.凈化施工單位的選擇 藥廠的凈化施工質(zhì)量是特不重要的，一定要選擇有經(jīng)驗的專業(yè)凈化施工單位，不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司（那怕曾裝修過五星級酒店）； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責(zé)任都特不明確。切記將圍護(hù)結(jié)構(gòu)（地面、墻體等）、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道等）、工藝設(shè)施（水、電、汽等）分不與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會站在各自的立場上，在施工過程中難以相互配合，特不是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題，大伙兒相互推諉，不利于問題的解決。 應(yīng)對建議：對凈化施工單位事前考察（樣板、基地和技術(shù)人員），通過招標(biāo)確定合同

25、，過程操縱和驗收。 4.廠區(qū)總體布局 建廠選址時應(yīng)考慮周邊環(huán)境對潔凈廠房污染小，同時藥廠也應(yīng)對周邊的污染較小； 盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級（至少省市級）開發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠； 廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和治理區(qū)要分開；人流門、物流門及廠區(qū)內(nèi)的道路設(shè)計要合理；鍋爐房、動物房、原料庫、成品與包材庫、危險品庫、垃圾站、動力站、污水處理站等設(shè)施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定； 有機地、整體地、有打算地安排一期、二期和三期用地。 應(yīng)對建議：在簽定土地使用協(xié)議時，一同將各項保證措施（最好由開發(fā)區(qū)統(tǒng)一供汽、污水處理）和優(yōu)惠政策等條件寫入合同。一次完成整個廠區(qū)的進(jìn)展規(guī)劃，分步實施。 5.車間工藝布局 設(shè)計車間工藝布局的差不

26、多動身點是依據(jù)要緊產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來保證合理的生產(chǎn)工藝流程； 要依照工藝、設(shè)備和產(chǎn)量等因素設(shè)計每一功能間的布局； 不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門的開閉方向、安全門的設(shè)置等等特不簡單的問題； 生產(chǎn)的設(shè)計應(yīng)提早考慮企業(yè)的以后進(jìn)展，車間內(nèi)可預(yù)留一定的空間。 應(yīng)對建議：精心設(shè)計，反復(fù)論證。應(yīng)在施工前邀請專家審核，否則認(rèn)證前還將修改，不但白費資金，而且耽擱時刻 6.設(shè)備選型、安裝驗收與試生產(chǎn)： 目前制藥機械的進(jìn)展速度專門快，價格性能比也是越來越好； 關(guān)鍵設(shè)備的選用，可能要涉及生產(chǎn)工藝的改變； 設(shè)計時一定要進(jìn)行整條生產(chǎn)線所有設(shè)備的產(chǎn)能平衡計算，不應(yīng)出現(xiàn)瓶頸問題； 在選定

27、的設(shè)備時，不能單一地考慮價格，還要考慮安裝與維修服務(wù)等，技術(shù)資料和驗證報告一定要由制造商提供，不能再選用國家計委已明文淘汰的設(shè)備產(chǎn)品； 目前名牌設(shè)備普遍供不應(yīng)求，藥廠應(yīng)提早定貨。 應(yīng)對建議：多考察（制造廠、使用單位）；沒有把握的情況下更應(yīng)慎重，簽定合同前安排必要的試驗；隨機必須提供GMP設(shè)備驗證報告。 7.關(guān)于檢驗室與檢驗設(shè)備 質(zhì)量部辦公場所也存在著合理布局的問題，如留樣觀看室、標(biāo)準(zhǔn)室、周密儀器室等有一定的溫、濕度操縱要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。一些藥廠對質(zhì)量部的重視程度不夠，與新建的整體環(huán)境不匹配； 試驗與檢測設(shè)備的選購原則應(yīng)參考國家批準(zhǔn)的產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即要符合實際工作的需要，又不

28、應(yīng)投資過大（因為目前要緊設(shè)備一般都選擇進(jìn)口），造成白費。 應(yīng)對建議：一定要重視質(zhì)量部的工作環(huán)境和相應(yīng)設(shè)備、儀器，應(yīng)以生產(chǎn)批件中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為差不多依據(jù)。 8.其它 對用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等的適用范圍和周密度檢驗，應(yīng)按生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗的要求定期進(jìn)行效驗和標(biāo)定，此項工作應(yīng)提早與當(dāng)?shù)丶夹g(shù)監(jiān)督部門協(xié)調(diào)； 在凈化車間內(nèi)，應(yīng)更換原有不符合GMP認(rèn)證要求的工、器具等，添加必要的不銹鋼地架等； 企業(yè)被眾多的專家和顧問意見搞得不知所措。一種情況是，不同專家和顧問得意見相左；另一種情況是，部分專家和顧問的意見背后有私心或一定的經(jīng)濟(jì)目的。 應(yīng)對建議：要虛心聽取不同專家和顧問的意見，但采取行動時要慎重。

29、附件四 GMP檢查有關(guān)情況匯總第一方面：現(xiàn)場檢查第一站：*車間1.工作鞋更換；人流通道內(nèi)的污染取和非污染區(qū)的劃線治理。2.萬級和百級服理衣的交叉污染操縱；百級工作服單獨標(biāo)志。3.乳膠手套、鞋套應(yīng)按照工作服統(tǒng)一進(jìn)行。（密閉單獨包裝）4.同樣型號的編號治理且顯著識不。（如：滅菌柜和消毒液桶）5.流淌設(shè)備（指運送車）應(yīng)執(zhí)行單獨“標(biāo)示”治理和密封改進(jìn)。6.回風(fēng)濾網(wǎng)的治理和清潔落實到位。7.管路和墻體密封；回風(fēng)欄與墻體密封。8.不得用容量瓶存?zhèn)湓噭┤芤海胰芤罕４鏃l件應(yīng)符合。9.百級無菌藥液回收工藝的補充驗證，降低質(zhì)量風(fēng)險。10.無菌過濾器安裝（非無菌間的層流愛護(hù)），減少質(zhì)量隱患。11.氣泡點試驗的記錄

30、規(guī)范化。（列出：廠家的具體產(chǎn)品信息）12.無菌管路貫穿無菌區(qū)和非菌區(qū)的密封和交叉污染問題；該管路的清洗和消毒處理。13.百級區(qū)域生產(chǎn)用具和檢驗用具過多。14.軋蓋間的除塵措施和減少污染。15.百級消毒液存放不當(dāng)，應(yīng)按照無菌用具執(zhí)行治理。16.百級空調(diào)箱的送回風(fēng)的溫濕度表與實際溫濕度有差異。17.各儀器的溫度巡檢儀沒有檢準(zhǔn)；電子溫濕度表沒有校正。18.凍干機的清潔規(guī)定和培訓(xùn)。19.壓縮空氣的濾器的氣泡點檢查缺少。第二站：三車間1.百級內(nèi)鞋的程序沒有明確或有交叉污染；手套治理一樣問題。2.百級的裝量和澄明度檢查的記錄存在二次記錄。3.凍干機的無菌化沒有嚴(yán)格執(zhí)行蒸汽滅菌治理。4.精濾間（無菌）的陽角

31、密封加強。5.回收和清洗貫穿管LU一樣問題。6.配料間的除塵措施和負(fù)壓愛護(hù)。7.活性炭烘箱的設(shè)置和污染。8.緩沖液的標(biāo)示名稱缺少、存放用具不當(dāng)；有霉斑污染。9.洗瓶崗位的壓力低于標(biāo)準(zhǔn)沒有處理措施（培訓(xùn)和責(zé)任心）10.消毒液應(yīng)參照藥液嚴(yán)格執(zhí)行物料治理。11.輔助房間嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)志治理12.化驗室固定區(qū)域。13.缺少待滅菌區(qū)標(biāo)示。14.電子天平配制標(biāo)準(zhǔn)砝碼。15.配料間與精濾間缺少壓差表。第三站：制水間純化水的酸堿度檢查標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)。呼吸器的濾芯治理和氣泡點測定。各回水的水質(zhì)的檢查工作加強。第四站：原料倉庫1.倉庫休息日的溫濕度記錄監(jiān)控和處理缺少。2.樓上倉庫缺少溫濕度記錄措施。3.倉庫的風(fēng)機的線路裸裝

32、問題。4.鋁塑蓋貨位卡與領(lǐng)料單登記數(shù)量不符；領(lǐng)料登記與領(lǐng)料單不一一對應(yīng)。5.丁基膠塞領(lǐng)料登記與領(lǐng)料單不一一對應(yīng)。6.零頭治理（和分裝）缺少在質(zhì)量治理人員監(jiān)督。7.焦亞硫酸鈉沒有執(zhí)行先進(jìn)先出原則。8.活性炭最小包裝過大，易污染變質(zhì)。9.取樣車用于分裝缺少使用記錄。10.取樣間最外間回風(fēng)口安裝濾網(wǎng)。11.危險品的酒精缺少標(biāo)簽。12.包扎用具使用不恰當(dāng)。第四站：成品倉庫1.部分退庫處理不當(dāng)。2.成品退庫零頭治理不符合實際工作狀況。3.在產(chǎn)品的拼箱合格證治理不當(dāng)（一個批號一個箱內(nèi)一張）。4.新產(chǎn)品的講明。第五站：質(zhì)檢部1.內(nèi)毒素靈敏度檢查應(yīng)更嚴(yán)格化。2.培養(yǎng)基粉和部分試劑應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)保存條件執(zhí)行。3.電

33、子天平內(nèi)不得放硅膠，減少靜電干擾。4.氣相的氫氣罐的防暴措施：將室外機移走。5.紫外分光的維護(hù)和清潔加強。6.所有強檢后的公司自檢對比處理。7.微生物檢測室壓差不符合。8.無菌檢查用超凈臺沒有密封其無菌愛護(hù)有隱患。9.房間沒有狀態(tài)標(biāo)示。10.使用檢測儀器的維護(hù)和穩(wěn)定等內(nèi)容應(yīng)如實記錄。11.缺少一個備用工作站，防止數(shù)據(jù)丟失。12.缺少使用物料的信息登記備于追蹤治理。第二方面：軟件檢查1.年度GMP驗證打算制定不符合規(guī)定，沒有形成綱領(lǐng)文件，2.各驗證工作缺少聯(lián)系和邏輯關(guān)系；沒有轉(zhuǎn)化為SOP和工藝規(guī)程。3.補充無菌管路的清洗、滅菌驗證部分內(nèi)容。4.補充凍干機的前箱的最冷點的測定。5.補充扎蓋的挑戰(zhàn)性

34、驗證。6.過濾系統(tǒng)的驗證按照規(guī)范補充相關(guān)內(nèi)容。7.制定和進(jìn)行公用設(shè)施驗證內(nèi)容。8.缺少脫炭工藝驗證內(nèi)容。9.驗證記錄和數(shù)據(jù)匯總不規(guī)范或過于檢查；缺少必要的檢查記錄。10.批生產(chǎn)記錄補充：剩余補退庫批準(zhǔn)單；超出補打算外領(lǐng)用單；補充凍干指令；補充無菌藥液放行指令單；補充物料平衡率（與收得率區(qū)分）。11.工藝規(guī)程的人員定崗應(yīng)落實到具體人員名單并補充物料平衡內(nèi)容。12.凍干機清洗等文件制定不嚴(yán)密，應(yīng)重新修訂；按照實際情況制定。13.凍干終點的壓塞工序缺少SOP文件。14.公司設(shè)備治理薄弱。15.培訓(xùn)工作沒有落到實處。16.加強凍干和灌裝等核心崗位的培訓(xùn)。17.非藥用輔料的安全性評價進(jìn)行。*加強無菌意識

35、；加強驗證嚴(yán)謹(jǐn)觀念；加強人員培訓(xùn)；加強基礎(chǔ)治理；加強物料規(guī)范治理。附件五 GMP認(rèn)證中常見問題 一 、從檢查的角度看文件 1文件編寫 1)滿足規(guī)范差不多要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。 2)符合生產(chǎn)實際。 2文件實際如何作的 1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA監(jiān)控是形式依舊實質(zhì)。QA是文件執(zhí)行中的警察。 4)自檢情況。 3記錄 1)內(nèi)容項目設(shè)定要合理 2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 4檔案保存情況 1)檔案要有目錄。 2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯誤 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清晰，不科學(xué)

36、，不合情理 2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對 3)文件修訂要提出先決意見。 4)撤消要有先決意見。 5)注意編制中對一切的理解。 各級機構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切 設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實。 8)用詞不規(guī)范。 9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。 建議：就用六個詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗證方案，治理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。 11)表格的有用性。 12)生效時刻和批準(zhǔn)日期的關(guān)系，矛盾。 13)審核人簽名。 三編制方法、要緊內(nèi)容的問題 1 人員和

37、結(jié)構(gòu)： 組織機構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標(biāo)準(zhǔn)-各級機構(gòu)和人員職責(zé)，治理標(biāo)準(zhǔn)一個，培訓(xùn)治理規(guī)程，至少應(yīng)包括 1)培訓(xùn)打算的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時刻，老師的聘任，考核方式。 2)培訓(xùn)教材 3)培訓(xùn)和考核 4)造冊登記 5)培訓(xùn)的評價和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理 7)上崗證的發(fā)放 8)如何建立培訓(xùn)檔案。 2廠房設(shè)施 設(shè)計，施工，驗收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖，倉儲/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設(shè)備圖紙存檔。注意壓差計。 3設(shè)備 包括4類-公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： 1)缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。 2)忽略動力部

38、門的文件納入文件體系。 3)狀態(tài)標(biāo)志-設(shè)備狀態(tài)-完好，檢修，待修。 運行狀態(tài)-運行及停用。，品名，規(guī)格，批號。 計量狀態(tài) 清潔狀態(tài)-清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標(biāo)志不全。 5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報告。 7)定期維修保養(yǎng)沒有專人治理。 4物料 1)供應(yīng)商審計，質(zhì)量評價，專門審批。 購入，儲存(專門儲存條件，專門藥品儲存。)保管，養(yǎng)護(hù)，發(fā)放等。 2)成品合格/不合格，待驗的治理。最好用拉線和換牌。 3)標(biāo)簽講明書的治理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭治理。 問題： 1)供貨商審計資料不全，深度不

39、夠。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應(yīng)商無專門批準(zhǔn)。 3)應(yīng)專門儲存物料的儲存條件。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。(非質(zhì)量退貨)。 5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 5衛(wèi)生問題 1)缺項，應(yīng)有各項衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 2)工服洗滌的記錄不完全。 3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不行操作。 4)潔具處理不科學(xué)，分不設(shè)規(guī)程。 5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 6驗證問題 1)第57，58條規(guī)定不全。 2)方案要科學(xué)。 3)驗證報告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計資料不全。 評價和建議沒有支持的依據(jù)。 4)對審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。 5)驗證文件內(nèi)容不全。 6)沒有再驗證

40、的規(guī)定或沒有時刻規(guī)定。 7文件(前面已講) 8生產(chǎn)治理-扣分較多的地點 1)SOP不執(zhí)行回答不一。 2)裸手接觸藥品，百級裸手作業(yè)。 3)篩網(wǎng)裸地放置。 4)狀態(tài)標(biāo)志不全。 5)進(jìn)入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。 6)壓差計不靈敏/不達(dá)標(biāo)。 7)管道漏水，廠房接縫裂。 8)現(xiàn)場無使用文件。 9)清潔方法/清潔不完全。 10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。 11)稱量間衡器不合格。不捕塵。 12)生產(chǎn)周期不安規(guī)定。 13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 14)清場合格證不使用。 9質(zhì)量治理問題 1)檢驗標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。 2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 3)儀器用完要及時清洗。 4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄

41、 。 5)毒品復(fù)稱要帶手套。 6)關(guān)于滴定液存放，標(biāo)定，發(fā)放要有記錄。 7)關(guān)于菌種傳代記錄。 8)檢定菌的保存。 9)冰箱的治理，應(yīng)有溫度計和記錄。 10)留樣及留樣條件。 11)天平和儀器的防震。 12)陽性對比的傳代。 13)取樣的件數(shù)。 14)工藝用水和潔凈級不，定期，檔案。 10銷售 1)非質(zhì)量退貨的處理。 2)治理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 11不良反應(yīng) 1)要有專機構(gòu)專人負(fù)責(zé)。 2)向政府報告要及時。規(guī)定時刻。 12自檢 1)了解自檢目的，有效實施。 2)不可流于形式，應(yīng)有總結(jié)，整改且應(yīng)有回檢。 附件六 GMP易出現(xiàn)的問題1、從事藥品質(zhì)量檢驗人員培訓(xùn)

42、效果不佳。（0604）2、潔凈區(qū)塵埃粒子原始數(shù)據(jù)記錄未歸檔。（1502）3、總混室、整粒室除塵設(shè)備、未安裝壓差計；顆粒分裝室無除塵設(shè)施，并利用回風(fēng)，易造成交叉污染。（2401）4、生產(chǎn)設(shè)備日常保養(yǎng)無記錄。（3701）5、文件制定不規(guī)范，可操作性差。如：物料復(fù)驗期制定不合理；菌種傳代規(guī)程可操縱性差。（6501）6、批包裝記錄內(nèi)容不完整，無標(biāo)簽、小盒樣本。（7201）一 、從檢查的角度看文件 1文件編寫 (1)滿足規(guī)范差不多要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。 (2)符合生產(chǎn)實際。 2文件實際如何作的 (1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。 (2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。

43、 (3)QA監(jiān)控是形式依舊實質(zhì)。QA是文件執(zhí)行中的警察。 (4)自檢情況。 3記錄 (1)內(nèi)容項目設(shè)定要合理 (2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 4檔案保存情況 (1)檔案要有目錄。 (2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯誤 (1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清晰，不科學(xué)，不合情理 (2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對 (3)文件修訂要提出先決意見。 (4)撤消要有先決意見。 (5)注意編制中對一切的理解。 各級機構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切 設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 (6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。 (7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言

44、不落實。 (8)用詞不規(guī)范。 (9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 (10)文件題目的準(zhǔn)確性。 建議：就用六個詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗證方案，治理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。 (11)表格的有用性。 (12)生效時刻和批準(zhǔn)日期的關(guān)系，矛盾。 (13)審核人簽名。 三編制方法、要緊內(nèi)容的問題 1 人員和結(jié)構(gòu)： 組織機構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標(biāo)準(zhǔn)-各級機構(gòu)和人員職責(zé)，治理標(biāo)準(zhǔn)一個，培訓(xùn)治理規(guī)程，至少應(yīng)包括 (1)培訓(xùn)打算的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時刻，老師的聘任，考核方式。 (2)培訓(xùn)教材 (3)培訓(xùn)和考核 (4)造冊登記 (5)培訓(xùn)的評價和總結(jié) (6)考核不合格人員的處理

45、 (7)上崗證的發(fā)放 (8)如何建立培訓(xùn)檔案。 2廠房設(shè)施 設(shè)計，施工，驗收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖，倉儲/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設(shè)備圖紙存檔。注意壓差計。 3設(shè)備 包括4類-公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： (1)缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。 (2)忽略動力部門的文件納入文件體系。 (3)狀態(tài)標(biāo)志-設(shè)備狀態(tài)-完好，檢修，待修。 運行狀態(tài)-運行及停用。，品名，規(guī)格，批號。 計量狀態(tài) 清潔狀態(tài)-清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 (4)管線標(biāo)志不全。 (5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 (6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報告。 (7)定期維修保養(yǎng)沒有專

46、人治理。 4物料 (1)供應(yīng)商審計，質(zhì)量評價，專門審批。購入，儲存(專門儲存條件，特 殊藥品儲存。)保管，養(yǎng)護(hù)，發(fā)放等。 (2)成品合格/不合格，待驗的治理。最好用拉線和換牌。 (3)標(biāo)簽講明書的治理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 (4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭治理。 問題： (1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 (2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應(yīng)商無專門批準(zhǔn)。 (3)應(yīng)專門儲存物料的儲存條件。 (4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。(非質(zhì)量退貨)。 (5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 5衛(wèi)生問題 (1)缺項，應(yīng)有各項衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。

47、 (2)工服洗滌的記錄不完全。 (3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不行操作。 (4)潔具處理不科學(xué)，分不設(shè)規(guī)程。 (5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 (6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 6驗證問題 (1)第57，58條規(guī)定不全。 (2)方案要科學(xué)。 (3)驗證報告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計資料不全。 評價和建議沒有支持的依據(jù)。 (4)對審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。 (5)驗證文件內(nèi)容不全。 (6)沒有再驗證的規(guī)定或沒有時刻規(guī)定。 8生產(chǎn)治理-扣分較多的地點 (1)SOP不執(zhí)行回答不一。 (2)裸手接觸藥品，百級裸手作業(yè)。 (3)篩網(wǎng)裸地放置。 (4)狀態(tài)標(biāo)志不全。 (5)進(jìn)入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。 (6

48、)壓差計不靈敏/不達(dá)標(biāo)。 (7)管道漏水，廠房接縫裂。 (8)現(xiàn)場無使用文件。 (9)清潔方法/清潔不完全。 (10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。 (11)稱量間衡器不合格。不捕塵。 (12)生產(chǎn)周期不按規(guī)定。 (13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 (14)清場合格證不使用。 9質(zhì)量治理問題 (1)檢驗標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。 (2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 (3)儀器用完要及時清洗。 (4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄 。 (5)毒品復(fù)稱要帶手套。 (6)關(guān)于滴定液存放，標(biāo)定，發(fā)放要有記錄。 (7)關(guān)于菌種傳代記錄。 (8)檢定菌的保存。 (9)冰箱的治理，應(yīng)有溫度計和記錄。 (10)留樣及留樣條件。 (11)

49、天平和儀器的防震。 (12)陽性對比的傳代。 (13)取樣的件數(shù)。 (14)工藝用水和潔凈級不，定期，檔案。 10銷售 (1)非質(zhì)量退貨的處理。 (2)治理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。 (3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 11不良反應(yīng) (1)要有專機構(gòu)專人負(fù)責(zé)。 (2)向政府報告要及時。規(guī)定時刻。 12自檢 (1)了解自檢目的，有效實施。 (2)不可流于形式，應(yīng)有總結(jié)，整改且應(yīng)有回檢。 附件七 浙江省GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查情況分析自從2003年月份省級GMP認(rèn)證開展至2005年5月30日,省藥品認(rèn)證中心共組織了122個檢查組對218家企業(yè)共計422條制劑生產(chǎn)線、334個原料藥品種進(jìn)行了GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查

50、。其中杭州43家,溫州7家,寧波26家,臺州40家,衢州9家,麗水8家,金華31家,紹興32家,嘉興8家,湖州11家,舟山3家。認(rèn)證企業(yè)涉及已有劑型通過認(rèn)證的企業(yè)、首次申請認(rèn)證的企業(yè)和期滿后復(fù)認(rèn)證企業(yè)；大部分企業(yè)是多劑型、多品種認(rèn)證，小部分企業(yè)是單劑型或單品種認(rèn)證；還有一部分企業(yè)是在原已認(rèn)證的生產(chǎn)車間內(nèi)增加新劑型或新品種?，F(xiàn)將認(rèn)證中發(fā)覺的要緊問題分析如下:一、現(xiàn)場檢查缺陷項目統(tǒng)計情況統(tǒng)計218次現(xiàn)場檢查的企業(yè)情況，其中一次性通過企業(yè)210家，一次通過率96%；限期整改企業(yè)7家；現(xiàn)場重新核實企業(yè)1家。合計發(fā)覺缺陷項目2716項， 平均每家12.5條缺陷項目。統(tǒng)計缺陷項目出現(xiàn)頻率25次以上的項目如

51、下：表一、缺陷項目出現(xiàn)的頻次統(tǒng)計表（共218個企業(yè)）檢查條款 條款內(nèi)容 出現(xiàn)頻次 占檢查企業(yè)的比率（%）6001 驗證文件內(nèi)容是否完整 177 81.26501 文件制定是否符合規(guī)定 173 79.47503 質(zhì)管部對實驗室的治理職責(zé) 158 72.50701 生產(chǎn)人員的規(guī)范培訓(xùn)和考核 146 676801 批生產(chǎn)記錄的填寫及復(fù)核 91 41.77601 供應(yīng)商的審查及評估 82 37.62601 倉儲條件及取樣是否符合要求 66 30.38401 自檢記錄是否符合規(guī)定 60 27.53801 物料的治理制度 60 27.53701 生產(chǎn)和檢驗設(shè)備記錄與治理 56 25.73501 生產(chǎn)和檢驗

52、設(shè)備校驗的相關(guān)問題 55 25.21602 壓差裝置的安裝及讀數(shù)是否符合規(guī)定 54 24.87502 質(zhì)管部的取樣和留樣職責(zé) 53 24.37510 穩(wěn)定性考察 45 20.61504 空氣凈化系統(tǒng)的維護(hù)保養(yǎng)及記錄 42 19.37009 操作間及容器是否有狀態(tài)標(biāo)志 38 17.46701 物料平衡是否符合要求 37 175203 潔凈工作服的清洗 37 174902 設(shè)備清洗 37 174903 容器清洗 36 16.51001 廠房是否有防蟲及其他動物措施 36 16.53601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志 33 15.13401 純化水是否有防污染措施 33 15.18301 企業(yè)是否

53、按書面規(guī)程定期自檢 30 13.87301 生產(chǎn)完成后是否清場并完整記錄 30 13.80801 生產(chǎn)環(huán)境是否整潔無污染及布局合理 30 13.87403 是否適應(yīng)要求的檢驗場所、儀器和設(shè)備 26 11.91103 潔凈區(qū)內(nèi)清潔工具使用及存放是否合理 26 11.90604 藥品檢驗人員是否經(jīng)相應(yīng)培訓(xùn) 26 11.92701 稱量室或備料室是否符合要求 25 11.51801 潔凈室內(nèi)水池及地漏的設(shè)置是否合理 25 11.5二、列為整改企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場復(fù)查的嚴(yán)峻缺陷出現(xiàn)情況1、激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統(tǒng)未進(jìn)行有效驗證。2、工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進(jìn)行完整的驗證，工藝重大變更后未做

54、重新驗證。3、個不產(chǎn)品未做成品全檢就出廠。4、藥品講明書未經(jīng)批準(zhǔn)就任意更改。5、精神藥品未按規(guī)定驗收、儲存、保管。6、個不企業(yè)人員素養(yǎng)差，GMP意識差，質(zhì)量治理系統(tǒng)未完全建立，治理較混亂。三、高頻一般缺陷項目情況分析以下是高頻出現(xiàn)的缺陷項目，一定程度上反映了企業(yè)普遍存在的一些要緊問題：（一） 驗證文件的完整性6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。81.2%的企業(yè)有這項缺陷。這講明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。驗證是一項系統(tǒng)工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)驗證存在的要緊問題如下：1、無專職驗證機構(gòu)，組織治理不到位，日常的驗證治理工作無專人負(fù)

55、責(zé)；2、無驗證主打算，驗證治理缺少系統(tǒng)性和打算性；3、驗證文件不完整：驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進(jìn)行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行匯總評介；無偏差漏項記錄與調(diào)查；無再驗證的規(guī)定；無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。4、驗證內(nèi)容不夠完整：如空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)PID圖；高效過濾器沒有檢漏,初中效過濾器的初阻尼未確認(rèn);工藝用水系統(tǒng)驗證無材質(zhì)報告，無系統(tǒng)PID圖和取樣點圖；無貯槽、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認(rèn)不完整；生產(chǎn)工藝改變時未及時進(jìn)行評價和再驗證，中藥

56、制劑對前處理及提取工序未做驗證，原料藥未對所有認(rèn)證品種做驗證；設(shè)備清洗驗證未對所有品種進(jìn)行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標(biāo)準(zhǔn)確定不合理，檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經(jīng)驗證，回收率試驗未做。（二）文件的可操作性6501項出現(xiàn)頻次達(dá)173次，79.4%的企業(yè)有這項缺陷。文件的質(zhì)量反映一個企業(yè)的治理水平，目前國內(nèi)企業(yè)的GMP水平尚在一個初級時期，因此文件方面的缺陷較多。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的要緊問題如下：文件可操作性較差，流程描述與實際不符，缺乏異常情況下處理流程。文件制定前沒有事先充分征求治理人員和使用者意見。文件發(fā)放操縱體系不嚴(yán)密，隨意變更，未定期

57、進(jìn)行文件修訂，文檔治理混亂，缺乏有效的培訓(xùn)，文件治理未納入自檢要緊內(nèi)容。（三）質(zhì)量部對實驗室的治理7503項出現(xiàn)頻次達(dá)158次，72.5%的企業(yè)有這項缺陷。QC實驗室治理是認(rèn)證企業(yè)的一個要緊薄弱環(huán)節(jié)，從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的要緊問題如下：1、產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題未在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標(biāo)上與國家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê?、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點、水分等）。國家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn)，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，因此為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于國家標(biāo)準(zhǔn)。國家標(biāo)準(zhǔn)未能操縱的項目（如在生產(chǎn)工

58、藝中所用的一、二類有機溶劑），在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未給予增定。已頒布的國家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機溶劑不同，故在國家標(biāo)準(zhǔn)中往往無法統(tǒng)一殘留有機溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中給予操縱。2、檢驗的原始記錄問題檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。如缺儀器名稱和編號、儀器的要緊參數(shù)，對比品的批號、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實驗時刻、溫濕度等。缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。如缺應(yīng)有的恒重數(shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校

59、正章；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實驗操作和實驗的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述等。計算公式和實驗數(shù)據(jù)的處理有誤。如未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。3、實驗室設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對比品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的治理問題個不企業(yè)所用的儀器設(shè)備與要緊產(chǎn)品檢驗測試工作不匹配。如：藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測定方法中要操縱柱溫的無柱溫箱；在400nm波長前測定汲取值或200nm400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外可見光分光光度計；HPLC檢驗中用到示差、熒光檢測法時缺相應(yīng)的檢測器；采

60、納氧瓶燃燒法時缺正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘渣時缺鉑金坩堝。必須進(jìn)行自校的儀器未進(jìn)行自校測試。如紫外分光光度法的汲取度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗、p計標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對。未能理解設(shè)備、儀器的計量校驗的用途和目的。進(jìn)行儀器分析測定時，未進(jìn)行校正值的校正，如熔點測定時未將測定結(jié)果進(jìn)行對所用的溫度計校正值的校正。試液標(biāo)簽不規(guī)范。如按藥典配制的試液，名稱未采納藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液劑不按藥典配制時未能在名稱上標(biāo)明濃度；試液標(biāo)簽上的名稱與瓶內(nèi)的溶液不符。裝試液的容器不符合規(guī)定。如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內(nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液應(yīng)置