癲癇控制不良原因及其對策

1、癲癇控制不良的原因及其對策2014年國際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)布癲癇新定義應(yīng)國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）委托，以斯坦福大學Robert S. Fisher博士為首的19位癲癇專家對癲癇進行重新定義，使其更符合臨床實際，為癲癇的診療提供依據(jù)。2014年4月在線發(fā)表于Epilepsia雜志Fisher RS, et al. Epilepsia .2014;55(4):475-482.2014年ILAE癲癇的新定義癲癇是一種腦部疾病，符合如下任何一種情況就可診斷癲癇： 1.至少兩次間隔 24小時的非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作 2.一次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，并且在未來10年內(nèi)，再次發(fā)作風險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后的再

2、發(fā)風險相當時（至少60%） 3.診斷某種癲癇綜合征符合如下任何一種情況，可認為癲癇已不再發(fā)（”resolved epilepsy“） 1.已經(jīng)超過了某種年齡依賴癲癇綜合征的患病年齡 2.已經(jīng)10年無發(fā)作，并且近5年已停用抗癲癇藥物 Epilepsia 2014,55(4):475-482.新定義強調(diào)： 癲癇是一種腦部疾病理論（概念性）定義： 癲癇是一種以具有持久的致癇傾向為特征的腦部疾病對癲癇本質(zhì)特征的概括，具有理論性、概念性，但缺乏臨床可操作性，實用性不強新定義將癲癇上升至疾病高度傳統(tǒng)上癲癇被認為是一種疾患（腦功能障礙），而不是一種疾病，為的是強調(diào)它是由多種不同疾病和致病條件共同作用的結(jié)果。

3、功能障礙意味著異常并非持續(xù)存在，而疾病多指的是功能異常持續(xù)狀態(tài)（但不總是）。功能障礙一詞很難被大眾理解，很少能反應(yīng)癲癇的嚴重性。國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)和國際癲癇局(IBE) 最近一致認為癲癇是一種疾病。功能障礙疾病Fisher RS, et al. 2014;55(4):475-482.新定義強調(diào)：臨床（實用性/操作性）定義：符合如下任何一種 1、 臨床出現(xiàn)2次（間隔至少24小時）非誘發(fā)性(（或反射性）癲癇發(fā)作時，就可診斷為癲癇 2.一次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，并且在未來10年內(nèi)，再次發(fā)作風險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風險相當時（至少60%）體現(xiàn)癲癇本質(zhì)特征的具體量化指標，是對何種情況下

4、診斷癲癇的具體指導和標準，具有較強的臨床實用性，可操作性癲癇的實用性定義1.至少兩次間隔24小時的非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作。 目前認為：反射性發(fā)作等同于非誘發(fā)性發(fā)作 反射性發(fā)作：患者常反復恒定地對某種刺激發(fā)生反應(yīng)（發(fā)作），提示個體本身具備”持久的致癇傾向“的內(nèi)在素質(zhì)，符合癲癇理論性定義，應(yīng)診斷為癲癇（盡管發(fā)作看似是“誘發(fā)的”）癲癇新定義的解讀誘發(fā)性癲癇發(fā)作（provoked seizure） 急性癥狀性發(fā)作（acute symptomatic seizure） 急性CNS/系統(tǒng)性疾病導致的癲癇發(fā)作 例如腦中風、腦炎、腦外傷、（血糖/電解質(zhì)等）代謝紊亂、藥物中毒、藥物/酒精戒斷、熱驚厥等。 反射

5、性癲癇發(fā)作（reflex epileptic seizure） 例如：光敏性發(fā)作、進食性發(fā)作等。非誘發(fā)性癲癇發(fā)作（unprovoked seizure） 無明確急性誘發(fā)因素導致的癲癇發(fā)作例如：腦炎后1年出現(xiàn)的癲癇發(fā)作；腦中風3個月后的癲癇發(fā)作等 急性、非穩(wěn)定、非持續(xù)性病因慢性、穩(wěn)定、持續(xù)性病因癲癇的實用性定義2.一次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，并且在未來10年內(nèi)，再次發(fā)作風險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風險相當時（至少60%） a: Hesdouffer DC, et al. Epilepsia 2009;50:1102-1108 遠期腦損傷（中風、感染或外傷等）史的患者，首次發(fā)作后的再發(fā)風險較高

6、（70%，與兩次發(fā)作后的再發(fā)風險相當）a 操作難點：面對各種不同病因的首次發(fā)作患者，個體化判斷的再發(fā)風險較困難，專業(yè)性強 臨床不能判定再發(fā)風險時，建議仍采用原來的定力（”兩次發(fā)作“作為診斷的默認定義）再發(fā)風險首次及兩次發(fā)作后的再發(fā)風險 a: Berg AT, Shinnar S. Neurology 1991;41:965-972 b:Hauser WA, Rich SS, Lee JR, et al. N Engl J Med 1998;338:429-434 首次發(fā)作后的再發(fā)風險：40-52%a 兩次發(fā)作后的再發(fā)風險：60-90%（4年時達73%）b新定義對不符合兩次非誘發(fā)性發(fā)作情況說明首

7、次癲癇發(fā)作后，出現(xiàn)下列哪種情況時，提示將來容易反復出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性？A、復雜熱驚厥病史B、腦電圖癇樣放電C、癲癇家族史 D、影像學顯示大腦皮層病灶新定義涵蓋了癲癇綜合征特殊類型的癲癇綜合征： 伴中央-顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇 慢波睡眠中持續(xù)棘慢波的癲癇 LandauKleffner綜合征等新定義-新術(shù)語：不再診斷癲癇長期無發(fā)作可能來自不同情況和治療，非誘發(fā)性發(fā)作的易感性可能仍然存在。意味著目前已經(jīng)無發(fā)作了(緩解)，但不能保證未來不再發(fā)。用“治愈”表示不妥。癲癇治療的現(xiàn)狀 控制60% 不能控制40% 控制10% 不能控制30% 控制5% 不能控制25% 實驗性藥物治療少數(shù)可控制 外科治療15%

8、 第二個單藥治療 多藥治療 單一藥物治療 1418401860188019001920194019601980200005101520上市時間藥物數(shù)量抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇溴劑苯巴比妥苯妥英鈉撲癇酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類卡馬西平“Old”氨己烯酸唑尼沙胺拉莫三嗪非氨酯加巴噴丁托吡酯奧卡西平替加賓左乙拉西坦 更多普瑞巴林“New”機會與挑戰(zhàn)并存？AEDs: spectrum of activityEfficacy according to seizure typeABSMyocl.GTCSCPSSPSPBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM第一步：依發(fā)

9、作類型選擇AEDs癥狀性部分性發(fā)作的單藥治療： CBZ、VPA、LTG、TPM、LEV、OXC、PB特發(fā)性全面性發(fā)作(各類型)的單藥治療： VPA、LTG、TPM、LEV發(fā)作分類不確定： VPA、LTG、TPM、LEV癥狀性部分性癲癇的添加治療：所有新型AEDs第二步：規(guī)避AEDs的用藥風險所有的AEDs都可能產(chǎn)生副作用，其發(fā)生的頻率與程度，不同個體有很大差異，取決于個體的病理、生理狀況。最常見的副作用包括CNS、全身多系統(tǒng)的影響和特異體質(zhì)反應(yīng)。可以分為四類： 劑量相關(guān)的不良反應(yīng)：A型 特異體質(zhì)的不良反應(yīng)：B型 長期的不良反應(yīng)：累積毒性 致胎兒畸形的不良反應(yīng)：胎毒性傳統(tǒng)AEDs常見的不良反應(yīng)

10、藥物劑量相關(guān)長期治療特異體質(zhì)對妊娠影響卡馬西平頭暈、視物模糊、惡心、困倦、中性粒細胞減少、低鈉血癥低鈉血癥、長Q-T.S、卒死、類SLE再障性貧血、皮疹、S.J.S 、肝損FDA安全分級D級,能透胎盤屏障，導致神經(jīng)管畸形氯硝西泮鎮(zhèn)靜（成人比兒童更常見）、共濟失調(diào)易激惹、攻擊、多動（兒童)藥物依賴、戒斷癥狀少見，偶見白細胞減少 FDA安全分級D級,能透胎盤屏障，致畸性及胎兒鎮(zhèn)靜、肌張力下降苯巴比妥嗜睡、抑郁、注意渙散、多動、易激惹、攻擊行為、記憶力下降 皮膚粗糙、性欲下降、藥物依賴、戒斷癥狀，焦慮、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解癥、肝損害FDA安全分級D級,能透胎盤屏障，新生兒出血傳統(tǒng)AEDs常見的

11、不良反應(yīng)藥物劑量相關(guān)長期治療特異體質(zhì)妊娠影響苯妥英鈉眼球震顫、共濟失調(diào)、厭食、惡吐、肝損、攻擊行為、巨幼紅性貧血痤瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質(zhì)疏松、佝僂病、小腦腦干萎縮、性欲缺乏、維生素K和葉酸缺乏皮疹、周圍神經(jīng)病、S.J.S.肝毒性、類SLE綜合征FDA安全分級D級, 能透胎盤屏障，致胎兒頭面部、心臟畸形、精神發(fā)育缺陷及新生兒出血丙戊酸鈉震顫、厭食、惡嘔、困倦、肝損害肥胖、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征、骨發(fā)育障礙肝毒性、血小板減少、急性胰腺炎、丙戊酸鈉腦病FDA妊娠安全分級D級, 能透過胎盤屏障，導致神經(jīng)管畸形及新生兒出血新型AEDs常見的不良反應(yīng)藥物劑量相關(guān)長期治療特異體質(zhì)妊

12、娠影響加巴噴丁嗜睡、頭暈、疲勞、復視、感覺異常、健忘較少罕見FDA安全分級C級拉莫三嗪復視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟失調(diào)、嗜睡攻擊行為、易激惹皮疹、S.J.S.、表皮溶解癥、肝衰竭 、再障性貧血FDA安全分級C級奧卡西平疲勞、困倦、復視、頭暈、共濟失調(diào)、惡心低鈉血癥皮疹FDA安全分級C級左乙拉西坦頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合征沖動行為無FDA安全分級C級托吡酯厭食、注意力、語言、記憶障礙、感覺異常、無汗腎結(jié)石、體重下降青光眼抑郁FDA安全分級C級加重某些全面性發(fā)作的AEDs發(fā)作類型 一線可考慮加重發(fā)作強直陣攣 VPAPB、PHT失神VPA、 LTG CBZ、OXCPB、GBP

13、肌陣攣VPA、TPMCBZ、OXC PHT、GBP強直VPAPB、PHTCBZ、OXC失張力VPA、LTGPBCBZ、OXC部分性發(fā)作，無/有繼發(fā)全面性發(fā)作CBZ、VPA、OXC、LTGPHT、PB加重某些綜合征發(fā)作的AEDs癲癇綜合征 一線藥物可以考慮的藥物加重發(fā)作藥物兒童/青少年失神VPA、LTGCBZ、OXC、PHT青少年肌陣攣VPA、LTGCBZ、OXC、PHT僅有GTCsVPA、CBZCZP、PB 部分性癲癇VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCPB嬰兒痙攣類固醇CBZ、OXCL-G綜合征VPA、TPMCBZ、OXC針對“個體”的生理狀況選用AEDs年齡段：兒童、青少年、老年性別：育

14、齡婦女、避孕、生育與哺乳心理需求：肥胖、消瘦、腦力競技特異體質(zhì)：藥物、化學品、生物蛋白過敏史經(jīng)濟狀況：精打細算，細水長流。結(jié)合患者個體的生理狀況挑選出最適合患者的AEDs：追求“療效最大化、風險最小化”2013 ILAE 抗癲癇藥初始單藥治療癲癇發(fā)作或綜合征的療效及有效性的證據(jù)更新2013 vs 2006 ILAE指南：不同發(fā)作類型和綜合征各等級研究和AEDs證據(jù)等級（1）282006年ILAE指南2013年ILAE指南更新癲癇發(fā)作類型或綜合征I級II級III級證據(jù)等級（按字母順序）I級II級III級證據(jù)等級（按字母順序）成人部分性發(fā)作2130A: CBZ, PHTB: VPAC: GBP,

15、LTG, OXC, PB, TPM, VGB2+2130+4A:CBZ,LEV,PHT,ZNSB:VPAC:GBP,LTG,OXC,PB, TPM,VGBD:CZP,PRM兒童部分性發(fā)作1017A: OXCB: NoneC: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA1017+2A:OXCB:NoneC:CBZ,PB,PHT, TPM,VPA,VGBD:CLB,CZP,LTG,ZNS老年部分性發(fā)作112A: GBP, LTGB: NoneC: CBZ112+1A:GBP,LTGB:NoneC:CBZD:TPM,VPA2013 vs 2006 ILAE指南：不同發(fā)作類型和綜合征各等級研究和AE

16、Ds證據(jù)等級（2）292006年ILAE指南2013年ILAE指南更新發(fā)作類型或癲癇綜合征I級II級III級證據(jù)等級（按字母順序）I級II級III級證據(jù)等級（按字母順序）成人全面性強直-陣攣發(fā)作0023A: NoneB: None C: CBZ, LTG,OXC, PB, PHT, TPM, VPA0019+4A:NoneB:NoneC:CBZ,LTG,OXC, PB,PHT,TPM,VPAD:GBP,LEV,VGB兒童全面性強直-陣攣發(fā)作0014A: NoneB: NoneC: CBZ,PB,PHT, TPM, VPA0014A:NoneB:NoneC:CBZ,PB,PHT, TPM,VPA

17、D:OXC兒童失神發(fā)作006A: NoneB: NoneC: ESM, LTG, VPA106+1A:ESM,VPAB:NoneC:LTGD:None2013 vs 2006 ILAE指南：不同發(fā)作類型和綜合征各等級研究和AEDs證據(jù)等級（3）302006年ILAE指南2013年ILAE指南更新發(fā)作類型或癲癇綜合征I級II級III級證據(jù)等級（以字母順序）I級II級III級證據(jù)等級（以字母順序）伴有中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇（BECTS）002A: NoneB: NoneC: CBZ, VPA002+1A:NoneB:NoneC:CBZ,VPAD:GBP,LEV,OXC, STM青少年肌陣攣性癲

18、癇（JME）000A: NoneB: NoneC: None001A:NoneB:NoneC:NoneD:TPM,VPA耐藥性癲癇（難治性癲癇）無發(fā)作的定義：NO seizures for a minimum of 3 times the longest preintervention interseizure interval (determined from seizures occurring within the past 12 months) or 12 months.耐藥性癲癇：使用兩個能夠耐受，合理選擇藥物不能持續(xù)的達到無發(fā)作狀態(tài)。這幫助我們早期識別難治性癲癇，盡快將患者轉(zhuǎn)診至專

19、門的中心。國內(nèi)黃遠桂等認為難治性癲癇診斷標準的必要條件是：癲癇診斷無誤，分型正確；使用一線AEDs單藥或多藥聯(lián)合正規(guī)治療；劑量達到最大耐受劑量，血藥濃度在治療范圍；經(jīng)上述治療2年以上仍不能控制發(fā)作；影響日常生活者。 難治性癲癇的分級: Schmidt將難治性癲癇分為0-6級： 0級為使用非一線藥物； 1級為使用一種一線藥物，但低于推薦的劑量； 2級為一線藥物在推薦的范圍內(nèi)，但血漿濃度未達 到有效濃度； 3級為一線藥物并血藥濃度在有效治療范圍； 4級為一線藥物達到最大耐受劑量； 5級為使用一種以上藥物并達到最大耐受劑量； 6級為一種以上藥物及數(shù)種二線藥物達到最大耐受 劑量。其中0-2級為不恰當治

20、療所致，應(yīng)屬于醫(yī)源性難治性癲癇，3-6級才是真正意義上的難治性癲癇。多個藥物治療總體原則20種藥物的組合兩種藥物對發(fā)作形式都合適相互作用少藥物副作用不疊加作用機制具有協(xié)同作用藥物相互作用藥物吸收不清楚蛋白結(jié)合競爭VPA + PHT酶誘導PB, CBZ, PHT 影響大多數(shù)藥物酶抑制用LTG時添加VPA 腎臟消除不清楚比較容易使用的添加治療PHT+PB (部分性）VPA+ESM (失神）CBZ+VPA (部分繼發(fā)全面）LTG+TPM (部分或者全面）VPA+LGT(部分或全面）+LEV+LCM+CZP bedtime- 夜間發(fā)作潛在的不合理聯(lián)合用藥PHT + VPA (PHT增加VPA代謝，后者

21、與前者競爭蛋白結(jié)合PB+VPA (嗜睡，腦病）CBZ+LTG (肝酶誘導，眩暈，視物模糊）CBZ+OXC, 副作用疊加：頭暈，復視TPM+ZNS: 副作用疊加：認知障礙，體重下降，腎結(jié)實首次單藥治療失敗怎么辦 首先要仔細分析治療失敗的原因 診斷錯誤 暈厥、心律失常等 詐病、癔癥性發(fā)作 潛在的新生物用藥錯誤發(fā)作類型判斷有誤未按發(fā)作類型選藥與其它藥物間有相互作用劑量錯誤劑量過小由于藥物副作用阻礙 劑量增加病人有誤依從性差，未按醫(yī)囑服藥生活不當，如熬夜、酗酒、 藥物濫用等一、癲癇診治中的誤區(qū)長時間將非癇性發(fā)作性疾病誤診為癲癇，以致使用抗癲癇藥物得不到控制。被診斷為癲癇的病人中有1125為非癇性發(fā)作性

22、疾病，而520的非癇性發(fā)作被誤診為難治性癲癇。在假性發(fā)作中有12為真正的癲癇發(fā)作，而癲癇病人中，部分發(fā)作可為假性發(fā)作。常見的易誤診的非癇性發(fā)作疾病Syncope：1/3誤診為癲癇（失神發(fā)作、顳葉癲癇，而驚厥性暈厥常被誤診為大發(fā)作）A 34歲患者，由于“過去兩個月出現(xiàn)2次GTCS事件”。第一次發(fā)生在回家的路上，醒來已在救護車上了，不回憶發(fā)作時的情況，但有舌咬傷,診為癲癇，給VPA治療。 第二發(fā)作就診第二個醫(yī)院，給VEEG檢查.B常見的易誤診的非癇性發(fā)作疾病Migraine：所謂“頭痛型癲癇”?；讋用}型偏頭痛易誤診為癲癇發(fā)作性睡眠障礙：尤以兒童誤診率高，包括夜驚、夢游癥、夢魘、REM相混亂行為、

23、發(fā)作性睡病、睡眠肌陣攣、睡眠呼吸暫停、夜間搖頭等。常見的易誤診的非癇性發(fā)作疾病發(fā)作性張力障礙低血糖TIA、 TGA假性發(fā)作：Hystery、驚恐發(fā)作等 二、常見 癲癇分型的誤區(qū)復雜部分性發(fā)作失神失神發(fā)作自動癥復雜部分性發(fā)作。失神發(fā)作肌陣攣肌陣攣性發(fā)作兒童良性中央回癲癇全身強直陣攣性發(fā)作。繼發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作全身強直陣攣發(fā)作。假性發(fā)作額葉復雜部分性發(fā)作。附表1、失神發(fā)作與復雜部分性發(fā)作的鑒別 失神發(fā)作復雜部分性發(fā)作神經(jīng)功能狀態(tài)正常可能有NS病史或陽性體征年齡多見于兒童任何年齡持續(xù)時間數(shù)秒鐘數(shù)分鐘，額葉起源者可僅數(shù)秒鐘發(fā)作很突然可能有短暫的先兆中止突然可能有短暫的發(fā)作后定向力障礙頻率常發(fā)少發(fā)續(xù)附

24、表1自動癥如果發(fā)作10s可能出現(xiàn)，但少于復雜部分性發(fā)作可見到更復雜的自動癥過度換氣誘發(fā)常見少見EEG彌漫性23Hz棘慢波可能正常或間歇期出現(xiàn)局灶性棘波病因常為原發(fā)性或遺傳性隱源性 癥狀性MRI正?？赡苡挟惓Ｋ幬锆熜Ф鄶?shù)良好多數(shù)耐藥對策強調(diào)發(fā)作性疾病不一定就是癲癇，癲癇病人的發(fā)作不一定每次都是癲癇發(fā)作。不能過分信賴原來的病史資料和檢查結(jié)果，治療效果不好的病例要重新復驗：癲癇、癲癇分型、癲癇綜合癥的診斷。選擇適當?shù)妮o助檢查：EEG、AEEG、VEEG、SPECT、PET、fMRI等根據(jù)發(fā)作類型選藥，根據(jù)癲癇綜合癥選藥，根據(jù)特殊的病因進行相應(yīng)治療，如難以區(qū)分，可先選用廣譜的VPA三、AED使用中的誤區(qū)未能確保用最大耐受量，未按個體化治療，所謂“亞治療狀態(tài)”采用過高劑量的抗癲癇藥，導致癲癇發(fā)作頻率增加，以CBZ為多，VPA為少濫用多種藥物聯(lián)合治療 在未否定第一種藥療效前加用第二種藥，聯(lián)合用藥不注意藥物間的相