熱休克蛋白與腫瘤的關(guān)系研究進展

1、熱休克蛋白與腫瘤關(guān)系研究進展導(dǎo) 師：郭青龍匯 報：黃玉杰 成 員：繆瀚馳 李偉 李國君 李慧 王曉萍 尹謙第1頁contents熱休克蛋白概述 HPS與腫瘤關(guān)系 腫瘤治療中應(yīng)用存在問題及展望2第2頁Definition of HSPs 熱休克蛋白（HSPs）heat shock proteins HSPs又稱應(yīng)激蛋白，是機體細(xì)胞在一些應(yīng)激原（如高溫、缺氧、重金屬中毒、氧化應(yīng)激、感染、饑餓、創(chuàng)傷、代謝毒物等）誘導(dǎo)下，使HSP基因被激活，且高效表示一組在進化上高度保守蛋白質(zhì)。3第3頁Discovery of HSPs Ritossa 1962年 熱休克反應(yīng)Tusseres 1974年 SDS電泳

2、將其命名為 HSPRitossa25 32 膨突puff30 min4第4頁5第5頁Classification of HSPsMorimoto（1990年）依據(jù)熱休克蛋白分子量大小將其分為五個家族：HSP90（8390kD）家族；HSP70（6678kD）家族；HSP60家族；小HSP家族（sHSP）；大分子HSPs（100110kD ） 。另外，有研究表明，另有一個8kD蛋白泛素也表現(xiàn)出熱休克蛋白性質(zhì)。6第6頁Biological functions of HSPs熱防御作用，能提升細(xì)胞熱耐受能力；作為“分子伴侶”發(fā)揮“細(xì)胞管家”作用；細(xì)胞保護，增強細(xì)胞對損害耐受程度維持其正常功效代謝；協(xié)

3、同免疫，參加抗原加工呈遞、免疫細(xì)胞激活、免疫球蛋白轉(zhuǎn)配等；調(diào)控細(xì)胞周期；在炎癥中保護細(xì)胞和組織免疫損傷作用；調(diào)整細(xì)胞凋亡。7第7頁contents熱休克蛋白概述 HSP與腫瘤關(guān)系 腫瘤治療中應(yīng)用存在問題及展望8第8頁Hallmarks of Cancer腫瘤是機體在各種致癌原因作用下，局部組織某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長正常調(diào)控，造成其克隆性增生而形成異常病變。腫瘤有良惡性之分，惡性腫瘤即被稱之為癌癥（cancer）。死亡率極高，在我國癌癥是僅次于心血管疾病第二位殺手。腫瘤細(xì)胞含有其各種獨特生物學(xué)特征。9第9頁10第10頁HSP90 and Tumor蛋白結(jié)構(gòu)圖11第11頁HSP90 a

4、nd Tumor12第12頁receptor proteins of HSP90跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生長因子受體、胰島素樣生長因子1受體）；亞穩(wěn)信號蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；成熟信號蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；嵌合信號蛋白；甾體激素受體；細(xì)胞周期調(diào)整因子（CDK4、CDK6）；13第13頁14第14頁15第15頁16第16頁HSP70 and Tumor高度保守N末端ATP酶結(jié)構(gòu)域保守疏水肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域（PBD）多變螺旋“帽”結(jié)構(gòu)域17第17頁HSP70 and Tumor18第18頁HS

5、P70 and TumorHSP70高表示有利于腫瘤細(xì)胞存活，促進增殖，腫瘤細(xì)胞即使在無應(yīng)激條件下，也能獨立于細(xì)胞周期連續(xù)高表示誘導(dǎo)型HSP70，并出現(xiàn)異常分布和定位。HSP70抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。既抑制野生型p53蛋白正常功效又阻止突變型p53蛋白降解；抑制JNK去磷酸化來介導(dǎo)凋亡；致Caspase-9失活，影響細(xì)胞質(zhì)內(nèi) Caspase 級聯(lián)反應(yīng)。19第19頁HSP70 and TumorHSP70抗原肽復(fù)合物誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。增強特異性抗原CD4+T細(xì)胞繁殖；經(jīng)過MHC類分子呈遞路徑，增強肽合成物在人類CD4+T細(xì)胞中免疫原性；誘導(dǎo) DCs成熟；誘導(dǎo) NK細(xì)胞遷移以及對腫瘤細(xì)胞溶細(xì)胞作用；

6、激活補體系統(tǒng)直接造成對腫瘤細(xì)胞溶細(xì)胞效應(yīng)；20第20頁Avoiding immune destruction21第21頁22第22頁Several conjecturesTIMESITEROLEHSP70是一定要表示于凋亡細(xì)胞表面還是細(xì)胞內(nèi)部，或是都能夠？HSP70必須與腫瘤相關(guān)抗原肽結(jié)合才能誘導(dǎo)免疫，單獨HSP70無此作用在腫瘤發(fā)生發(fā)展不一樣階段，HSP70表示水平是有所差異？23第23頁54321促進腫瘤細(xì)胞存活、生長、增殖HSP60雙重調(diào)整腫瘤細(xì)胞凋亡提升腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力（整合素）誘發(fā)機體T細(xì)胞抗瘤免疫臨床判斷腫瘤分化度及預(yù)后標(biāo)志HSP60 and Tumor24第24頁抑制凋亡促進凋亡

7、增強caspase活性誘發(fā)凋亡級聯(lián)放大反應(yīng)引發(fā)凋亡發(fā)生刺激結(jié)合 Bax復(fù)合體抑制細(xì)胞色素C釋放誘導(dǎo)抗凋亡雙重調(diào)整作用“the molecule Proteus”HSP60 and Tumor25第25頁54321促進腫瘤細(xì)胞存活、生長、增殖HSP60雙重調(diào)整腫瘤細(xì)胞凋亡提升腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力（整合素）誘發(fā)機體T細(xì)胞抗瘤免疫臨床判斷腫瘤分化度及預(yù)后標(biāo)志HSP60 and Tumor26第26頁27第27頁HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) functionHS

8、P60 and Tumor28第28頁54321促進腫瘤細(xì)胞存活、生長、增殖HSP60雙重調(diào)整腫瘤細(xì)胞凋亡提升腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力（整合素）誘發(fā)機體T細(xì)胞抗瘤免疫臨床判斷腫瘤分化度及預(yù)后標(biāo)志HSP60 and Tumor29第29頁Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs. HSP60 and Tumor30第30頁HSP27結(jié)構(gòu)特點：C 末端含有-晶體結(jié)構(gòu)域，氨基酸殘基磷酸化水平改變可調(diào)控 HSP27聚合 N 末端是與分子標(biāo)識蛋融合以對其進行觀察并定位結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以寡聚體形式存在，且含有不依賴ATP伴侶蛋白功效HSP27

9、and Tumor31第31頁32第32頁HSP27抑制調(diào)亡促進轉(zhuǎn)移增加耐藥 NF-B通路激活 P38MAPK介導(dǎo)MMP-2協(xié)調(diào)FAK依賴肌動蛋白結(jié)構(gòu) 凋亡抑制作用細(xì)胞骨架介導(dǎo)作用P-糖蛋白（P-gp）相關(guān)作用 抑制casepase級聯(lián)反應(yīng) 降低活性氧水平作用于Fas信號通路HSP27 and Tumor33第33頁34第34頁HSP27 and Tumor35第35頁HSP27抑制調(diào)亡促進轉(zhuǎn)移增加耐藥 NF-B通路激活 P38MAPK介導(dǎo)MMP-2協(xié)調(diào)FAK依賴肌動蛋白結(jié)構(gòu) 凋亡抑制作用細(xì)胞骨架介導(dǎo)作用P-糖蛋白（P-gp）相關(guān)作用 抑制casepase級聯(lián)反應(yīng) 降低活性氧水平作用于Fas信

10、號通路HSP27 and Tumor36第36頁37第37頁contents熱休克蛋白概述 HPS與腫瘤關(guān)系 腫瘤治療中應(yīng)用存在問題及展望38第38頁1234熱療：經(jīng)過抑制熱療過程中HSP生成來提升熱療效率放化療：HSP保護腫瘤細(xì)胞防止抗癌放化療原因誘發(fā)凋亡，影響放化療效果免疫治療：基于HSP在腫瘤免疫中作用，研制HSP肽復(fù)合物疫苗基因治療：利用各種基因技術(shù)改變腫瘤細(xì)胞表示HSP水平，進行抗腫瘤治療HSP and oncotherapyTUMOR39第39頁新HSP90抑制劑celastro可消除腫瘤干細(xì)胞拮抗HSP90與底物蛋白相互作用Shepherdin單克隆抗體mAb4C5有選擇性抑制作

11、用干擾HSP90復(fù)合體相互作用17-AAG、celastmlHSP90封閉N端ATP結(jié)合位點格爾德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、NovobiocinHSP90 inhibitors40第40頁1234熱療：經(jīng)過抑制熱療過程中HSP生成來提升熱療效率放化療：HSP保護腫瘤細(xì)胞防止抗癌放化療原因誘發(fā)凋亡，影響放化療效果免疫治療：基于HSP在腫瘤免疫中作用，研制HSP肽復(fù)合物疫苗基因治療：利用各種基因技術(shù)改變腫瘤細(xì)胞表示HSP水平，進行抗腫瘤治療HSP and oncotherapyTUMOR41第41頁熱休克蛋白-抗原肽疫苗（自體組織免疫激活素）HSPgp96-肽復(fù)合物疫苗、HSP70-肽復(fù)合物疫苗天然多價抗原開啟特異性免疫應(yīng)答天然佐劑增強機體非特異性免疫HSPs and gene therapy42第42頁contents熱休克蛋白概述 HP