硫辛酸在消化內(nèi)科疾病治療中的應(yīng)用

1、硫辛酸在消化內(nèi)科疾病治療中的應(yīng)用第1頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式羥基（水溶性、V-C）二硫鍵（氧化還原反應(yīng)場(chǎng)所、脂溶性、V-E）分子式為C8H14O2S2，相對(duì)分子質(zhì)量為20633 第2頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達(dá)細(xì)胞任何部位，提供人體全面效能。 是細(xì)胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細(xì)胞內(nèi)外抵抗自由基，加強(qiáng)細(xì)胞的修復(fù)能力。促進(jìn)細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)，排出廢物，修補(bǔ)受傷部位，

2、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。什么是硫辛酸Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32. 第3頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月

3、20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸藥理機(jī)制綜述高效抗氧化劑 捕捉清除自由基 與金屬離子螯合 修復(fù)受損細(xì)胞 影響基因表達(dá)抗氧化劑的抗氧化劑影響機(jī)體代謝第4頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸藥理機(jī)制高效抗氧化劑(1)捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有顯著的親電性和與自由基反應(yīng)的能力。它可清除體內(nèi)常見(jiàn)的羥基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和過(guò)氧化亞硝基(ONOO)等自由基和過(guò)氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見(jiàn)的過(guò)氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O2) 。Ref：Kur

4、land CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700 第5頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，

5、5月20日，9點(diǎn)56分，星期五氧化型硫辛酸（LA）OH還原型硫辛酸（DHLA）SHOHHS硫辛酸清除捕捉自由基機(jī)制Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. 第6頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸清除自由基作用范圍硫辛酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強(qiáng)抗氧化劑、可以同時(shí)清除反應(yīng)性氧簇(ROS)和反應(yīng)性氮簇(NO、NO)兩大類自由基，即：硫辛酸對(duì)

6、所有自由基均有清除作用。羥基自由基（OH）過(guò)氧化氫（H2O2）單線態(tài)氧（1O2）一氧化氮自由基(NO)過(guò)氧化亞硝基（OONO）過(guò)氧化物自由基 (ROO)超氧自由基（O2）次氯酸(HClO)硫辛酸二氫硫辛酸Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66. 第7頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)5

7、6分，星期五與金屬離子螯合 Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等過(guò)渡金屬離子及砷等元素在機(jī)體的氧化過(guò)程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機(jī)體的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸藥理機(jī)制高效抗氧化劑(2)Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Healt

8、h Effects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371 第8頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五例如：研究表明，當(dāng)硫辛酸與砷的摩爾比為81時(shí)，可以完全防止小鼠砷中毒。 硫辛酸與金屬離子螯合機(jī)制Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehy

9、drogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94. 第9頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五修復(fù)受損細(xì)胞 硫辛酸不僅對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的氧化損傷有較強(qiáng)抵抗作用，而且對(duì)VC和VE不能修復(fù)的、較嚴(yán)重的細(xì)胞氧化損傷也可進(jìn)行有效修復(fù)。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氫硫辛酸具有水溶性，二者結(jié)合可以深入到細(xì)胞中的各個(gè)部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒(méi)有這一功能。 硫辛酸藥理機(jī)制高效抗氧化劑(3)Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr.

10、(1997). A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichi

11、a coli. Adv Microb Physiol. 50: 10346. 第10頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五影響基因表達(dá) NF-B是一種能與免疫球蛋白鏈基因的增強(qiáng)子B序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調(diào)節(jié)NF-B的激活。并且硫辛酸能夠阻止HIV復(fù)制，影響c-fos類原癌基因的表達(dá)，對(duì)自由基代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的細(xì)胞DNA氧化損傷具有明顯的保護(hù)作用。硫辛酸藥理機(jī)制高效抗氧化劑(4)Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-l

12、ipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. 第11頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過(guò)還原反應(yīng)再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24 v，因此，二氫硫

13、辛酸可以使GSSG的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱作： “抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性： “萬(wàn)能抗氧化劑”硫辛酸藥理機(jī)制抗氧化劑的抗氧化劑(4)Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev

14、. (2007) 12(4) 343-51. 第12頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機(jī)制硫辛酸在線粒體中通過(guò)自身的還原形式，在清除自由基的同時(shí)，以其強(qiáng)大的抗氧化能力再生維生素C和維生素E。Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec

15、15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.維生素E維生素E自由基過(guò)氧化物自由基脫氫過(guò)氧化物二氫硫辛酸硫辛酸半泛醌泛醌半脫氫維生素C維生素C輔酶Q10谷胱甘肽循環(huán)

16、第13頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸作為?；d體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脫氫酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在酮酸氧化和脫羧過(guò)程中起到偶聯(lián)?；D(zhuǎn)移和電子轉(zhuǎn)移的作用，促進(jìn)丙酮酸的分解，使機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用率明顯提高。硫辛酸藥理機(jī)制影響代謝的抗氧化劑(4)Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathway

17、s of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62. 第14頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五三羧酸循環(huán)：硫辛酸在機(jī)體能量代謝中的作用部位第15頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸治療肝臟疾病的藥理機(jī)制及應(yīng)用硫辛酸的主要藥理機(jī)制抗氧化硫辛酸對(duì)哪些肝臟疾病有治療作用，或協(xié)同治療作用？硫辛酸通過(guò)抗氧化治療肝臟疾病的具體機(jī)制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法第16頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病幫助肝臟清除重金屬及各種毒素，治療

18、藥物性肝病病毒性肝炎肝硬化硫辛酸能夠(協(xié)助)治療的肝臟疾病第17頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五肝臟疾病與氧化應(yīng)激密切相關(guān)SOD(超氧化物歧化酶)含量GSH(谷胱甘肽過(guò)氧化酶)含量MDA(丙二醛)含量HNE(4-羥基壬烯酸)含量TNF(腫瘤壞死因子)等炎性因子TGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)含量PON1(對(duì)氧磷酯酶1)含量PPARa通路EKR1/2通路HSC活化膠原合成肝臟損傷肝纖維化氧化應(yīng)激第18頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(1)酒精性肝病發(fā)病率逐年升高，但其治療尚無(wú)特效藥物，氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化是過(guò)量酒精造成肝損傷的重要

19、原因。既往臨床上使用的治療酒精性肝病的抗氧化劑VC、VE、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等只能清除某些特定自由基，或只在特定環(huán)境發(fā)揮效用。因而抗氧化性有一定的局限性。第19頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(2)硫辛酸能夠有效降低酒精性肝病組織中ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)含量Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycero

20、l secretion. Arch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 6371. 單位：U/L第20頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(3)硫辛酸能夠有效降低酒精性肝病組織中AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)含量Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion. A

21、rch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 6371. Kim MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Me

22、d. 2004;10:727733. 單位：U/L第21頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五Ref：Kim MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein k

23、inase. Nat Med. 2004;10:727733.硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(4)硫辛酸能夠有效提高酒精性肝病組織中抗氧化酶的含量SOD（超氧化物歧化酶）（U/mg）GSH-Px（谷胱甘肽過(guò)氧化酶 ）（U/mg）第22頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)非酒精性脂肪肝病的治療作用(1)非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種以無(wú)過(guò)量飲酒史以及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪沉積為特征的臨床病理綜合征。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，NAFLD的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康。第23頁(yè)，共40頁(yè)，2022年

24、，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)非酒精性脂肪肝病的治療作用(2)硫辛酸聯(lián)合羅格列酮能夠顯著改善NAFLD患者肝臟指數(shù)Ref：Anguld PNonalocoholic fatty liver diseaseN Engl J Med，2002，346(6)：12211231第24頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)非酒精性脂肪肝病的治療作用(3)Ref：Tessari P, Coracina A, Cosma A, et a1Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutr

25、 Metab Cardiovasc Dis，2009，19(4)：291-302 Samuel VT，Liu ZX，Qu x，et a1Mechanism ofhepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver diseaseJ Bi Chem，2004，279(31)：3234532353硫辛酸聯(lián)合羅格列酮能夠顯著改善NAFLD患者總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平總膽固醇(TC)U/(Lkg)甘油三酯(TG)U/(Lkg)第25頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五Fe 2、Cu 2+ 、Hg 2 等過(guò)渡金屬

26、離子及砷等元素在機(jī)體的氧化過(guò)程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機(jī)體的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸可結(jié)合并分解肝內(nèi)毒素，減輕肝炎癥狀，恢復(fù)肝功能。美國(guó)醫(yī)師曾對(duì)3名食用毒蘑菇造成肝壞死的患者，采用硫辛酸治療。結(jié)果3名患者的病情在短時(shí)間內(nèi)得到控制，肝功能均恢復(fù)正常。硫辛酸幫助肝臟清除重金屬及各種毒素(1)第26頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五例如：研究表明，當(dāng)硫辛酸與砷的摩爾比為81時(shí)，可以完全防止小鼠砷中毒。 Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The

27、inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94. 硫辛酸幫助肝臟清除重金屬及各種毒素(2)第27頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)病毒性肝炎的治療作用(1)慢性病毒性肝炎患者，其體內(nèi)存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象。因此，抗氧化劑輔助治療具有一定效果。Ref: F Serejo, I Emerit, PM Filipe,

28、 AC Fernandes, et al , Oxidative stress in chronic hepatitis C: The effect of interferon therapy and correlation with pathological features. Can J Gastro. 2003; 17(11)：644650第28頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)病毒性肝炎的治療作用(2)F. Serejo博士及其同事選取20例慢性丙肝患者進(jìn)行研究，以評(píng)價(jià)硫辛酸治療前、治療中及治療后的氧化應(yīng)激指標(biāo)變化。采用硫辛酸干預(yù)治療12個(gè)月，每天600m

29、g。分別于治療前6個(gè)月和隨訪6個(gè)月時(shí)進(jìn)行肝臟活檢，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。Ref: F Serejo, I Emerit, PM Filipe, AC Fernandes, et al , Oxidative stress in chronic hepatitis C: The effect of interferon therapy and correlation with pathological features. Can J Gastro. 2003; 17(11)：644650第29頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五肝臟活檢評(píng)價(jià)染色體斷裂情況（ACS）（%）硫辛酸對(duì)病毒性

30、肝炎的治療作用(3)長(zhǎng)期使用硫辛酸，能夠保護(hù)肝臟細(xì)胞染色體斷裂第30頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)病毒性肝炎的治療作用(3)長(zhǎng)期使用硫辛酸，能夠降低肝臟組織丙二醛（MDA）含量丙二醛(MDA)(nmol/ml)注：MDA可反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化程度，間接反映細(xì)胞損傷程度。 第31頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸對(duì)病毒性肝炎的治療作用(4)長(zhǎng)期使用硫辛酸，能夠降低III型前膠原氨基端前肽(PIIIP)含量III型前膠原氨基端前肽(PIIIP)（U/L）注：PIIIP可反映肝臟纖維化程度，是肝炎發(fā)展到肝硬化的重要指標(biāo)。 第32頁(yè)，共40

31、頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五關(guān)于硫辛酸，我們還需要知道硫辛酸的分類？硫辛酸和甲鈷胺用法有何異同？硫辛酸有什么副作用？硫辛酸使用注意事項(xiàng)？第33頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸的分類R-硫辛酸右旋S-硫辛酸左旋分子手性旋光性發(fā)揮主要的生物活性 基本上沒(méi)有生物活性的，但也沒(méi)有副作用 硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。 第34頁(yè)，共40頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)56分，星期五硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？硫辛酸在已知天然抗氧劑中效果最強(qiáng)。通過(guò)抑制脂質(zhì)氧化，清除自由基，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；減輕糖尿病氧化應(yīng)激損傷。并還原、再生谷胱甘肽、維生素E、C、輔酶Q等細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑 ，從而改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙，改善肢體疼痛、麻木等癥狀。甲鈷胺是維生素B12衍生物，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞器，刺激軸漿蛋白質(zhì)合成，使軸突