醫(yī)學免疫學-第十五章 免疫耐受

1、第十五章免疫耐受Immunological Tolerance提要免疫耐受是一種特殊形式的免疫應答，具有特異性、記憶性、誘導性。免疫耐受按其形成時期不同，分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受，其形成機制不同。影響免疫耐受形成的因素包括抗原、宿主和免疫方法等。免疫耐受異?？蓪е露喾N臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展。誘導和維持免疫耐受可防治超敏反應、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應；解除免疫耐受狀態(tài)，激發(fā)免疫應答可促進機體對病原體和腫瘤的清除。概述免疫耐受的形成及表現(xiàn)免疫耐受機制免疫耐受與臨床醫(yī)學內(nèi) 容AgT/B細胞immune response特異性不應答活化增殖分化Immunological tolerance

2、 免疫耐受（Immunological tolerance）：指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后所表現(xiàn)出的特異性免疫低應答或無應答狀態(tài)。 對抗原特異應答的T/B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應細胞及（或）Ab，從而不能執(zhí)行正免疫應答。 誘導免疫耐受形成的抗原稱為耐受原(tolerogen)。 免疫耐受是一種特殊形式的免疫應答。具有：特異性-只針對某種特異性抗原無應答或低應答，對其他抗原仍保持正常的免疫應答。誘導性-免疫耐受須由特異性抗原誘生。記憶性-對某種抗原產(chǎn)生免疫耐受的個體，再次接受同一抗原刺激后，不能產(chǎn)生用常規(guī)方法可檢測到的特異性免疫應答。 免疫耐受不同于免疫

3、抑制和免疫缺陷：免疫耐受：僅對某一特定的抗原無應答或低應答，而對不引起耐受的抗原仍能良好應答，有抗原特異性。免疫抑制：對所有抗原均呈無應答或低應答，無抗原特異性。免疫缺陷：免疫功能障礙，對外來抗原低反應或無反應，無抗原特異性。免疫耐受和免疫應答均是免疫系統(tǒng)的重要功能，二者之間的平衡對于保持免疫系統(tǒng)和機體的自身（內(nèi)環(huán)境）穩(wěn)定至關重要。在一定條件下免疫耐受的誘導、維持或打破是免疫學研究的關鍵科學問題。 第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)免疫耐受的形成不成熟T/B細胞自身抗原或外來抗原免疫耐受胚胎期或新生期特點：易建立，長期持續(xù)，不易打破。多種因素誘導成熟T/B細胞免疫耐受后 天特點：可隨誘導因素的消失而解

4、除，重新恢復對相應抗原的免疫應答能力一、天然免疫耐受Owen的觀察： Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象-胚胎期嵌合體形成耐受。二、新生期人工誘導的免疫耐受 Medawar進而發(fā)現(xiàn)異卵雙生的孿生個體間相互進行植皮也不發(fā)生排斥發(fā)反應，表明在胚胎期接觸抗原可誘導免疫耐受的形成。Peter Medawar 1915-1987新生期人工誘導的小鼠免疫耐受 Burnet： 1957年Burnet等提出克隆選擇學說(clonal selection theory)闡述免疫耐受的機制：胚胎期個體免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，抗原異物刺激導致相應抗原特異性免疫細胞克隆被清除或抑制

5、，從而出生后對該種特異性抗原不能產(chǎn)生免疫應答。Burnet和Medawar于1960年共同獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎 同一抗原物質，在不同情況下既可以是耐受原，也可以是免疫原（immunogen）。這主要取決于抗原的理化性狀、劑量、進入機體的途徑和個體的遺傳背景等因素。三、免疫耐受的影響因素后天接觸抗原能否成功誘導免疫耐受取決于：抗原因素：抗原的理化性質 抗原的持續(xù)存在 抗原劑量 表位的特點 抗原進入的途徑 抗原變異 機體因素：免疫系統(tǒng)發(fā)育程度、動物種屬和品系 機體免疫功能狀態(tài)等。抗原的理化性狀 誘導免疫耐受：與機體遺傳背景接近、小分子、可溶性、非聚合狀態(tài)的抗原。多為耐受原。 刺激免疫應答：大分

6、子、顆粒性物質和蛋白質聚合物等為良好的免疫原，易被APC攝取、加工處理后提呈給淋巴細胞，有效地刺激淋巴細胞產(chǎn)生免疫應答。 1. 抗原因素 抗原劑量給小鼠注射不同劑量的BSA低劑量（10-8M）無Ab產(chǎn)生 低帶耐受適宜劑量（10-7M）產(chǎn)生高水平的Ab 免疫應答高劑量（10-5M）無Ab產(chǎn)生 高帶耐受抗原的劑量與免疫耐受 低帶耐受（low zone tolerance）低劑量抗原誘導的耐受（T細胞 ）。抗原劑量過低，APC無法形成足夠的肽-MHC分子。 高帶耐受（high zone tolerance） 高劑量抗原誘導的耐受（T 、B細胞 ）?？乖瓌┝窟^高，誘導特異性Treg細胞活化，或誘導應答

7、細胞凋亡，抑制免疫應答。 免疫途徑 易難口服 靜脈注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射粘膜免疫全身耐受誘發(fā)免疫耐受 抗原持續(xù)存在：持續(xù)存在的耐受原可使新生的免疫活性細胞不斷產(chǎn)生免疫耐受。因此若耐受原在體內(nèi)消失，則原來已經(jīng)建立的免疫耐受也將逐漸減弱甚至消失。 表位特點有些表位（耐受原表位）易誘導耐受。 雞卵溶菌酶N端的3個氨基酸（耐受原表位）Treg抗原變異 HIV等病原體變異產(chǎn)生的模擬抗原與抗原特異性T/B的受體結合，不產(chǎn)生活化的第一信號可致耐受 免疫系統(tǒng)狀態(tài)機體在胚胎期最易誘導耐受，新生期次之，成年期較難。免疫抑制狀態(tài)易誘導耐受。 種屬和品系靈長類、有蹄類動物只在胚胎期可誘導耐受。小鼠和大鼠在胚胎

8、期和新生期都能誘導耐受。 免疫抑制措施的聯(lián)合應用 2. 機體因素第二節(jié)免疫耐受的機制免疫耐受按形成時期的不同分為： 中樞耐受（central tolerance）： 指在胚胎期及出生后，未成熟T、B細胞在中樞免疫器官內(nèi)發(fā)育的過程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）： 成熟的T、B細胞，在外周免疫器官中遇到外源性抗原或自身抗原后形成的免疫不應答狀態(tài) 。1、T細胞的中樞耐受：克隆清除（Clonal deletion）一 、中樞免疫耐受機制2. 克隆流產(chǎn)(clonal abortion)：Nossal于1974年提出，骨髓B細胞發(fā)育早期，若前B細胞發(fā)育

9、為成熟B細胞之前接觸抗原，則B細胞發(fā)育中止，導致B細胞中樞耐受，稱為克隆流產(chǎn)。3.受體編輯（receptor editing）：部分自身反應性B細胞，當受到自身抗原刺激時發(fā)生Ig基因再次重排，產(chǎn)生新的不同特異性的BCR，不再針對自身抗原產(chǎn)生應答，稱為受體編輯。 二、外周耐受機制自身反應性T/B細胞中樞耐受形成機制大部分被清除或處于無能狀態(tài)但健康成年個體的外周免疫器官中仍存在潛在性自身反應性T/B細胞外周組織特異性抗原在胸腺和骨髓基質細胞表面不表達，因此，針對外周組織特異性抗原的自身反應性淋巴細胞并未在胸腺及骨髓中被清除。自身反應性T/B細胞的抗原受體與胸腺和骨髓上皮細胞表面pMHC復合物親和力

10、過低，從而逃避陰性選擇，進入外周血循環(huán)。可能原因1克隆忽視(clonal ignorance)：存在于外周免疫器官中的自身抗原特異性T、B細胞克隆，未能察覺自身抗原而與自身抗原共存，不引起自身免疫應答，稱為克隆忽視。 其原因包括： T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低； 自身抗原濃度很低或免疫原性太弱； 自身抗原不能被APC加工提呈。 2. 克隆清除(clonal deletion)：存在于外周免疫器官中的自身抗原特異性T細胞克隆，其TCR對組織特異性自身抗原具有高親和力，且這種組織特異性自身抗原濃度高，可經(jīng)APC提呈，致自身抗原特異性的T細胞克隆清除。 活化誘導的細胞凋亡(AICD

11、)導致克隆清除。3. 克隆失能(clonal anergy)：存在于外周免疫器官和組織的自身抗原特異性性T、B淋巴細胞雖未被清除，但出于失能狀態(tài)，不能對自身抗原產(chǎn)生免疫正應答，稱為克隆失能。 凡是能導致T、B淋巴細胞不能有效活化的因素均可使T、B淋巴細胞失能。Treg MDSC、調節(jié)性DC、調節(jié)性B細胞4. 免疫調節(jié)細胞的作用5. 免疫分子的負調節(jié)6. 免疫豁免部位 第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學 一、研究免疫耐受的意義 免疫耐受異?？蓞⑴c多種臨床疾病發(fā)生、發(fā)展： 天然自身耐受遭破壞可致自身免疫病；對細菌、病毒的免疫耐受可導致持續(xù)性感染；對腫瘤細胞的免疫耐受導致腫瘤發(fā)生。誘導和維持免疫耐受的方法來防治超敏反應、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應；而對某些傳染性疾病和腫瘤等，則可通過解除免疫耐受狀態(tài)，激發(fā)免疫應答來促進機體對病原體和腫瘤的清除。 二、建立和維持免疫耐受 1.選擇適當?shù)膭游锖徒臃N時間 ：2.抗原的性狀、劑量和接種頻率 ：3.選擇抗原進入機體的途徑 ：4.移植同種異型骨髓和胚胎胸腺：5.抑制抗原特異性T細胞活化和誘生調節(jié)性T細胞6.自身抗原肽拮抗劑的使用：7.其他方法三、 打破免